Léčba hypertenze u diabetes mellitus

Arteriální hypertenze a diabetes mellitus (DM) jsou dvě velmi časté klinické situace. Prevalence hypertenze je u osob s diabetes mellitus 2. typu 70–80 %. Cílový krevní tlak je asi 130/80 mm Hg. Základem farmakologické léčby hypertenze u diabetu jsou blokátory systému renin- angiotenzin (ACE inhibitory, AT₁ blokátory), které snižují kardiovaskulární (KV) riziko a zpomalují progresi renálního poškození. Ve většině případů (asi 80–90 %) je však nutné u diabetiků s hypertenzí podávat kombinační terapii. Výhodná je dvojkombinace blokátorů RAS s blokátory kalciových kanálů (BKK). Diuretika jsou vhodná do trojkombinace. U těžších forem hypertenze se osvědčuje malá dávka spironolaktonu. Farmakologická léčba by měla být komplexní a měla by zahrnovat kromě hypertenze i intervenci všech dalších rizikových faktorů (RF) včetně redukce BMI u obezity. Zdá se, že TK mohou snižovat i některá nová antidiabetika (zejména glifloziny).

Klíčová slova:
diabetes mellitus – hypertenze – léčba

Úvod

U osob s diabetes mellitus 2. typu (DM2T) se hypertenze vyskytuje 3krát častěji ve srovnání s nediabetickou populací [1,2]. Hypertenze je častá i u diabetes mellitus 1. typu, u nejž vznik nefropatie obvykle předchází hypertenzi [1]. Hypertenze zvyšuje morbiditu a mortalitu na mikroangiopatické i makroangiopatické komplikace diabetu. Předpokládá se, že 30–75 % komplikací diabetu je způsobeno hypertenzí.

Prevalence hypertenze u DM2T stoupá s věkem a pohybuje se kolem 70 %, zatímco v případě vzniku mikroalbuminurie stoupá až na 90 %. Albuminurie a protein­urie jsou tak velmi důležité ukazatele nejen pro riziko diabetické nefropatie a renálního selhání, ale i pro riziko makrovaskulárních komplikací. Hypertenze u diabetu bývá mírná, častěji středně těžká až těžká.

Benefit farmakologické léčby hypertenze u diabetes mellitus

Benefit dlouhodobé antihypertenzní léčby u hypertenze byl ověřen v mnoha studiích. Nejvíce údajů je k dispozici u populace nemocných s hypertenzí a DM2T. Studie U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS) je jednou z největších provedených klinických studií u DM2T. V této studii intenzivnější léčba hypertenze (dosažený TK 144/82 mm Hg) vedla ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod včetně redukce výskytu makrovaskulárních i mikrovaskulárních komplikací ve srovnání s méně razantní léčbou (dosažený TK 154/87 mm Hg) [3]. Na základě výsledků studie UKPDS se zdá, že diabetici profitují více z ovlivnění krevního tlaku než ovlivnění glykemie.

Snížení diastolického krevního tlaku z 90 na 80 mm Hg ve studii Hypertension Optimal Treatment (HOT) redukovalo incidenci hlavních kardiovaskulárních příhod (infarkty myokardu, cévní mozkové příhody) o 50 % [4].

Podávání nitrendipinu v podskupině diabetiků ve studii SYST-EUR vedlo ve srovnání s placebem k výraznému a signifikantnímu snížení celkové mortality o 38 % (snížení o 38 % oproti 5 % placeba; p = 0,04). Současně došlo i k signifikantnímu a současně k výraznému snížení rizika kardiovaskulárních příhod (snížení o 51 % oproti 7 %; p = 0,002) a fatálních i nefatálních mozkových příhod (60 % oproti 20 %; p = 0,04) [5]. Zdá se tak, že i podávání blokátorů kalciových kanálů (nitrendipin) může býti prospěšné u diabetiků s hypertenzí.

Multicentrická studie ADVANCE prokázala, že přidání fixní kombinace (perindopril-indapamid) ke stávající antihypertenzní terapii u diabetiků 2. typu snižuje krevní tlak v průměru o 5,6/2,2 mm Hg [6] a vede k signifikantnímu snížení hlavních makrovaskulárních i mikrovaskulárních příhod o 9 %. Průměrné hodnoty krevního tlaku byly v průběhu studie významně nižší u nemocných léčených fixní kombinací ve srovnání s placebovou skupinou (140,3 vs 134,7 mm Hg pro systolický tlak; p ≤ 0,001 a 77,0 vs 74,8 mm Hg pro diastolický krevní tlak; p ≤ 0,001) [6]. Studie ADVANCE byla první mortalitní studií využívající fixní kombinaci 2 antihypertenziv.

Studie ACCOMPLISH srovnávala účinky dvou modalit antihypertenzní léčby u osob s arteriální hypertenzí a vysokým kardiovaskulárním (KV) rizikem, ke kterému u značné části pacientů (60 %) přispívala přítomnost DM2T [7]. Pacienti randomizovaní na terapii kombinací ACE inhibitorů (ACEI) a blokátory kalciových kanálů (benazepril-amlodipin) vykazovali signifikantně nižší výskyt kardiovaskulárních příhod oproti osobám užívajícím kombinaci ACEI a diuretik (benazepril-thiazidové diuretikum).

Studie ACCORD, která randomizovala diabetiky na cílový systolický TK < 140 a < 120 mm Hg [8] ukázala, že razantní snižování TK pod 120 mm Hg sice přináší větší snížení rizika CMP, ale také více vedlejších účinků léčby, přičemž rozdíl ve výskytu všech KV příhod nebyl zaznamenán [8].

Cíle léčby

Základním cílem léčby hypertenze u diabetes mellitus je snížení kardiovaskulární morbidity a mortality. To vyžaduje kromě snížení krevního tlaku a terapie diabetu i agresivní ovlivnění všech přítomných reverzibilních rizikových faktorů, jako je kouření, dyslipidemie a další.

Základní léčebná opatření dle guidelines České společnosti pro hypertenzi [2]:

• nefarmakologická opatření, zvláště snížení hmotnosti a příjmu sodíku
• dobrá kontrola diabetu je důležitá pro úspěch antihypertenzní léčby
• komplexní intervence všech RF včetně podávání statinů
• antihypertenzní léčba vhodná u hypertenze i vysokého normálního TK
• blokáda RAS pomocí ACE inhibitorů/AT₁ blokátorů je preferovaná, v případě mikroalbuminurie (protein­urie) nutná
• často nutná kombinační terapie
• cílová hodnota TK je asi 130/80 mm Hg

Výběr antihypertenziv

Monoterapie

Dle současných doporučení jsou ve farmakologické léčbě hypertenze u obou forem DM upřednostňovány blokátory systému renin-angiotenzin (RAS), tedy ACE inhibitory a AT₁ blokátory (sartany) [1,2]. Pro obě tyto třídy antihypertenziv máme dostatek dokladů o snížení kardiovaskulárního rizika diabetiků (např. studie LIFE, BENEDICT) [9,10]. Léčba ACEI/sartany vede k prevenci vzniku mikroalbuminurie a k významné redukci jejího vzniku [11,12]. Zdá se, že podávání blokátorů RAS vede u diabetes mellitus také ke zpomalení/oddálení progrese renálního poškození [1].

Při zahajování léčby blokátory RAS je nezbytné monitorovat mineralogram a renální funkce s ohledem na možnost zhoršení renálních funkcí v případě přítomnosti stenózy renální tepny/renálních tepen. Osoby s diabetickou nefropatií mají navíc často sklon k hyporeninovému hypoaldosteronizmu, a tak hyperkalemie může snadněji vzniknout. Blokátory systému renin-angiotenzin (ACE inhibitory i sartany) mají výhodu ve svém příznivém metabolickém působení s následným snížením rizika nově vzniklého DM [1,2,11,12]. Betablokátory a tiazidová diuretika mají obecně potenciálně diabetogenní působení, a tak by neměly být ve farmakologické léčbě hypertenze u DM preferovány [1,2]. Betablokátory (BB) jsou však velmi heterogenní skupinou a některé BB (např. vysoce kardioselektivní nebivolol) mají u DM výhodné neutrální až pozitivní metabolické působení (viz dále oddíl kombinační léčba). Blokátory kalciových kanálů jsou považovány za metabolicky neutrální, ale ve srovnání s diuretiky a betablokátory snižují rovněž riziko nových případů DM, i když v menší míře ve srovnání s blokátory systému renin-angiotenzin. Blokátory kalciových kanálů (nitrendipin) vedou u izolované systolické hypertenze a diabetes mellitus k významné redukci rizika kardiovaskulárních příhod (studie SYST-EUR) [5].

Při volbě konkrétního preparátu je vhodné přihlížet i k eventuální přítomnosti inzulinové rezistence (zejména u DM v rámci metabolického syndromu), která může být negativně ovlivněna podáváním diuretik a betablokátorů (neselektivních, v menší míře kardioselektivních). Kalciové blokátory inzulinovou rezistenci neovlivňují. Naopak inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE inhibitory) a blokátory angiotenzinových receptorů typu 1 (AT₁ blokátory) mohou inzulinovou senzitivitu zlepšovat.

Jaké vhodné kombinace zvolit?

V klinické praxi však jen v menšině případů (asi u 10–20 %) vystačíme s monoterapií hypertenze blokátory RAS. Pro dvojkombinaci antihypertenziv je výhodné doplnit terapii o blokátory kalciových kanálů. Díky studii ACCOMPLISH a ASCOT máme pro tuto dvojkombinaci i příznivou evidenci o ovlivnění prognózy pacientů [7,13].

Non-dihydropiridinové blokátory kalciových kanálů (verapamil retard) mohou míti aditivní vliv na redukci proteinurie/mikroalbuminurie [10]. Ve studii ADVANCE se osvědčila i fixní kombinace ACE inhibitor-diuretikum přidaná ke standardní antihypertenzní léčbě [6]. Diuretika je vhodné u DM podávat jen v kombinační léčbě v nižších dávkách za častějších kontrol mineralogramu a v případě vzniku hypokalemie potenciálně přispívající k inzulinorezistenci snížit dávku diuretik nebo substituovat hypokalemii.

Dvojkombinace betablokátoru a diuretika by neměla býti základem antihypertenzní léčby s ohledem na možnou potenciaci diabetogenního působení obou složek. Podobně se nedoporučuje kombinovat ACEI a AT₁ blokátory díky zvýšenému riziku hyperkalemie a menšímu aditivnímu antihypertenznímu účinku [1,2].

V případě nutnosti podávání trojkombinace antihypertenziv se doporučuje přidat k RAS blokádě a BKK jako 3. lék malou dávku tiazidového diuretika s ohledem na jeho významný aditivní antihypertenzní účinek [1,2].

Betablokátory obecně nejsou dle současných názorů [1,2] vhodné u porušené glukózové tolerance díky potenciálnímu zhoršení inzulinové senzitivity a zvýšenému riziku vzniku DM. Jedná se však o velmi heterogenní skupinu a některé BB (např. nebivolol) jsou prokazatelně metabolicky neutrální až pozitivní [14] a mohou se tak podávat na základě současných guidelines i u osob s hypertenzí a diabetes mellitus [1].

Betablokátory jsou u diabetiků (i non-diabetiků) výhodné v kombinační léčbě u nemocných se současnou ischemickou chorobou srdeční, u nichž naopak mohou příznivě ovlivňovat kardiovaskulární riziko.

U těžších forem hypertenze se osvědčuje malá dávka spironolaktonu za pečlivého monitorování renálních funkcí. U pokročilého poškození funkce ledvin (častého u diabetické nefropatie) je však podávání spironolaktonu kontraindikováno. V randomizované léčbě hypertenzních pacientů s DM2T vedla malá dávka spironolaktonu (25 mg) jako 4. lék k významnému aditivnímu antihypertenznímu účinku oproti placebu [15] (obr.).

U těžších forem hypertenze u diabetes mellitus s metabolickým syndromem se osvědčuje i podávání centrálně působících látek s ohledem na předpokládanou aktivaci centrálního sympatického nervového systému. Výhodný je i neutrální metabolický efekt (týká se zejména II. generace). V terapii hypertenze v této skupině preferujeme látky II. generace (rilmenidin, moxonidin), které mají nižší výskyt vedlejších účinků ve srovnání s I. generací (α-metyldopa, klonidin, guanfacin). Alfa­blokátory je možné rovněž přidat do kombinační léčby hypertenze u diabetu v případě závažnější hypertenze, neboť tyto látky jsou metabolicky neutrální.

Závěr

Arteriální hypertenze je u diabetiků velmi častá a dále zvyšuje kardiovaskulární riziko. Základem farmakologické léčby hypertenze u diabetu jsou blokátory systému renin- angiotenzin (ACEI nebo AT₁ blokátory). Ve většině případů je nutné podávat kombinační terapii. Výhodnou se jeví kombinace RAS blokády a blokátorů kalciových kanálů (BKK). Diuretika jsou vhodná do trojkombinace. U těžších forem hypertenze se osvědčuje malá dávka spironolaktonu. Farmakologická léčba by měla být komplexní a měla by zahrnovat kromě hypertenze i intervenci všech dalších RF včetně redukce BMI u obezity. Zdá se, že i některá nová antidiabetika mohou snižovat TK (zejména glifloziny) [16].

prof. MUDr. Jiří Widimský jr, CSc.

jwidi@lf1.cuni.cz

III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha

www.vfn.cz

Doručeno do redakce 23. 2. 2015

Přijato po recenzi 13. 3. 2015