Konečné stadium chronického onemocnění ledvin a metabolická acidóza

Overview

Metabolická acidóza nevyhnutelně doprovází poruchu funkce ledvin. Denně dochází u dospělého člověka k produkci kyselin v množství přibližně 1 mmol/kg tělesné hmotnosti (u dětí až 3 mmol/kg), jejich hlavním zdrojem je pak metabolizace proteinů přijatých potravou. Rozvoj metabolické acidózy u poruchy funkce ledvin je podmíněn kumulací kyselin a nedostatečnou tvorbou hydrogenuhličitanů; problém ztrát alkálií představuje v této oblasti spíše marginální záležitost omezenou prakticky pouze na pacienty s renální tubulární acidózou II. typu. Prevalence této poruchy stoupá s klesající glomerulární filtrací (GFR), z 2 % při GFR 1,0–1,5 ml/s/1,73 m² na 39 % při GFR < 0,3 ml/s/1,73 m², event. na 19 % při GFR 0,25–0,3 ml/s/1,73 m². Bez ohledu na primární příčinu onemocnění ledvin dochází s klesající GFR ke kompenzačnímu zvýšení produkce amoniaku v reziduálních nefronech. Jde o adaptační mechanizmus směřující k zachování dostatečné eliminace kyselin i přes klesající objem funkční tkáně. Zvýšená produkce amoniaku se však zároveň stává stimulem pro aktivaci komplementu alternativní cestou, a je tedy jedním z faktorů podílejících se prostřednictvím takto provokované inflamace na progresi tubulointersticiální fibrózy, která následně vede k dalšímu poklesu GFR. Metabolická acidóza má pro organizmus řadu závažných nežádoucích účinků, např. zhoršení renální kostní nemoci stimulací kostní resorpce a inhibicí tvorby kosti, inhibici tvorby vitaminu D, zvýšení svalového katabolizmu, snížení tvorby albuminu, poruchu metabolizmu glukózy, zvýšení inzulinové rezistence, snížení sekrece hormonů štítné žlázy, vyšší kumulaci β₂-mikroglobulinu a další. Z praktického hlediska je důležité zjištění intervenčních studií, že suplementace alkálií může vést ke zpomalení progrese chronických nefropatií. Tento postup, bezpečný a finančně nenáročný, se v klinické praxi zatím více neuplatnil. Pokud jde o dialyzované pacienty, jsou abnormální hladiny hydrogenuhličitanů i u nich asociovány se zvýšením mortality. Negativní vliv na přežívání pacientů má jak metabolická acidóza, tak i alkalóza, která se celkem pravidelně vyskytuje u nezanedbatelného procenta nemocných. Hlavním pilířem korekce metabolické acidózy u hemodialyzovaných i peritoneálně dialyzovaných je substituce alkálií z dialyzačního roztoku. Léčbu je třeba individualizovat a současné technologie to umožňují.

Klíčová slova:
metabolická acidóza – chronické onemocnění ledvin – hemodialýza – peritoneální dialýza – hydrogenuhličitan sodný – amoniak

Úvod

Celosvětově roste prevalence chronického onemocněním ledvin (CKD). V letech 1988–1994 byla ve Spojených státech amerických prevalence CKD stadií 1–4 dle KDOQI (tedy stadií nevyžadujících náhradu funkce ledvin) 10,0 %, v letech 1999–2004 došlo k nárůstu na 13,1 % [1]. Roste i počet pacientů s konečným stadiem chronického onemocněním ledvin (ESRD) vyžadujícím náhradu jejich funkce. V roce 2001 byl jejich počet stanoven na téměř 1,5 milionu celosvětově [2]. V témže roce bylo ve Spojených státech amerických v dialyzačním a transplantačním programu 406 000 pacientů, v roce 2008 jich bylo již bezmála 548 000, což představuje nárůst o 35 % [3,4]. V České republice je prevalence ESRD vyžadující náhradu funkce ledvin 961 případů na jeden milion obyvatel – 602 pacientů na jeden milion je dialyzováno a 359 pacientů na jeden milion žije s funkčním transplantátem [5].

Na nárůstu počtu pacientů s CKD se podílí řada faktorů. Prodlužující se průměrná doba života spolu s nárůstem incidence/prevalence dia­betes mellitus a prodloužené přežívání pacientů s touto diagnózou jsou nepochybně hlavními příčinami. Ne nepodstatným faktorem vedoucím k nárůstu počtu dialyzovaných pacientů je i všeobecná dostupnost dia­lyzační léčby daná bohatou sítí dia­lyzačních středisek (HDS), jejichž počet rovněž dále zvolna narůstá (z 86 v roce 2000 na 97 v roce 2009). Přes veškerý pokrok v léčbě pacientů s ESRD zůstává jejich mortalita i nadále vysoká. V roce 2003 dosahovala jednoroční mortalita 31 % ve skupině hemodialyzovaných diabetiků a 16 % ve skupině hemodialyzovaných nediabetiků, ve skupině peritoneálně dialyzovaných pacientů pak byla mortalita 31 % u diabetiků a 6 % u nediabetiků, v roce 2009 jsou výsledky na hemodialýze 24 %, resp. 14 % a na peritoneální dialýze 28 %, resp. 8 % [6].

Rozvoj metabolické acidózy u pacientů s CKD

Metabolická acidóza je jednou z hlavních změn, která se u nemocného s chronickým onemocněním ledvin vyskytuje.

Denně dochází u dospělého člověka k produkci kyselin v množství přibližně 1 mmol/kg tělesné hmotnosti (u dětí až 3 mmol/kg), jejich hlavním zdrojem je pak metabolizace proteinů přijatých potravou [7]. Neschopnost ledvin kompenzovat při CKD tuto nálož kyselin vede k rozvoji metabolické acidózy [8,9].

Rozvoj metabolické acidózy u CKD je tedy podmíněn nedostatečnou tvorbou hydrogenuhličitanů a kumulací kyselin. Problém ztrát alkálií představuje v oblasti CKD spíše marginální záležitost, omezenou prakticky pouze na pacienty s renální tubulární acidózou II. typu.

Nižší hodnoty sérových bikarbonátů byly popsány u pacientů léčených peritoneální dialýzou, kteří měli relativně významně zachovalou reziduální renální funkcí. Zde se spekuluje o vyšších ztrátách hydrogenuhličitanů močí [10,11].

Zajímavým zjištěním je pokles produkce kyselin u pacientů s konečným stadiem chronického onemocnění ledvin vyžadujících dialýzu, u nichž je redukováno množství vznikajících sulfátů i organických kyselin [12,13]. Mechanizmus tohoto poklesu není znám. Spekuluje se o zvýšení ztrát sulfátů stolicí a ztrátách ve formě taurinu [14].

Obvykle se tedy rozvíjí metabolická acidóza se zvýšenou aniontovou mezerou – anion gapem (AG).

Prevalence této poruchy stoupá s klesající glomerulární filtrací (GFR), z 2 % při GFR 1,0–1,5 ml/s/1,73 m² na 39 % při GFR < 0,3 ml/s/1,73 m² [15], event. na 19 % při GFR 0,25–0,3 ml/s/1,73 m² [16]. Je tedy patrné, že v počátečních sta­diích CKD není její prevalence nikterak vysoká.

Bez ohledu na primární příčinu onemocnění ledvin dochází s klesající GFR ke kompenzatornímu zvýšení produkce amoniaku v reziduálních nefronech [17–20]. Jde o adaptační mechanizmus směřující k zachování dostatečné eliminace kyselin, i přes klesající objem funkční tkáně. Zvýšená produkce amoniaku se však zároveň stává stimulem pro aktivaci komplementu alternativní cestou. A je tedy jedním z faktorů podílejících se prostřednictvím takto provokované inflamace na progresi tubulointersticiální fibrózy, která následně vede k dalšímu poklesu GFR [21,22].

Právě maximální útlum produkce amoniaku může být klíčem k vysvětlením prospěšnosti vyšších koncentrací hydrogenuhličitanů u pacientů s CKD.

Většina současných prací užívá k hodnocení stavu ABR u CKD tradiční na koncentraci hydrogenuhličitanů založený přístup. Analýza je však možná i s použitím přístupu alternativního – využívajícího principu zachování elektroneutrality plazmy [11,23].

Byl formulován Stewartem, pro použití v klinické praxi byl dále rozveden jeho pokračovateli Fenclem a Figgem [24–26].

Hodnocení nezávislých parametrů, kterými jsou např. diference silných iontů (SID), natriochloridová diference a koncentrace albuminu a fosfátů, poskytují nový pohled na patofyziologii rozvoje metabolické acidózy u CKD pacientů. Tímto přístupem je možno vysvětlit, event. i kvantifikovat klinicky známé změny ABR, kterými jsou kontrakční alkalóza, diluční acidóza, acidifikační efekt fyziologického roztoku a další.

Byl např. prokázán významný vztah mezi SID, resp. natriochloridovou diferencí a hodnotou sérových hydrogenuhličitanů v PD pacientů [11]. Zatím však bohužel nejsou k dispozici studie, které by u pacientů s CKD validovaly data získaná tímto přístupem ve vztahu ke klinickým výstupům.

Nepříznivé účinky metabolické acidózy na organizmus

Metabolické acidóza má na organizmus řadu závažných nežádoucích účinků.

Přestože je renální kostní nemoc primárně zapříčiněna jinými faktory (patologií produkce parathormonu a vitaminu D, hladin vápníku a fosforu atd.) [27,28], je tato porucha metabolickou acidózou významně zhoršována. Acidóza přímo stimuluje kostní resorpci a inhibuje tvorbu kosti [29–31], inhibuje tvorbu vitaminu D [32] a alteruje odpověď cílových orgánů na stimulaci parathormonem [29,30,33–35].

Metabolická acidóza vede ke zvýšení svalového katabolizmu [36]. Klinicky významné je, že tento nepříznivý efekt je patrný již při relativně mírném poklesu sérových hydrogenuhličitanů pod hodnotu 20 mmol/l [36–38]. Mechanizmem, který je za zvýšenou degradaci svalových proteinů přímo odpovědný, je vyšší transkripce genů pro na ATP závislého systému ubiquitin-protein ligas [39,40].

Vedle zrychlené degradace svalových proteinů vede metabolická acidóza i ke snížení produkce albuminu. Tento jev je patrný jak u populace s normální renální funkcí [41], tak i u nemocných s CKD. Hranicí pro nárůst prevalence hypoalbuminemie byl opět poměrně malý pokles sérových hydrogenuhličitanů pod 22 mmol/l [42].

U dětských pacientů s CKD je acidóza jedním z faktorů spoluodpovědných za retardaci růstu [43]. Podkladem pro to se zdá být pokles sekrece růstového hormonu v kombinaci se snížením odpovědi tkání na jím navozenou stimulaci [44–47].

V terénu metabolické acidózy je narušen metabolizmus glukózy, zvyšuje se inzulinová rezistence. Podle dostupných prací je vysvětlením pokles afinity receptorů pro inzulin na adipocytech [48,49], event. i pokles počtu těchto receptorů [48].

Acidóza se rovněž může podílet na vyšší kumulaci β₂-mikroglobulinu, protože vede k jeho vyšší produkci a vyššímu uvolňování, když se spekuluje o jeho rychlejší disociaci z HLA komplexu I. třídy na povrchu buněk [50].

V terénu CKD a metabolické acidózy byla popsána snížená sekrece hormonů štítné žlázy – tyroxinu a trijodtyroninu, roste hladina tyroideu stimulujícího hormonu (TSH) [51]. Korekce acidózy naopak vede k nárůstu hladiny trijodtyroninu [52].

Vedle výše uvedených nepříznivých účinků metabolické acidózy je v posledních letech pozornost nefrologů obrácena k výzkumu vztahu mezi metabolickou acidózou a rychlostí progrese CKD.

Na počátku rozkrývání tohoto vztahu stojí pozorování, že podávání alkálií (hydrogenuhličitanů, event. citrátu) vede u zvířecího modelu ke zpomalení poklesu GFR [21,53].

Následně byl příznivý vliv suplementace alkálií demonstrován v několika klinických studiích.

Již z retrospektivních dat se ukázalo, že pacienti s hydrogenuhličitany pod 22 mmol/l byli ve srovnání s pacienty se sérovými hydrogenuhličitany 25–26 mmol/l vystaveni vyššímu riziku progrese onemocnění ledvin [54].

V prospektivní randomizované studii, do níž bylo celkem zařazeno 134 pacientů s GFR odpovídajícím stadiu 4 CKD (clearance kreatininu 0,25–0,5 ml/s). Vstupní hodnota sérových hydrogenuhličitanů byla 16–20 mmol/l. Intervence spočívala v perorální suplementaci hydrogen­uhličitanem sodným s cílem dosáhnout sérové hodnoty ≥ 23 mmol/l. Po 2letém sledování bylo v intervenované skupině pozorováno významné zpomalení poklesu GFR. Nižší byl i počet pacientů, kteří dospěli do ESRD, 6,5 % oproti 33 % ve skupině kontrolní [55].

V další prospektivní randomizované, placebem kontrolované, zaslepené studii provedené na 120 pacientech s CKD 2. stadia při hypertenzní nefropatii bylo ve skupině perorálně suplementované hydrogenuhličitany (0,5 mmol/kg) po 5letém sledování dosaženo zpomalení poklesu GFR. Zároveň bylo proti kontrolním skupinám (placebo, chlorid sodný) pozorováno i snížení močové koncentrace endotelinu a nepřímého markeru tubulointersticiálního poškození N-acetyl-β-D-glukosamidázy. V suplementované skupině nedocházelo k nárůstu odpadu albuminu do moči. Za pozornost pak jistě stojí, že v této práci šlo o pacienty, kteří měli vstupně normální sérové hydrogenuhličitany (průměrná hodnota byla 26 mmol/l) [56].

Podobně tomu bylo i další randomizované studii, s 59 pacienty trpícími hypertenzní nefropatií (stadia 2–5 CKD, průměrná GFR 0,55 ml/s) s metabolickou acidózou se sérovými hydrogenuhličitany pod 22 mmol/l. Ve skupině léčené citrátem sodným bylo pozorováno snížení nepřímých ukazatelů poškození ledvin. Došlo ke snížení močové exkrece endotelinu-1, transforming growth faktoru-β1 a albuminu. Na konci sledování byla v intervenované skupině významně vyšší GFR ve srovnání se skupinou kontrolní [57].

Korekce metabolické acidózy měla příznivý efekt na zpomalení progrese CKD i u populace Afroameričanů trpících CKD při hypertenzní nefropatii. Zde bylo navíc pozorováno, že vzestup sérových hydrogenuhličitanů o každý 1 mmol/l byl spojen i s poklesem mortality. Nejlepších výsledků, pokud jde o zpomalení poklesu GFR, bylo dosaženo při koncentraci sérových hydrogenuhličitanů 28–30 mmol/l [58].

Vztah mezi mortalitou a acidózou byl popsán již dříve ve studii na 1 240 pacientech s na dialýze nezávislým CKD. Tam bylo z pohledu snížení mortality optimální rozmezí sérových hydrogenuhličitanů 24–29 mmol/l. Vztah mezi sérovými hydrogenuhličitany a mortalitou vyjadřovala křivka tvaru U [59].

V práci vycházející z registru pacientů s CKD ve stadiích 3 a 4 byly nízké sérové hydrogenuhličitany (pod 23 mmol/l) asociovány s nárůstem mortality ve stadiu 3 a vysoké hydrogenuhličitany (nad 32 mmol/l) pak s nárůstem mortality v obou stadiích. Vztah mezi hydrogenuhličitany a mortalitou zde vyjadřoval tvar J [60].

Pokud jde o dialyzované pacienty, jsou abnormální hladiny hydrogenuhličitanů i u nich asociovány se zvýšením mortality. Negativní vliv na přežívání pacientů má jak metabolická acidóza, tak i alkalóza [61–63].

S nejnižší mortalitou je u těchto pacientů spojena koncentrace sérových hydrogenuhličitanů 20,1–21 mmol/l [61], obdobné závěry měla i další studie [62]. V jiné práci, zkoumající data z registru zahrnujícího více než 56 000 chronicky hemodialyzovaných pacientů, však byla s nejlepším přežíváním spojena hodnota hydrogenuhličitanů vyšší než 22 mmol/l [63].

Naproti tomu se mírná acidóza, s průměrnými sérovými hydrogen­uhličitany 19,5 mmol/l, zdá být spojena s lepšími nutričními parametry při léčbě PD pacientů, jak bylo demonstrováno na 198 PD pacientech [64] i v další menší studii [65].

Na druhou stranu však bylo pozorováno, že zvýšení koncentrace sérových hydrogenuhličitanů na 27,8 mmol/l je u PD pacientů asociováno se snížením počtu hospitalizací [66].

Terapie metabolické acidózy

Jak je patrné z výše uvedeného, existuje řada dobrých důvodů, proč je korekce metabolické acidózy nedílnou součástí komplexní léčby pacientů ve všech stadiích CKD.

V případě pacientů s CKD, kteří nejsou dependentní na náhradě funkce ledvin, je korekce dosahováno perorálním podáváním hydrogenuhličitanu sodného, event. citrátu sodného. To může být i doplňková léčba pro pacienty v hemo-/peritoneálně dialyzačním programu.

Jako zajímavá alternativa k suplementaci hydrogenuhličitanů, resp. citrátu byla testována i dieta s vysokým podílem ovoce a zeleniny, která vede, ve srovnání s běžnou stravou průmyslových zemí, ke snížení produkce kyselin. I zde se u pacientů s CKD stadia 2 ukázal příznivý efekt spočívající ve snížení nepřímých markerů renálního poškození. Došlo ke snížení močových odpadů albuminu, N-acetyl-β-D-glukosamidázy a transforming growth faktoru β [67].

U hemodialyzovaných pacientů jsou hydrogenuhličitany součástí dia­lyzačního roztoku obvykle v koncentraci 35–40 mmol/l. Korekce je v souladu s charakterem metody intermitentní [68].

V případě peritoneální dialýzy je korekce metabolické acidózy zajištěna přidáním alkálií do peritoneálně dialyzačního roztoku. Touto bází mohou být hydrogenuhličitany, event. jejich metabolický prekurzor laktát. V minulosti byl jako báze do PD roztoku přidáván, obdobně jako u hemodialýzy, acetát. Od jeho užití bylo již ustoupeno, protože jeho užití bylo spojeno s vazodilatací a alterací peritoneální membrány ve smyslu hyperpermeability spojené s ultrafiltračním selháním a možná i vyšším rizikem rozvoje potenciálně fatální komplikace – sklerozující peritonitidy [69,70]. V současnosti se použití PD roztoků obsahujících hydrogen-uhličitany nebo kombinaci hydrogen­uhličitanů s laktátem v klinické praxi rozšířilo, přičemž hlavní důvod je právě vyšší biokompatibilita těchto roztoků prokázaná v preklinických a některých klinických studiích [71–76].

Perorální suplementace je další doporučovanou možností, jak zvýšit u HD i PD pacientů příjem hydrogen­uhličitanů, což může vést k lepší korekci ABR.

Na sérové koncentrace hydrogen­uhličitanů má nezanedbatelný vliv i léčba vazači fosfátů, tedy léčba předepisovaná velkému procentu CKD a dialyzované populace. Zatímco kalcium a lanthan-karbonát mají vliv alkalizační [77], sevelamer hydrochlorid má vliv acidifikující [77–79].

Otázkou tedy dnes není, jak či zda acidózu korigovat, ale jak intenzivně ji korigovat a zda ji korigovat stejně u všech pacientů.

Metaanalýza studií týkajících se korekce acidózy u CKD v roce 2007 nepřinesla na tuto otázku jasnou odpověď [80].

Podle v současnosti asi celosvětově nejvíce používaných doporučení vypracovaných National Kidney Founda­tion-Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF-K/DOQI) je indikovaná léčba metabolické acidózy v terénu CKD směřující ke zvýšení sérových hydrogenuhličitanů na hodnotu rovnou nebo vyšší než 22 mmol/l. Toto doporučení se vztahuje na pacienty v dialyzačním programu i pacienty, kteří jsou léčeni konzervativně [81,82]. Podle evropských doporučení pro léčbu metabolické acidózy European Best Practical Guidelines (EBPG) je optimální hodnota hydrogenuhličitanů pro PD vyšší než 25 mmol/l, na druhou stranu pro HD pacienty jsou hodnoty nižší nežli podle KDOQI tedy 20–22 mmol/l [83,84].

Podle výše uvedených prací z posledních let se však zdá, že dosažení vyšších hodnot může být, alespoň pro některé skupiny pacientů, spojeno s dalším benefitem.

Z pohledu zpomalení progrese poklesu GFR a mortality se u nedialyzovaných pacientů s CKD jako optimální hodnoty jeví koncentrace hydrogen­uhličitanů nepochybně vyšší, přibližně v rozmezí 24–30 mmol/l [54–60].

Pokud jde o dialyzované pacienty, bylo zjištěno, že normalizace parametrů acidobazické rovnováhy, ke které u pacientů s CKD dochází po zahájení pravidelné dialyzační léčby, vede ke zvýšení hodnot albuminu a poklesu protein katabolic rate [85–86]. Pokud však není metabolická acidóza korigována plně, může její nepříznivý efekt na syntézu albuminu trvat [87]. Cestou k zabránění katabolizmu je tedy pouze plná korekce acidózy [88].

U PD pacientů je situace z hlediska doporučení konkrétní hodnoty hydrogenuhličitanů ještě komplikovanější.

Hodnoty hydrogenuhličitanů spojené s lepšími výsledky stran nutričních parametrů, event. snížení počtu hospitalizací se pohybují nad 27 mmol/l [66,89].

Nelze však přehlížet ani práce dokumentující jistý příznivý vliv mírné metabolické acidózy (19,5 mmol/l) v PD pacientů [64,65]. Stanovit tedy optimální hladinu hydrogenuhličitanů v této skupině pacientů není zatím možné. Vzhledem k důležitosti, jakou má pro PD pacienty zachování rezi­duální renální funkce, není vyloučeno, že vyšší hodnoty by pro ně mohly v tomto směru představovat výhodu analogicky s dialýz nevyžadujícími stadii CKD.

Závěr

Metabolická acidóza má charakter jednoho z významných uremických toxinů. Její nepříznivé účinky jsou u všech stadií CKD dobře dokumentovány.

Nutnost korekce metabolické acidózy v rámci léčby těchto pacientů je nezpochybnitelná.

Léčbou je možno metabolickou acidózu dobře korigovat.

Současná doporučení nejsou jednotná, pokud jde o intenzitu korekce metabolické acidózy.

Racionálním postupem je dosažení různých cílových hodnot sérových hydrogenuhličitanů v závislosti na stadiu CKD, event. způsobu náhrady funkce ledvin.

Obecně vyšší hodnoty mohou být prospěšné pro pacienty léčené konzervativně, kde představuje léčba acidózy efektivní a zároveň levnou cestu, jak oddálit nutnost náhrady funkce ledvin.

Vyšší hodnoty mohou být prospěšné i pro peritoneálně dialyzované, kde je suplementace kontinuální a nedochází k jejich velkým oscilacím.

U hemodialyzovaných je nutno predialyzační hodnoty směrovat níže vzhledem k intermitentnímu charakteru metody.

Další randomizované studie budou nepochybně nutné, dokud se nepodaří nalézt optimální cílové hodnoty, k nimž bude možno léčbu acidózy směřovat.

Při hodnocení stavu ABR je třeba mít na zřeteli nejen hodnotu sérových hydrogenuhličitanů, ale i další parametry ABR ovlivňující. Z tradičních např. koncentraci albuminu a stav hydratace. Z alternativních pak diferenci silných iontů, event. natriochloridou diferenci, hodnotu fosfátů, apod.

Tato studie byla podpořena Hlavním výzkumným záměrem MSM 0021620819.

prof. MUDr. Sylvie Opatrná, Ph.D.

www.fnplzen.cz

e-mail: opatrna@fnplzen.cz

Doručeno do redakce: 23. 5. 2012