Více než 10 let trvající kompletní remise monoklonální gamapatie nejistého významu a vymizení nefrotického syndromu vzniklého na podkladně light chain deposition disease po léčbě vinkristinem, adriamycinem a vysokými dávkami dexametazonu (VAD)

Overview

Depozita lehkých řetězců ve formě amorfních hmot (light chain deposition disease) poškozují nejčastěji ledviny, méně často poškozují jiné orgány. Onemocnění je podstatně vzácnější než AL‑ amyloidóza. Prvními příznaky light chain deposition disease u našeho nemocného byly symetrické otoky dolních končetin, otoky víček, erytrocyturie a nefrotická proteinurie. Nemoc byla diagnostikována z bio­psie ledviny, provedené až ve fázi rozvinutého nefrotického syndromu se snížením filtrace. V aspirátu kostní dřeně bylo 0,8 % plazmocytů, v séru byl přítomen monoklonální imunoglobulin IgG‑ κ a v moči byly přítomny volné řetězce κ. Krevní obraz byl v normě a nebyly osteolytické změny skeletu. Diagnóza byla tedy uzavřena jako monoklonální gamapatie nejistého významu (MGUS). Pacient byl léčen 10 cykly chemoterapie obsahující vinkristin, adriamycin a vysoké dávky dexametazonu (VAD). Po 10. cyklu poklesla koncentrace monoklonálního IgG pod hranici kvantitativního denzitometrického stanovení, citlivější imunofixační elektroforéza byla však ještě pozitivní. Nicméně za 2 měsíce od ukončení chemoterapie byla i imunofixační elektroforéza negativní, takže bylo dosaženo kompletní hematologické léčebné odpovědi (remise). Reparační změny v ledvinách probíhaly velmi pozvolna. Po 4 letech od ukončení léčby klesla proteinurie pod 1 g/ l a již nebyla přítomna erytrocyturie. Po 9 letech od ukončení léčby klesla proteinurie na 0,19 g/ l, tedy na normální hodnoty. U pacientů s MGUS je při opakovaných kontrolách nutno hledat nejen odpověď na otázku, zda nedochází ke transformaci MGUS do maligního onemocnění, ale také na otázku, zda se nerozvíjí poškození organizmu monoklonálním imunoglobulinem. Pokud monoklonální imunoglobulin poškozuje pacienta, je nutno léčbu zahájit včas, protože obnova funkce postižených orgánů (orgánová léčebná odpověď) probíhá po dosažení kompletní hematologické remise velmi zvolna. Léčebné režimy obsahující vysoké dávky dexametazonu jsou v současnosti doporučovány pro pacienty s primární sy­stémovou AL‑ amyloidózou. Domníváme se, že pro léčbu light chain deposition disease při MGUS jsou vhodné stejné postupy.

Klíčová slova:
light chain deposition disease –  monoklonální gamapatie nejistého významu –  mnohočetný myelom –  proteinurie –  nefrotický syndrom –  AL‑ amyloidóza

Úvod

Monoklonální imunoglobulin může být tvořen jak maligní plazmocytární populací, tak také nemaligním klonem plazmocytů, který je podstatou monoklonální gamapatie nejistého významu, anglickým termínem Monoclonal Gammopathy of Undetermined (Unknown) Significance –  MGUS, dříve zvané benigní monoklonální gamapatie.

Maligní či benigní proliferační potenciál plazmocytů však přímo nesouvisí s tím, zda monoklonální imunoglobulin bude poškozovat organizmus, či ne. To je dáno strukturou monoklonálního imunoglobulinu. A jedním z orgánů, který monoklonální imunoglobuliny často poškozují, bývají ledviny. O patofyziologii vzniku poškození ledvin a o léčbě pojednávající četné přehledové články [1– 5].

Následujícím popisem případu chceme dokumentovat, že:

• chemoterapie obsahující vysoké dávky dexametazonu může u monoklonální gamapatie nejistého významu také dosáhnout kompletní hematologické remise –  vymizení monoklonálního imunoglobulinu potvrzené negativním výsledkem imunofixační elektroforézy;
• skutečnost, že po dosažení kompletní hematologické remise mohou reparační mechanizmy v ledvinách velmi pomalu zlepšit jejich funkci a vést ke kompletnímu a dlouhodobému vymizení nefrotického syndromu;
• u pacientů s MGUS je nutné nejen sledovat, jestli se benigní proliferace netransformuje v maligní, ale i jestli se neobjevuje poškození organizmu monoklonálním imunoglobulinem, které při stanovení diagnózy MGUS nemusí být přítomné.

Popis případu

Stanovení diagnózy MGUS v roce 1998

Muž, narozený 1936, měl při preventivní prohlídce v roce 1998, tedy v 62 letech věku, zjištěnu vyšší sedimentaci a následné vyšetření pak odhalilo v séru monoklonální imunoglobulin IgG-κ. Kdošetření monoklonální gamapatie byl poslán na naše pracoviště. Vstupní hodnoty uvádíme přehledně v tab. 1. Počet plazmocytů v aspirátu kostní dřeně (sternální punkce) byl 0,80 %, tedy nezvýšený, a histologické hodnocení aspirátu kostní ze sternální punkce dřeně také neodhalilo vyšší počet plazmatických buněk. Histologické vyšetření válečku kostní dřeně získaného trepanobio­psií nebylo provedeno. RTG vyšetření celého skeletu neodhalilo osteolytická ložiska a kostní denzitometrie prokázala normální kostní hustotu. Kritéria mnohočetného myelomu nebyla naplněna. A tak v prosinci roku 1998 byla diagnóza uzavřena jako monoklonální gamapatie nejistého významu (MGUS), starším termínem benigní gamapatie.

Pacientovi jsme nabídli dispenzari-zaci, protože slovy „gamapatie nejistého (jiným slovem nedeterminovaného) významu“ se míní, že pravděpodobnost transformace do maligního plazmacelulárního či lymfoproliferativního onemocnění je podstatně vyšší než u stejně starých osob bez monoklonálního imunoglobulinu, a navíc je zde riziko poškození orgánů monoklonálním imunoglobulinem, které se může klinicky manifestovat později.

Rozvoj nefrotického syndromu počátkem roku 1999

V únoru roku 1999 si pacient začal stěžovat na otoky kolem očí ráno po probuzení, které jen velmi pomalu mizely, a na symetrické otoky nohou. Měl těstovité otoky po kolena. Laboratorní hodnoty jsou opět uvedeny v tab. 1. Vyšetření v dubnu roku 1999 již potvrdilo výraznou proteinurii 9 g/ den, tato hodnota již odpovídala nefrotickému syndromu. Proto byl odeslán na nefrologické oddělení Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně, kde provedli bio­psii ledviny a histologické vyšetření.

Histopatologické nálezy v renální punkci zahrnovaly většinou globoidní hypocelulární mezangiální expanzi se ztluštěním mezangiálních membrán a nesystematickou úsekovitou produkcí dvojitých kontur. Ojediněle byla přítomna segmentální proliferace. Fokálně byla přítomna extrakapilární akumulace PAS pozitivního materiálu a buněčná proliferace nebo fibróza. Doprovodným nálezem byla lehká až střední tubulární atrofie a tomu odpovídající intersticiální fibróza. Byly rovněž přítomny nespecifické arteriosklerotické změny interlobulárních arterií.

Při vyšetření přímou imunofluorescencí byly silně pozitivní glomerulární a tubulární membrány a mezangium v IgG. Amyloid nebyl prokázán. Elektronově mikroskopicky byl vyšetřen jeden glomerulus, s nápadným elektrodenzním zesílením lamina densa bazálních membrán nebo denzním rozšířením lamina densa subendoteliálně. Tubulární bazální membrána byla rovněž s depozity.

Závěr bio­ptického vyšetření: Histologický i ultrastrukturální obraz včetně imunofluorescenčního vyšetření odpovídá nefropatii s depozity lehkých řetězců (obr. 1– 3).

Závěrečná nefrologická diagnóza zněla: Nefrotický syndrom s proteinurií 9 g/ 24 hod, s erytrocyturií, na bazi bio­pticky verifikované light chain deposition nefropatie, se sníženou hodnotou filtrace (renální insuficiencí), sérový kreatinin se zvýšil na 196 μmol/ l, s hypoalbuminemií, anasarkou, hydrotoraxem, otoky dolních končetin a s hypertenzí.

Kontrolní vyšetření nepotvrdilo přechod monoklonální gamapatie nejistého významu do maligního onemocnění, a tak jsme stáli před otázkou, zda podat pacientovi v té době s benigní gamapatií chemoterapii s cílem potlačit produkci nefrotoxických monoklonálních imunoglobulinů, a zastavit tak další rozvoj nefropatie nefrotickým syndromem.

Zahájení chemoterapie VAD v červnu roku 1999

Po domluvě s pacientem byla v červnu roku 1999 zahájena chemoterapie VAD obsahující vysoké dávky dexametazonu (40 mg p. o. 1.– 4., 10.– 13. a 20.– 23. den),vinkristin (0,5 mg i.v. 1.– 4. den), adriamycin (9 mg/ m² i.v. 1.– 4. den) ve 28denních intervalech. Laboratorní hodnoty v době zahájení chemoterapie jsou uvedeny v tab. 1. Celkem bylo podáno 10 cyklů této chemoterapie, poslední aplikace byla v dubnu roku 2000. Pak jsme pacientovi začali podávat udržovací léčbu interferonem α (3 mil. jednotek 3krát týdně s.c).

Laboratorní hodnoty po ukončení chemoterapie, z května roku 2000, uvádíme opět v tab. 1. Monoklonální imunoglobulin v séru pokles pod kvantitativně stanovitelné hodnoty (metodou elektroforézy a denzitometrie), ale v moči byla stále metodou imunofixační elektroforézy prokazatelná stopa monoklonálního imunoglobulinu. V době ukončení chemoterapie byla ještě pořád význačná proteinurie, kterou ale máme dokumentovanou pouze koncentrací v ranním vzorku, nikoliv množstvím za 24 hod.

V době ukončení chemoterapie bylo tedy dosaženo velmi dobré parciální remise nemoci s prokazatelným stopovým množstvím monoklonálního imunoglobulinu, ale v tak nízké koncentraci, že byla pod možností kvantitativního stanovení denzitometrií. Po 2 měsících od ukončení chemoterapie však již byla imunofixační elektroforéza v séru i v moči bez průkazu monoklonálního imunoglobulinu, takže bylo dosaženo dlouhodobé kompletní hematologické remise. (Poznámka: V případně monoklonální gamapatie poškozující organizmus rozlišujeme hematologickou léčebnou odpověď, tedy míru snížení tvorby monoklonálního imunoglobulinu, a orgánovou léčebnou odpověď, tedy míru reparace monoklonálním imunoglobulinem poškozeného orgánu.)

Kontroly v průběhu 10 let od zahájení léčby potvrzovaly trvání kompletní hematologické remise a dokumentovaly postupné zmenšování proteinurie

V následujících 10 letech od zahájení léčby se postupně zlepšovala funkce ledvin, zmenšovala se proteinurie (kompletní orgánová léčebná odpověď) a vymizela erytrocyturie. Při poslední kontrole v květnu roku 2009 byl pacient bez průkazu monoklonálního imunoglobulinu, množství bílkoviny v moči je ve fyziologickém rozmezí. Imunofixační elektroforéza byla trvale negativní a v posledních letech byla kompletní remise potvrzena i fyziologickým rozmezím koncentrací a poměru volných lehkých řetězců.

Diskuze

Definice nemoci

Light chain deposition disease je vzácnáforma poškození ledvin (či organizmu obecně), způsobená monoklonálními lehkými řetězci většinou typu κ, které se ukládají v různých tkáních ve formě amorfních hmot, a poškozují tak jejich funkci. Poprvé tento typ poškození organizmu monoklonálního imunoglobulinem popsal Randall v roce 1976 [1]. Nejčastěji jsou tato depozita nalézána v ledvině, vzácněji pak i v dalších tkáních a orgánech, např. v játrech [6– 8], v plicích [9– 11] a případně v souvislosti s POEMS syndromem [12]. Klinicky se light chain deposition disease projeví progresivním selháním funkce ledvin (či orgánu, v němž dochází ke vzniku amorfních depozit monoklonálních lehkých řetězců).

Proteinurie nad 1 g/ 24 hod byla popsána u 84 % pacientů s light chain deposition disease a 40 % nemocných mělo proteinurii odpovídající nefrotickému syndromu [2,3]. Do klinického obrazu mimo proteinurii patří také mikrohematurie a hypertenze. Retence dusíkatých látek bývá obvykle závažnější než v případě depozice amyloidových hmot v ledvině [2,3,13,14]. Tomuto popisu odpovídal i stav našeho pacienta v roce 1999, kdy měl plně rozvinutý nefrotický syndrom s erytrocyturií a hypertenzí a zvýšenou hodnotou kreatininu.

Diagnostika

Diagnostikovat lze tuto jednotku pouzepomocí bio­psie poškozeného orgánu, nejčastěji to bývají ledviny. V optické mikroskopii je charakteristická přítomnost mezangiálních uzlů, zesílení bazálních membrán glomerulárních kapilár a tubulů. Obraz nodulární sklerózy v základním barvení (H&E, PAS) je histologicky těžko odlišitelný od diabetické glomerulosklerózy. V zásadě u LCDDse noduly vyskytují difuzněji než u diabetické glomerulosklerózy. Histologickýobraz LCDD je však velice variabilní a nepřítomnost mezangiálních uzlů nevylučuje toto onemocnění. Při nepřítomnosti nodulárních formací bývá fokální nebo difuzní mezangiální expanze někdy se zvýšenou buněčnatostí [15– 21].

Pomocí imunofluorescence lze prokázat depozici monoklonálního imunoglobulinu (monoklonální řetězce κ) v glomerulární bazální membráně, v mezangiu a v tubulární bazální membráně. V elektronmikroskopickém obraze lze znázornit depozita nefibri-lárního materiálu ve zmíněných lokalizacích. V případě mnohočetného myelomu při vyšším kvantu vylučovaných lehkých řetězců může být ledvina poškozována současně amorfními depozity lehkých řetězců a odlitkovými válci. Koexistence těchto dvou patofyziologických podkladů nefropatie byla popsána asi v 1/ 3 případů [3,22].

Výjimečně může být ledvina poškozena jak ukládáním lehkých řetězců v amorfní formě, tak i ve formě amyloidu [23,24].

Diferenciální diagnostika je velice široká. Zahrnuje diabetickou glomerulosklerózu, idiopatickou nodulární glomerulosklerózu, mebranoproliferativní glomerulonefritidu, amyloidózu.

Klinické známky light chain deposition disease se mohou manifestovat za více let od stanovení diagnózy MGUS. V jednom případě se popisuje rozvoj nefrotického syndromu způsobeného light chain deposition disease za 15 let od stanovení diagnózy MGUS [25].

Léčebné postupy

Výsledky léčby light chain deposition disease uváděné literaturou

Light chain deposition disease je vzácná jednotka, a proto lze v literatuře nalézt pouze nečetné klinické studie a popisy případů. V nich byly použity léčebné postupy obdobné jako u mnohočetného myelomu. Léčebnou odpověď však klasická chemoterapie nedosahuje vždy. Heilmann ve skupině 19 pacientů léčených melfalanen a prednisonem pozoroval zmenšení proteinurie jen u 5 z 19. Pokles koncentrace monoklonálního imunoglobulinu, odpovídající parciální remisi, jen u 2 pacientů z 19 nemocných [2].

Pozzi popsal skupinu 19 nemocných, z nichž mělo 18 renální insuficienci a 16 nefrotický syndrom. Extrarenální depozita byla popsána u 12 vyšetřovaných osob (63 %), nejčastěji v srdci, játrech a v periferních nervech. Pacienti byli léčení steroidy a alkylačními cytostatiky. Hematologická léčebná odpověď a zlepšení funkce ledvin bylo dokumentováno pouze u 5 ze 16 hodnocených. Míra proteinurie se však u žád-ného léčeného signifikantně nezmenšila [3,26]. Nevelký efekt klasické chemoterapie, podávané v případě light chain deposition disease při plazmocelulární proliferaci typu mnohočetného myelomu, ale i typu MGUS, popisují i další pracoviště [14], a proto se zde používá také vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací kostní dřeně [27– 33] a případně i ledviny [34]. Dávky melfalanu je však nutno redukovat a aplikaci rozdělit případně i do 2 dnů, protože v případě poškození ledviny depozity lehkých řetězců bylo popsáno i zhoršení funkce po aplikace melfalanu [35].

Primární systémová AL-amyloidóza a light chain deposition disease při MGUS mají nemaligní charakter plazmocelulární proliferace, ale liší se produkovanými lehkými řetězci

Co má primární systémová AL-amyloidóza a light chain deposition disease při MGUS společného a co rozdílného? Společným základem obou jednotek je nemaligní (benigní) proliferace plazmatických buněk. Rozdílné jsou chemicko-fyzikální vlastnosti těmito buňkami tvořených monoklonálních lehkých řetězců a dle toho výsledná forma depozit lehkých řetězců ve tkáních. Z toho odvozujeme, že léčebná doporučení platící pro primární systémovou AL-amyloidózu lze vztáhnout i na pacienty s light chain deposition disease při MGUS. Poškození ledvin typu light chain deposition disease je vzácnější než poškození ledvin při primární systémové AL-amyloidóze, a proto nejsou žádné randomizované studie, které by tuto otázku řešily [36].

Pro kompletnost textu však musíme připomenout, že depozita lehkých řetězců ve formě amyloidu či ve formě amorfních hmot mohou provázet také pacienty s mnohočetným myelomem, tedy s maligní proliferací plazmatických buněk. Tyto případy však označujeme jako AL-amyloidóza při mnohočetném myelomu anebo light chain deposition disease při mnohočetném myelomu.

Pro primární systémovou AL-amyloidózu se doporučují léčebné režimy založené na vysokých dávkách dexametazonu

V roce 1999 bylo poprvé zveřejněno, že léčba primární systémové AL- amyloidózy dosahuje vyššího počtu léčebných odpovědí, pokud se místo běžné dávky prednisonu použije vysoká dávka dexametazonu [37]. Dexametazon samotný navodil u primární systémové AL-amyloidózy 24 % kompletních remisí [38] a kombinace melfalanu a dexametazonu dosáhla u pacientů s primární systémovou AL- amyloidózou 33 % kompletních remisí [39], které byly dlouhodobé [40]. Léčebné režimy založené na vysokých dávkách dexametazonu měly podobný přínos jako vysokodávkovaná chemoterapie [41].

Proto doporučení German Society of Amyloid Disease –  http://www.amyloid.de –  doporučuje použití vysokých dávek dexametazonu v monoterapii či v kombinaci pro léčbu pacientů s AL-amyloidózou, nevhodných k vysokodávkované chemoterapii s autologní transplantací. Nejvyšší počet orgánových léčebných odpovědí byl zaznamenán u pacientů s dominujícím poškozením ledvin depozity AL-amyloidu (39 %) a nejnižší u pacientů s polyneuropatií způsobenou AL-amyloidózou [42– 46].

Léčba našeho pacienta s light chain deposition disease při MGUS režimem s vysokými dávkami dexametazonu

Po aplikaci 10 cyklů chemoterapie VAD jsme těsně po posledním cyklu pozorovali velmi dobrou léčebnou odpověď, která za 2 měsíce od ukončení léčby přešla v kompletní remisi s úplným vymizením monoklonálního imunoglobulinu (negativní imunofixace v moči i v krvi), která trvá 10 let. V posledních letech pro sledování aktivity nemoci používáme vyšetřování koncentrací volných lehkých řetězců v séru [47– 49].

Chemoterapie VAD u našeho pacienta redukovala nejen patologické plazmocyty, ale i fyziologickou lymfocytární a plazmocytární populaci, což je zřetelné z výrazného poklesu polyklonálních imunoglobulinů ostatních tříd, jak dokumentuje tab. 1.

Překvapivá je velmi pomalá orgánová odpověď, velmi pomalé snižování koncentrace bílkovin v moči. Z tab. 1 je však zřetelné, že ačkoliv hematologické kompletní remise bylo dosaženo po 10 měsících léčby, byla maximální orgánová léčebná odpověď dosažena až po mnoha letech od ukončení léčby. Z tab. 1 je však také zřetelné, že v roce 2009 při nedodržení antihypertenzní léčby (Prestarium) a vzestupu krevního tlaku dočasně došlo při kontrole v únoru k nepatrnému vzestupu odpadu bílkovin, po upravení léčby hypertenze se však zase zmenšilo množství bílkovin vyloučených močí. U těchto pacientů je tedy nutné nejen sledovat laboratorní parametry, ale i krevní tlak.

Závěry pro praxi

1. Léčba založená na vysokých dávkách dexametazonu je optimálním postupem pro pacienty s MGUS, způsobujícím light chain deposition disease podobně, jako je tomu u primární systémové AL- amyloidózy.
2. V případech light chain deposition disease při MGUS, kdy klasickou léčbou nedosáhneme kompletní remise, je na zvážení vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací. Pokud je light chain deposition disease způsobena plazmocelulární proliferací typu mnohočetného mye-lomu (nikoliv tedy MGUS), je vysoko-dávkovaná chemoterapie součástí iniciální léčby, jestliže nejsou její kontraindikace.
3. Poškození ledviny monoklonálním imunoglobulinem je léčitelné, pokud je léčba zahájena včas před vznikem velmi těžkého orgánového poškození a pokud se dosáhne kompletního vymizení monoklonálního imunoglobulinu. To je předpokladem k tomu, aby reparační změny zlepšily či obnovily funkci poškozeného orgánu. K dosažení maximální orgánové léčebné odpovědi je však třeba více let.
4. U pacientů s MGUS je třeba kontrolní vyšetření zaměřit nejen na změny koncentrace monoklonálního imunoglobulinu v séru a moči, ale i sledovat, zda se neobjevuje poškození jednoho či více orgánů monoklonálním imunoglobulinem. Při jakýchkoliv nových zdravotních problémech je třeba si postavit otázku, zda mají, či nemají souvislost s monoklonálním imunoglobulinem.
5. Monoklonální imunoglobulin může být odpovědný za velmi různorodé potíže (poškození jednotlivých orgánů, kožní projevy a souvisí např. i s velmi nebezpečným onemocněním, jako je idiopatic capillary leak syndrome) [50]. Proto je vhodné provést vyšetření přítomnosti monoklonálního imunoglobulinu v moči a krvi a vyšetření volných lehkých řetězců u všech pacientů s proteinurií, se známkami poškození ledvin, ale i jiných orgánů, a při jejich přítomnosti pátrat po možné souvislosti [51,52].

Tato práce vznikla a byla podporována v rámci projektu MŠMT: LC 06027 a VZ 0021622434.

prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc.
www.fnbrno.cz
e-mail: z.adam@fnbrno.cz

Doručeno do redakce: 22. 7. 2009
Přijato po recenzi: 14. 9. 2009