Algoritmus liečby glukokortikoidmi indukovanej osteoporózy
Authors:
J. Payer; Z. Killinger; K. Brázdilová
Authors‘ workplace:
V. interná klinika Lekárskej fakulty UK a FNsP Bratislava, Slovenská republika, prednosta prof. MUDr. Juraj Payer, CSc.
Published in:
Vnitř Lék 2009; 55(5): 506-511
Category:
Reviews
Overview
Nadbytok glukokortikoidov predstavuje najčastejší etiologický faktor sekundárnej osteoporózy. Pacienti užívajúci glukokortikoidy, ale aj pacienti s endogénnou formou hyperkorticizmu majú vysoké riziko poklesu kostnej hustoty s následným vznikom patologických fraktúr. V prehľade sumarizujeme aktuálne možnosti prevencie a liečby glukokortikoidmi indukovanej osteoporózy (GIO) s návrhom preventívne-terapeutického postupu rešpektujúceho rizikový profil dlhodobých užívateľov glukokortikoidov.
Kľúčové slová:
glukokortikoidmi indukovaná osteoporóza – kostná denzita – osteoporotické fraktúry – kalcium a vitamín D – bisfosfonáty – teriparatid
Úvod
Už od prvého opisu Cushingovho syndrómu bolo známe, že nadbytok glukokortikoidov spôsobuje úbytok kostnej hmoty a osteoporotické fraktúry. Štúdia Nordina v roku 1960 referovala o zvýšenej prevalencii vertebrálnych fraktúr u pacientov liečených glukokortikoidmi [1].
Glukokortikoidmi indukovaná osteoporóza (GIO) predstavuje v súčasnosti najčastejšiu a najzávažnejšiu formu sekundárnej osteoporózy. Prevalencia liečby perorálnymi glukokortikoidmi [2] predstavuje 0,9 % u dospelej populácie a až 2,5 % u populácie staršej ako 70 rokov. Najčastejšími indikáciami na ich podávanie sú respiračné, muskuloskeletálne a kožné ochorenia. Viac ako 50 % pacientov dlhodobo liečených (viac ako 3 mesiace) glukokortikoidmi zrýchlene stráca kostnú hmotu a úbytok sa objavuje už počas prvých týždňov. Incidencia osteoporotických fraktúr sa udáva u pacientov s endogénnym hyperkorticizmom 20 % a u pacientov dlhodobo liečených glukokortikoidmi až 30–50 %. Zlomeniny sa objavujú 3–6 mesiacov od započatia liečby, resp. vzniku endogénneho hyperkorticizmu. Preferenčne býva postihnutá trabekulárna kosť, v ktorej je efekt glukokortikoidov výraznejší [3]. Histomorfometricky bývajú zúžené trabekuly pri zachovaní ich celkového počtu a štruktúry. Tento fakt podporuje i zistenie relatívnej reverzibility kostných zmien pri vysadení liečby [2]. Závažnosť kostnej straty pri liečbe glukokortikoidmi závisí od podávanej dávky a dĺžky trvanialiečby [3–5].
Za rizikovú dávku glukokortikoidov sa považuje kumulatívna dávka 30 g prednizónu/rok [6], resp. 5 a viac mg prednizónu/deň [7]. Glukokortikoidmi indukovanou osteoporózou sú najčastejšie postihnuté deti, ženy v postmenopauze, mladí muži a dlhodobo imobilizovaní pacienti. O význame glukokortikoidov ako rizikového faktora pre vznik osteoporózy hovorí i fakt, že užívanie glukokortikoidov v anamnéze má v rámci 10ročného rizika vzniku osteoporotickej zlomeniny krčka stehnovej kosti po rodinnej anamnéze najväčší význam [8].
Relatívne riziko (risk ratio – RR) pre zlomeninu krčka stehennej kosti, 95% konfidenčné intervaly asociované s rizikovými faktormi s úpravou vzhľadom na vek, s a bez úpravy pre BMD [8] je uvedené v tab. 1
Najdôležitejšie rizikové faktory odrážajúce indikácie k denzitometrickému vyšetreniu [9] sú v tab. 2.
Mechanizmus účinku
Mechanizmus účinku glukokortikoidov na kostné tkanivo je pomerne zložitý a zahŕňa priamy efekt na kostnú remodeláciu, absorpciu kalcia, kostné svalstvo a systém pohlavných hormónov (viď schéma 1). Diagnostika glukokortikoidmi indukovanej osteoporózy pozostáva z dôkladnej anamnézy, klinického vyšetrenia, posúdenia kostnej denzity a kostného obratu. Dôležitou súčasťou vyšetrenia je pátranie po asymptomatických vertebrálnych fraktúrach (RTG, morfometrické denzitometrické vyšetrenie). Patognomický je pokles markera osteoformácie – osteokalcínu pri vzostupe osteoresorpčných markerov.
Prevencia a liečba GIO
Základom prevencie a liečby glukokortikoidmi indukovanej osteoporózy je minimalizácia dávky a dĺžky podávania glukokortikoidov. Pochopiteľne automatickou súčasťou prevencie i liečby je odstránenie ostatných rizikových faktorov (fajčenie, alkohol, nízka pohybová aktivita atď.). V prípade endogénne podmieneného hyperkorticizmu je esenciálne odstránenie primárnej príčiny.
Napriek dlhoročne známym negatívnym účinkom glukokortikoidov na kostnú remodeláciu až alarmujúco málo sú aplikované preventívne a terapeutické opatrenia v každodennej praxi.
V britskej GPRD štúdii z viac ako 240 000 pacientov s dlhodobou glukokortikoidnou liečbou len 14 % malo aplikované preventívne opatrenia a len 8 % z 215 pacientov liečených glukokortikoidmi v San Francisco General Hospital dostalo prevenciu osteoporózy [11]. Tieto staršie dáta potvrdzuje pozorovanie z všeobecnej nemocnice v Londýne. 22 pacientov užívalo viac ako 7,5 mg prednizolónu po dobu dlhšiu ako 3 mesiace a až 27 % z nich nemalo žiadne preventívne opatrenia [12].
Základným pilierom všetkých preventívnych i terapeutických režimov je podávanie kalcia a vitamínu D [13]. Suplementácia kalcia sa odporúča vo vyšších dávkach, ako je tomu pri postmenopauzálnej osteoporóze. Odporúča sa 1 200–1 500 mg/deň. V monoterapii je však liečba nedostačujúca. Súčasné podávanie vitamínu D (500 IU a viac) vedie k signifikantnému vzostupu kostnej denzity [12]. Sambrook vo svojej štúdii pozoroval redukciu vertebrálnych fraktúr po 3ročnej liečbe kalcitriolom [15], viaceré metaanalýzy však nepotvrdili výhodu aktívneho analógu oproti vitamínu D [16].
Najlepšie dokumentovanou terapeutickou skupinou sú bisfosfonáty. Schopnosť redukovať vznik osteoporotických zlomenín bola preskúmaná v rôznych rizikových skupinách a pri rôznych liečebných glukokortikoidných režimoch v prospektívnych randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdiách pre alendronát, rizedronát a etidronát. Nástup efektu je rýchly (6 mesiacov) a je sprevádzaný vzostupom kostnej denzity [17]. Ringe na menšom súbore pacientov potvrdil schopnosť redukcie vertebrálnych zlomenín aj po intravenózne aplikovanom ibandronáte [18]. Viac údajov o efekte perorálneho a intravenózneho ibandronátu, rovnako ako zolendronátu, chýbajú. Bisfosfonáty sú dnes nepochybne liečbou prvej voľby u glukokortikoidmi indukovanej osteoporózy.
Údajov o efekte ostatných terapeutických modalít je málo, resp. absentujú. Adachi et al nezaregistrovali po liečbe kalcitonínom redukciu zlomenín [19], rovnako estrogénna substitúcia viedla síce k vzostupu kostnej denzity, údaje o redukcii výskytu fraktúr však chýbajú. Metaanalýza štúdií s podávaním testosterónu u hypogonadických mužov s glukokortikoidmi indukovanou osteoporózou preukázala signifikantný vzostup kostnej denzity po 10-ročnej aplikácii, dáta o redukcii fraktúr aj v tomto prípade chýbajú [20]. Štúdie s raloxifenom a stroncium ranelátom, teda liekmi, ktoré sú efektívne pri redukcii osteoporotických fraktúr pri postmenopauzálnej osteoporóze, zatiaľ neboli zverejnené. Niektorí autori odporúčajú reštrikciu sodíka a podávanie hydrochlorothiazidu, a tým redukciu glukokortikoidmi spôsobenej hyperkalciúrie [21,22].
Najrobustnejšie a najpriekaznejšie dostupné dáta priniesla štúdia porovnávajúca efekt teriparatidu a alendronátu [23]. Ide o „head to head“ 18-mesačné sledovanie zahŕňajúce 345 žien a 83 mužov (priemerný vek 57, resp. 56 rokov), ktorí užívali 5 mg a viac prednizónu po dobu dlhšiu ako 3 mesiace pred a počas liečby. Pacienti mali zníženú kostnú denzitu v oblasti „total hip“, resp. krčka femuru T-skóre menej ako –2,0 alebo mali T-skóre menej ako –1,0 a osteoporotickú zlomeninu. Išlo teda o pacientov s vysokým rizikom následnej zlomeniny. Pacienti užívali buď 20 μg teriparatidu, alebo 10 mg alendronátu denne, všetci boli suplementovaní dávkou 1 000 mg kalcia a 800 IU vitamínu D. Teriparatid je ľudský rekombinantný parathormón, ktorý stimuluje kostnú novotvorbu, zvyšuje kostnú denzitu a redukuje riziko vertebrálnych a nevertebrálnych fraktúr u postmenopauzálnych žien. Teriparatid je vhodnou liečbou glukokortikoidmi indukovanej osteoporózy [25], pretože priamo stimuluje osteoblastogenézu a inhibuje apoptózu osteoblastov [24], to znamená, že zasahuje do oboch mechanizmov, ktorými glukokortikoidy podmieňujú pokles kostnej hustoty. Pacienti, ktorí užívali teriparatid, mali vyššiu kostnú denzitu v oblasti lumbálnej chrbtice a proximálneho femuru v porovnaní s pacientmi, ktorí boli liečení alendronátom.
Hlavnú indikáciu podávania glukokortikoidov predstavovali u väčšiny pacientov chronické systémové reumatické ochorenia. Kortikoidy boli podávané v priemere 1,2, resp. 1,5 roka pred začiatkom liečby a priemerná podávaná dávka bola 7,8, resp. 7,5 mg prednizónu denne. 18mesačná liečba viedla k signifikantne vyššiemu nárastu kostnej denzity v oblasti chrbtice i „total hip“ u pacientov liečených teriparatidom oproti skupine dostávajúcej alendronát. Vzhľadom na rozdielny efekt oboch liekov anabolicky účinkujúci teriparatid viedol k vzostupu markerov kostnej novotvorby i resorpcie, antiresorpčný bisfosfonát alendronát spôsobil pokles ukazovateľov kostnej remodelácie. Štúdia vzhľadom na svoj charakter, obmedzený počet pacientov a dĺžku trvania nebola dizajnovaná na zistenie redukcie zlomenín. Zaznamenaný počet fraktúr nebol medzi oboma liečebnými skupinami signifikantne rozdielny [23].
Odporúčaní na prevenciu a liečbu glukokortikoidmi indukovanej osteoporózy je niekoľko a okrem indikácií rešpektujú aj farmakoekonomické špecifiká jednotlivých krajín.
Pomerne exaktnými sú odporúčania American College of Rheumatology z roku 2001 [26]:
A: pacienti užívajúci glukokortikoidy (prednizón viac ako 5 mg/deň vrátane) s plánovanou liečbou po dobu dlhšiu ako 3 mesiace
- prispôsobiť životný štýl riziku osteoporózy (nefajčiť, redukovať prísun alkoholu atď.)
- primeraná fyzická aktivita
- primeraný prívod kalcia
- primeraný prívod vitamínu D
- bisfosfonáty (opatrnosť u premenopauzálnych žien)
B: pacienti na dlhodobej preexistujúcej glukokortikoidnej liečbe (prednizón viac ako 5 mg/deň)
- prispôsobiť životný štýl riziku osteoporózy (nefajčiť, redukovať prísun alkoholu atď.)
- primeraná fyzická aktivita
- primeraný prívod kalcia
- primeraný prívod vitamínu D
- liečba pohlavnými hormónmi, ak je deficit potvrdený
- zmeranie kostnej denzity v oblasti lumbálnej chrbtice a/alebo krčku stehnovej kosti:
a) ak je BMD (Bone Mineral Density) znížená (T-skóre menej ako –2,0 SD)
- bisfosfonáty (opatrnosť u premenopauzálnych žien)
- u pacientov s kontraindikáciou bisfosfonátov kalcitonín
b) ak je BMD v norme
- sledovanie a meranie BMD po 1, event. 2 rokoch.
Ďalším odporúčaním je algoritmus ASBMR [27]:
U všetkých pacientov užívajúcich dlhšie ako 3 mesiace prednizón v dávke viac ako 5 mg/deň a rizikovými faktormi osteoporózy (premenopauzálne ženy, muži starší ako 50 rokov, nízky BMI, predchádzajúca fraktúra osteoporotickej genézy, vysoké dávky glukokortikoidov, iné ochorenia spôsobujúce osteoporózu, nízky príjem kalcia, imobilizácia, rodinná anamnéza osteoporózy) – zmerať kostnú denzitu:
A: T-skóre menej ako –2,5 SD:
- zahájiť liečbu perorálne, event. intravenózne bisfosfonátmi
- kalcium, vitamín D
B: T-skóre –1,5 až –2,5 SD:
- zvážiť liečbu perorálne, event. intravenózne bisfosfonátmi
- kalcium, vitamín D
C: T-skóre viac ako –1, 5 SD:
- kalcium, vitamín D
- opakovať meranie BMD po 12 mesiacoch liečby glukokortikoidmi
Veľmi často používaným a odporúčaným je holandský model (schéma 2) [28].
V ďalšom britskom algoritme sa odporúča štandardne liečba bisfosfonátmi u všetkých pacientov od 65. roku a do 65. roku u všetkých pacientov s T-skóre menej ako –1,5 SD. Vo farmakoekonomickej analýze Kanis odporúča liečbu u všetkých pacientov s preexistujúcou fraktúrou a pacientov nad 75 rokov. U ostatných pacientov odporúča liečiť, ak je T-skóre menej ako –2,0 SD a u pacientov liečených vysokými dávkami glukokortikoidov je liečba vhodná aj pri menšom poklese T-skóre [29]. Ako vyplýva z vyššie uvedeného, indikácia k liečbe glukokortikoidmi indukovanej osteoporózy je odlišná a striktnejšia ako liečba postmenopauzálnej osteoporózy. Zvažuje nielen dĺžku podávania a dávku glukokortikoidov, ale i rizikový profil pacienta, ktorý sa podľa posledných odporúčaní WHO a IOF vyjadruje v 10‑ročnom riziku osteoporotickej fraktúry.
V Slovenskej republike v súčasnosti odporúčané postupy liečby glukokortikoidmi indukovanej osteoporózy nie sú a liečba je indikovaná podľa všeobecne platných kritérií zverejnených vo Vestníku MZ SR, ktoré rešpektujú odporúčania medzinárodnej denzitometrickej spoločnosti (ISCD) pre liečbu postmenopauzálnej osteoporózy [30]. Z tohto dôvodu je nevyhnutné prijať záväzné odporúčania prevencie a liečby glukokortikoidmi indukovanej osteoporózy, ktoré budú odrážať aktuálne postupy medicíny založenej na dôkazoch. Nižšie uvedený algoritmus má ambíciu byť záväzným odporúčaním, ktorý bude spoločným materiálom odborných spoločností SLS – Slovenskej spoločnosti pre osteoporózu a metabolické ochorenia kostí, Slovenskej reumatologickej a Slovenskej endokrinologickej spoločnosti. Aktuálnosť odporúčaní by mohla byť predpokladom pre spoločný postup i v iných krajinách.
Návrh prevencie a liečby osteoporózy u pacientov užívajúcich dlhodobo glukokortikoidnú liečbu:
A: U všetkých pacientov dlhodobo užívajúcich glukokortikoidnú liečbu (viac ako 3 mesiace, viac ako 5 mg prednizónu/deň) bez prítomnosti rizikových faktorov:
- aplikovať všeobecné opatrenia:
– prispôsobiť životný štýl riziku osteoporózy (nefajčiť, redukovať prívod alkoholu atď.)
– primeraná fyzická aktivita
– suplementácia kalcia 1 000 až1 200 mg/deň
– suplementácia vitamínu D 800 IU/deň
- zmerať kostnú denzitu
– ak je T-skóre v oblasti chrbtice alebo femuru menej ako –2 SD – liečba bisfosfonátmi
– ak je T-skóre v oblasti femuru (krčok femuru alebo total femur) menej ako –2 SD a prítomná je osteoporotická fraktúra – liečba teriparatidom
B: U všetkých pacientov dlhodobo užívajúcich glukokortikoidnú liečbu (viac ako 3 mesiace, viac ako 5 mg prednizónu/deň) s prítomnosťou rizikových faktorov osteoporózy (tab. 2):
- aplikovať všeobecné opatrenia a zmerať kostnú denzitu (ako v bode A):
– ak je T-skóre viac ako –1,5 SD – meranie BMD po roku liečby glukokortikoidmi
– ak je T-skóre menej ako –1,5 SD – liečba bisfosfonátmi
– ak je T-skóre menej ako –2,5 SD v oblasti femuru (krčok femurualebo total femur) – liečba teriparatidom
– ak je T-skóre menej ako –1,0 SD v oblasti femuru (krčok femuru alebo total femur) a je súčasne dokázaná osteoporotická fraktúra – liečba teriparatidom.
Údaje o efektivite a bezpečnosti podávania bisfosfonátov a teriparatidu u premenopauzálnych žien a u detí chýbajú. Tieto skupiny pacientov vyžadujú individuálny prístup, pre ktorý nie sú dostupné relevantné literárne podklady.
Záver
Navrhovaný postup pokrýva všetky rizikové skupiny, individualizuje liečbu a vzhľadom na extrémne vysoké riziko osteoporotických fraktúr ekonomizuje finančnú náročnosť starostlivosti o pacienta s osteoporózou, resp. osteoporotickou fraktúrou. Zavedenie tohto algoritmu do praxe povedie k lepšej adherencii k liečbe základného ochorenia ako aj redukcii výskytu fraktúr spôsobených nadbytkom glukokortikoidov.
Doručeno do redakce: 18. 11. 2008
Přijato po recenzi: 13. 1. 2009
prof. MUDr. Juraj Payer, CSc.
www.fnspba.sk
e‑mail: payer@ruzinov.fnspba.sk
Sources
1. Payer J, Killinger Z. Kostné zmeny pri hyperkorticizme. Rheumatol 1999; 13: 181–183.
2. Van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. The epidemiology of corticosteroid‑induced osteoporosis: a meta‑analysis. Osteoporos Int 2002; 13: 777–787.
3. Zikán V. Glukokortikoidy a osteoporóza. Vnitř Lék 2007; 53: 831–840.
4. Van Staa TP, Leufkens HGM, Abenhaim L et al. Oral corticosteroids and fracture risk: relationship to daily and cumulative doses. Rheumatol 2000; 39: 1383–1389.
5. Van Staa T, Leufkens HGM, Abenhaim L et al. Use of oral corticosteroids and risk of fractures. J Bone Miner Res 2000; 15: 993–1000.
6. De Gregório LH, Lacativa PG, Melazzi AC et al. Glucocorticoid‑induced osteoporosis. Arq Bras Endocrinol Metabol 2006; 50: 793–801.
7. Van Staa TP. The pathogenesis, epidemiology and management of glucocorticoid‑induced osteoporosis. Calcif Tissue Int 2006; 79: 129–137.
8. Kanis JA, Johnell O, Oden A et al. FRAX and the assessment of fracture probability in men and women from the UK. Osteoporos Int 2008; 19: 385–397.
9. Payer J, Rovenský J, Killinger Z. Lexikón osteoporózy. SAP 2007; 30.
10. Alesci S, De Martino MU, Ilias I et al. Glucocorticoid-Induced Osteoporosis: From Basic Mechanisms to Clinical Aspects. Neuroimmunomodulation 2005; 12: 1–19.
11. Aagaard EM, Lin P, Modin GW et al. Prevention of glucocorticoid‑induced osteoporosis: provider practice at an urban county hospital. Am J Med 1999; 107: 456–460.
12. Lee YH, Lim YW, Ling PS et al. Inadequate dietary calcium intake in elderly patients with hip fractures. Singapore Med J 2007; 48: 1117–1121.
13. Štěpán J. Účinnost antiresorpční léčby postmenopauzální osteoporózy. Vnitř Lék 2007; 53: 293–299.
14. Lems WF, Van Veen GJ, Gerrits MI et al. Effect of low‑dose prednisone (with calcium and calcitriol supplementation) on calcium and bone metabolism in healthy volunteers. Br J Rheumatol 1998; 37: 27–33.
15. Sambrook P, Birmingham J, Kelly P et al. Prevention of corticosteroid osteoporosis. A comparison of calcium, calcitriol, and calcitonin. N Engl J Med 1993; 328: 1747–1752.
16. Richy F, Ethgen O, Bruyere O et al. Efficacy of alphacalcidol and calcitriol in primary and corticosteroid‑induced osteoporosis: a meta‑analysis of their effects on bone mineral density and fracture rate. Ost Int 2004; 14: 301–310.
17. Mok CC, Tong KH, To CH et al. Risedronate for prevention of bone mineral density loss in patients receiving high‑dose glucocorticoids: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Ost Int 2008; 19: 357–364.
18. Ringe JD, Dorst A, Faber H et al. Intermittent intravenous ibandronate injections reduce vertebral fracture risk in corticosteroid‑induced osteoporosis: results from a long‑term comparative study. Ost Int 2003; 14: 801–807.
19. Adachi JD, Bensen WG, Bell MJ et al. Salmon calcitonin nasal spray in the prevention of corticosteroid‑induced osteoporosis. Br J Rheumatol 1997; 36: 255–259.
20. Cruse LM, Valeriano J, Vasey FB et al. Prevalence of evaluation and treatment of glucocorticoid‑induced osteoporosis in men. J Clin Rheumatol 2006; 12: 221–225.
21. Yamada H. Long‑term effect of 1 alpha-hydroxyvitamin D, calcium and thiazide administration on glucocorticoid‑induced osteoporosis. Nippon Naibunpi Gakkai Zasshi 1989; 65: 603–14.
22. Štěpán J. Osteoporóza v praxi. Praha: Triton 1997; 156.
23. Saag KG, Shane E, Boonen S et al. Teriparatide or alendronate in glucocorticoid‑induced osteoporosis. N Engl J Med 2007; 357: 2028–2039.
24. Štěpán J. Glukokortikoidy indukovaná osteoporóza: Nové možnosti prevence a léčby. Interní Med 2008; 10: 323–326.
25. Čierny D, Killinger Z, Payer J. Postavenie teriparatidu a intaktného parathormónu v liečbe osteoporózy. Slov Lek 2007; 17: 226–230.
26. Recommendations for the Prevention and Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis 2001; 44: 1496–1503.
27. Saag KG. Prevention of Glucocorticoid‑induced Osteoporosis. South Med J 2004; 97: 555–558.
28. Geusens PP, de Nijs RNJ, Lems WF et al. Prevention of glucocorticoid osteoporosis: a consensus document of the Dutch Society for Rheumatology. Ann Rheum Dis 2004; 63: 324–325.
29. Kanis JA, Stevenson M, McCloskey EV et al. Glucocorticoid‑induced osteoporosis: a systematic review and cost‑utility analysis. Health Technol Assess 2007; 11: 1–231.
30. Odborné usmernenie MZ SR pre diagnostiku a liečbu osteoporózy. Vestník MZ SR 2006; 54: 9–16.
Labels
Diabetology Endocrinology Internal medicineArticle was published in
Internal Medicine
![Issue 5](https://www.prolekare.cz/media/cache/resolve/journal_issue/media/image_pdf/ee9fbad1390ff38385bb6266e32ce0a6.jpeg)
2009 Issue 5
Most read in this issue
- Exogénna alergická alveolitída – zriedkavo diagnostikovaná choroba
- Turnerův syndrom vyžaduje multidisciplinární přístup
- Srovnání různých metod pro stanovení množství tuku v těle u žen s nadváhou a obezitou
- Infarkt myokardu – příčina předčasné smrti u Turnerova syndromu