Tyreopatie, dyslipidemie a kardiovaskulární rizika
Authors:
J. Jiskra; Z. Límanová; M. Antošová
Authors‘ workplace:
III. interní klinika 1. lékařské fakulty UK a VFN Praha, přednosta prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA
Published in:
Vnitř Lék 2007; 53(4): 382-385
Category:
Reviews
Overview
Ovlivněním metabolizmu lipidů urychluje hypotyreóza proces aterogeneze a zvyšuje kardiovaskulární riziko. U manifestní hypotyreózy klesá počet LDL-receptorů v játrech a dochází ke zvýšení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B v krvi. HDL-částice bývají normální, nebo dokonce lehce zvýšené z důvodu snížené aktivity cholesteryl-ester transfer proteinu (CETP) a jaterní lipázy. To vede k redukci transportu esterů cholesterolu z HDL-(2) do VLDL a IDL. Podobně subklinická hypotyreóza má na lipidogram nepříznivý vliv, vede však spíše k proaterogenním změnám poměru lipidových částic než k vzestupu celkového cholesterolu. Subklinická hypotyreóza vede k manifestaci některých rizikových faktorů aterosklerózy. I když studie hodnotící celkovou mortalitu a kardiovaskulární morbiditu nepřinesly zcela jednoznačné závěry, můžeme zvýšené kardiovaskulární riziko považovat i u subklinické hypotyreózy spíše za pravděpodobné. Otevřenou zůstává otázka, zda léčba subklinické hypotyreózy levotyroxinem toto riziko snižuje. K dispozici máme zatím jen nepřímé důkazy získané studiemi, které hodnotily vliv léčby levotyroxinem na rizikové faktory aterosklerózy. Zahájení hypolipidemické farmakoterapie (především statiny) u (sub)klinické hypotyreózy je však velmi rizikové z hlediska rozvoje či zhoršení myopatie, což je další pádný důvod pro aktivní screening a léčbu (sub)klinické hypotyreózy u všech pacientů s dyslipidemiemi.
Klíčová slova:
subklinická hypotyreóza - TSH - cholesterol - LDL-cholesterol - kardiovaskulární riziko
Úvod
Změna metabolizmu lipidů je nejdůležitějším z mechanizmů, kterými hypotyreóza urychluje proces aterogeneze a zvyšuje kardiovaskulární riziko [1]. Některé další uvažované patofyziologické mechanizmy jsou uvedeny v tab. 1. Hypotyreóza je vedle cukrovky nejčastější příčinou sekundární dyslipidemie. Ve vzorku 2 250 osob ve Skotsku byla u pacientů s cholesterolem nad 8 mmol/l přítomna manifestní hypotyreóza asi u 4 % a subklinická hypotyreóza (elevace TSH a normální thyroxin v séru) u 8 % vyšetřených [13]. V holandské studii (1 200 subjektů) stoupala prevalence subklinické hypotyreózy (TSH > 4,0 mIU/l a normální volný thyroxin v séru) od 4 % u osob s cholesterolem < 5,0 mmol/l až na 10,3 % u osob s cholesterolem > 8 mmol/l [14]. U pacientů sledovaných v lipidologické ambulanci byla subklinická hypotyreóza zjištěna u 15 % z nich [15]. Vezmeme-li v úvahu, že manifestní hypotyreóza je spojena s hypercholesterolemií prakticky vždy a subklinická hypotyreóza vede přinejmenším k proaterogenním změnám poměru lipidových částic [3,4,15], mohou dyslipidemie, na jejichž etiologii se podílí (sub)klinická hypotyreóza, postihovat až 5-10 % mužů a 10-20 % žen - především ve věku nad 55 let [16]. Riziko rozvoje dyslipidemie u osob se subklinickou hypotyreózou podléhá však také značné individuální variabilitě dané jednak genetickým vybavením jedince, a jednak životnímu stylu. Subklinická hypotyreóza tak může „jen“ zhoršovat již přítomnou primární dyslipidemii. V běžné klinické praxi však většinou nejsme schopni vliv těchto jednotlivých složek odlišit jinak než terapeutickým pokusem s podáváním levotyroxinu.
Mechanizmy, kterými tyreoidální hormony zasahují do metabolizmu lipidů, jsou:
- zvýšení aktivity lipoproteinové lipázy, a tím zrychlení clearence na triglyceridy bohatých částic z plazmy;
- zvýšení syntézy LDL-receptoru v hepatocytech, zvýšení biliární exkrece cholesterolu do žluči,
- snížení transferu esterů cholesterolu z částic HDL do ostatních lipoproteinů a
- zvýšení produkce neesterifikovaných mastných kyselin a zvýšení jejich oxidace [17].
Hypotyreóza
U manifestní hypotyreózy klesá počet LDL-receptorů v játrech a dochází ke zvýšení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B v krvi. HDL-částice bývají normální nebo dokonce lehce zvýšené z důvodu snížené aktivity cholesteryl-ester transfer proteinu (CETP) a jaterní lipázy. To vede k redukci transportu esterů cholesterolu z HDL-(2) do VLDL a IDL. Navíc hypotyreóza vede ke zvýšené oxidaci plazmatického cholesterolu, což vede ke zvýšení oxidačního stresu [2].
Manifestní hypotyreóza je tedy jednoznačně spojena s proaterogenními změnami lipidogramu. Substituční léčba levotyroxinem vede vždy k úpravě lipidogramu na hodnoty, které byly přítomny před rozvojem tyreopatie. Přetrvává-li dyslipidemie i po normalizaci tyreoidální funkce, je přítomna i složka primární dyslipidemie.
Hypertyreóza
Hypertyreóza není spojena s nepříznivými změnami lipidogramu, až na nekonstantně se vyskytující mírnou hypertriglyceridemii v důsledku zvýšení lipolýzy [17]. Hypertyreóza naopak vede ke zvýšené exkreci cholesterolu a ke zvýšenému obratu LDL-částic, což způsobuje pokles celkového a LDL-cholesterolu v séru, zatímco HDL zůstává nezměněn nebo klesá jen málo [2].
Subklinická hypotyreóza
Podle některých autorů je signifikantní hypercholesterolemie přítomná až při TSH v séru nad 10 mIU/l [2]. Některé studie také neprokázaly rozdíly průměrných koncentrací TC, HDL, LDL a triglyceridů v krvi u osob se subklinickou hypotyreózou oproti kontrolní skupině [3,18]. Větší část prací však svědčí pro to, že i subklinická hypotyreóza s TSH 4-10 mIU/l nebo dokonce „vyšší normální“ TSH (2-4 mIU/l) mají na lipidogram nepříznivý vliv. U subklinické hypotyreózy je přítomna signifikantně vyšší prevalence hypertriglyceridemie (27 %), zvýšeného poměru TC/HDL (12,5 %) a zvýšeného poměru LDL/HDL (4 %) osob se subklinickou hypotyreózou oproti zdravé kontrolní skupině srovnatelného věku [3]. Podobně byl u osob se subklinickou hypotyreózou zjištěn sice nezměněný celkový cholesterol, ale signifikantně vyšší LDL-cholesterol oproti kontrolní skupině i po adjustaci na věk a pohlaví [4]. V průřezové studii u pacientů po akutní koronární příhodě zjistil Mayer et al, že ženy s TSH > 3,65 mIU/l a volným tyroxinem pod 9,0 pmol/l mají signifikantně vyšší celkový a LDL-cholesterol a naopak u žen s hypercholesterolemií byla vyšší prevalence hypotyreózy [19]. Byla nalezena i pozitivní korelace TSH s triglyceridy v krvi nalačno a u osob s TSH > 5 mIU/l byla zjištěna vyšší frekvence postprandiální hypertriglyceridemie oproti zdravé kontrolní skupině s TSH 0,5-5 mIU/l [5]. Subklinická hypotyreóza tedy vede spíše k proaterogenním změnám poměru lipidových částic než k vzestupu celkového cholesterolu. Tyto změny mohou zůstat dlouho nepoznány a vést k progresi aterosklerózy.
Kardiovaskulární rizika subklinické hypotyreózy a možnosti jejich ovlivnění
To, že subklinická hypotyreóza vede k manifestaci některých rizikových faktorů aterosklerózy (tab. 1), je dnes podloženo již řadou důkazů. Na druhou stranu studie, které přímo hodnotily celkovou mortalitu a kardiovaskulární morbiditu osob se subklinickou hypotyreózou, nepřinesly zcela jednoznačné závěry. V roce 1996 dvacetiletá Whickhamská studie a v roce 2006 Cardiovascular Health Study neprokázaly žádný vztah subklinické hypotyreózy k ICHS a celkové mortalitě [20,21]. Jiné práce však zvýšené kardiovaskulární riziko spojené se subklinickou hypotyreózou potvrdily. Rotterdamská retrospektivní studie v roce 2003 prokázala 2,3krát vyšší riziko infarktu myokardu u osob s TSH > 4,0 mIU/l a 3,1krát vyšší riziko infarktu myokardu u osob s TSH > 4,0 mIU/l a pozitivitou protilátek proti tyreoidální peroxidáze [22]. Podobně Busselton Health Study v Austrálii ukázala 1,8krát vyšší prevalenci ICHS u subklinické hypotyreózy oproti kontrolám a u subklinické hypotyreózy bylo po adjustaci na klasické rizikové faktory aterosklerózy 1,5krát zvýšeno riziko fatálních a 1,7krát zvýšeno riziko nefatálních kardiovaskulárních příhod [23]. Bylo pozorováno i zvýšené riziko srdečního selhání u subklinické hypotyreózy (2,6krát vyšší při TSH > 7 mIU/l a 3,3krát vyšší při TSH > 10 mIU/l) [24]. Konečně metaanalýza 14 studií v letech 1966-2005 ukázala po adjustaci na věk a pohlaví 1,8krát vyšší riziko manifestace ICHS nebo kardiovaskulárního úmrtí u osob se subklinickou hypotyreózou [25]. Zvýšené kardiovaskulární riziko můžeme tedy u subklinické hypotyreózy považovat za spíše pravděpodobné. Mnohem větší nejasnosti však panují v otázce, jak tato rizika ovlivnit. V současné době bohužel není dostatek přímých důkazů (z intervenčních randomizovaných mortalitních studií) o tom, že léčba subklinické hypotyreózy levotyroxinem riziko fatálních či nefatálních kardiovaskulárních příhod snižuje. K dispozici máme jen nepřímé důkazy. Dvojitě slepá, placebem kontrolovaná, randomizovaná Basel Thyroid study (2001) prokázala pokles celkového cholesterolu, LDL a apo-B100 při léčbě subklinické hypotyreózy levotyroxinem, přičemž pokles LDL byl výraznější u TSH > 12 mIU/l a při LDL ≥ 4,0 mmol/l [26]. Podobně Tromso study v Norsku prokázala pokles LDL při léčbě levotyroxinem, bylo-li léčbou dosaženo TSH v rozmezí 0,2-2,0 mIU/l [27]. Při léčbě subklinické hypotyreózy také klesala rychlost pulzové vlny jako nezávislého prediktoru koronární aterosklerózy [6,7]. V recentní britské placebem kontrolované dvojitě slepé randomizované studii publikované v únoru roku 2007 celkový cholesterol i LDL-cholesterol signifikantně klesaly při léčbě levotyroxinem oproti placebu, snížil se poměr pas/boky jako důležitý ukazatel nepříznivé distribuce tuku z hlediska kardiovaskulárních rizik a naopak se zlepšila průtokem zprostředkovaná vazodilatace [28].
Jiná situace je ale u velmi starých osob (> 85 let), u kterých paušálně indikovaná léčba subklinické hypotyreózy může být kontraproduktivní. V Leidenské studii v roce 2005 v Holandsku zjistili, že u osob ve věku nad 85 let je 2krát nižší mortalita ve skupině s TSH nad 4,8 mIU/l [29]. U starších osob je také z důvodu horší kompliance k léčbě vyšší riziko předávkování tyreoidálními hormony, což má pro postižené jednoznačně nepříznivé zdravotní důsledky.
Přestože důkazy z intervenčních mortalitních studií nejsou k dispozici, je dalším pádným argumentem, který podporuje aktivní screening a léčbu subklinické hypotyreózy u osob s dyslipidemiemi fakt, že zahájení hypolipidemické farmakoterapie (především statiny) u (sub)klinické hypotyreózy je velmi rizikové z hlediska rozvoje či zhoršení myopatie [15,30]. Ta může být součástí klinického obrazu manifestní i subklinické hypotyreózy [31] a při zahájení terapie statiny může v těchto případech dojít k myopatii až do stadia závažné rabdomyolýzy. Je tedy racionální u všech pacientů s dyslipidemiemi vyšetřit screeningově TSH [32,33] a v případě potvrzení (sub)klinické hypotyreózy zahájit léčbu levotyroxinem. Teprve v případě, že po dosažení eutyreózy nedojde k dostatečnému ovlivnění lipidového spektra, je indikována další hypolipidemická farmakoterapie.
MUDr. Jan Jiskra, Ph.D.
III. interní klinika 1. LF UK a VFN
www.vfn.cz
e-mail: jan.jiskra@lf1.cuni.cz
Doručeno do redakce: 2. 4. 2007
Sources
1. Mayer O Jr, Šimon J, Hrbková J et al. Epidemiologická studie hypotyreózy jako kardiovaskulárního rizika v populaci. Čas Lék Česk 2005; 144: 459-464.
2. Duntas LH. Thyroid disease and lipids. Thyroid 2002; 12: 287-293.
3. Luboshitzky R, Aviv A, Herer P et al. Risk factors for cardiovascular disease in women with subclinical hypothyroidism. Thyroid 2002; 12: 421-425.
4. Walsh JP, Bremner AP, Bulsara MK et al. Thyroid dysfunction and serum lipids: a community-based study. Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 63: 670-675.
5. Tanaci N, Ertugrul DT, Sahin M et al. Postprandial lipemia as a risk factor for cardiovascular disease in patients with hypothyroidism. Endocrine 2006; 29: 451-456.
6. Hamano K, Inoue M. Increased risk for atherosclerosis estimated by pulse wave velocity in hypothyroidism and its reversal with appropriate thyroxine treatment. Endocr J 2005; 52: 95-101.
7. Nagasaki T, Inaba M, Kumeda Y et al. Increased pulse wave velocity in subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 154-158.
8. Lekakis J, Papamichael C, Alevizaki M et al. Flow-mediated, endothelium-dependent vasodilation is impaired in subjects with hypothyroidism, borderline hypothyroidism, and high-normal serum thyrotropin (TSH) values. Thyroid 1997; 7: 411-414.
9. Dagre AG, Lekakis JP, Protogerou AD et al. Abnormal endothelial function in female patients with hypothyroidism and borderline thyroid function. Int J Cardiol 2007; 114: 332-338.
10. Owecki M, Michalak A, Nikisch E et al. Subclinical hypothyroidism influences ventricular repolarization measured by QTc interval. Przegl Lek 2006; 63: 185-187.
11. Monzani F, Di Bello V, Caraccio N et al. Effect of levothyroxine on cardiac function and structure in subclinical hypothyroidism: a double blind, placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1110-1115.
12. Aghini-Lombardi F, Di Bello V, Talini E et al. Early textural and functional alterations of left ventricular myocardium in mild hypothyroidism. Eur J Endocrinol 2006; 155: 3-9.
13. Series JJ, Biggart EM, O’Reilly DS et al. Thyroid dysfunction and hypercholesterolaemia in the general population of Glasgow, Scotland. Clin Chim Acta 1988; 172: 217-221.
14. Bindels AJ, Westendorp RG, Frolich M et al. The prevalence of subclinical hypothyroidism at different total plasma cholesterol levels in middle aged men and women: a need for case-finding? Clin Endocrinol (Oxf) 1999; 50: 217-220.
15. Límanová Z, Fiedler J, Češka R. Are thyroid function disturbances correctly diagnosed before hypolipidemic drugs administration? The Thyroid Gland 2000; 1: 19-27.
16. Zamrazil V. Vliv věku na štítnou žlázu. Diabetes Metabolismus Endokrinologie Výživa 2001; 1: 46-52.
17. Vrablík M. Co víme o sekundárních dyslipidémiích? Medicína po promoci 2004; 5: 9-73.
18. Hueston WJ, Pearson WS. Subclinical hypothyroidism and the risk of hypercholesterolemia. Ann Fam Med 2004; 2: 351-355.
19. Mayer O Jr, Šimon J, Filipovský J et al. Hypothyroidism in coronary heart disease and its relation to selected risk factors. Vasc Health Risk Manag 2006; 2: 499-506.
20. Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM et al. The incidence of diabetes mellitus in an English community: a 20-year follow-up of the Whickham Survey. Diabet Med 1996; 13: 741-747.
21. Cappola AR, Fried LP, Arnold AM et al. Thyroid status, cardiovascular risk, and mortality in older adults. JAMA 2006; 295: 1033-1041.
22. Hak AE, Pols HA, Visser TJ et al. Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women: the Rotterdam Study. Ann Intern Med 2000; 132: 270-278.
23. Walsh JP, Bremner AP, Bulsara MK et al. Subclinical thyroid dysfunction as a risk factor for cardiovascular disease. Arch Intern Med 2005; 165: 2467-2472.
24. Rodondi N, Newman AB, Vittinghoff E et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of heart failure, other cardiovascular events, and death. Arch Intern Med 2005; 165: 2460-2466.
25. Rodondi N, Aujesky D, Vittinghoff E et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease: a meta-analysis. Am J Med 2006; 119: 541-551.
26. Meier C, Staub JJ, Roth CB et al. TSH-controlled L-thyroxine therapy reduces cholesterol levels and clinical symptoms in subclinical hypothyroidism: a double blind, placebo-controlled trial (Basel Thyroid Study). J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 4860-4866.
27. Iqbal A, Jorde R, Figenschau Y. Serum lipid levels in relation to serum thyroid-stimulating hormone and the effect of thyroxine treatment on serum lipid levels in subjects with subclinical hypothyroidism: the Tromso Study. J Intern Med 2006; 260: 53-61.
28. Razvi S, Ingoe L, Keeka G et al. The beneficial effect of L-thyroxine on cardiovascular risk factors, endothelial function and quality of life in subclinical hypothyroidism: randomised, crossover trial. J Clin Endocrinol Metab 2007; Epub ahead of print.
29. Singer RB. Mortality in a complete 4-year follow up of 85-year-old residents of Leiden, classified by serum level of thyrotropin and thyroxine. J Insur Med 2006; 38: 14-19.
30. Jiskra J. Změny svalové tkáně při hypotyreóze. Vnitř Lék 2001; 47: 609-612.
31. Beyer IW, Karmali R, Demeester-Mirkine N et al. Serum creatine kinase levels in overt and subclinical hypothyroidism. Thyroid 1998; 8: 1029-1031.
32. Češka R et al. Cholesterol a ateroskleróza, léčba dyslipidemií. Praha: Triton 2005: 72-73.
33. Vaverková H, Soška V, Rosolová H et al. Doporučení pro diagnostiku a léčbu dyslipidemií v dospělosti, vypracované výborem České společnosti pro aterosklerózu. Vnitř Lék 2007; 53(2): 181-197.
Labels
Diabetology Endocrinology Internal medicineArticle was published in
Internal Medicine
![Issue 4](https://www.prolekare.cz/media/cache/resolve/journal_issue/media/image_pdf/db285e0fb61b468632e2ac4263975460.jpeg)
2007 Issue 4
Most read in this issue
- Lipoprotein (a)
- Jak ovlivňují kortikoidy, růstový hormon a estrogeny lipidy a aterosklerózu
- Vedlejší účinky farmakoterapie na hladinu lipidů
- Může být snížení klidové srdeční frekvence pro pacienty přínosné?