Riziková medikace a kontrastní látkou indukovaná nefropatie u pacientů s diabetem a hypertenzí

Overview

Kontrastní látkou indukovaná nefropatie (contrast medium induced nephropathy – CMIN) je spojena s vyšší morbiditou, prodloužením doby hospitalizace a také s celkově zvýšenou mortalitou nemocných. V závislosti na narůstajícím počtu diagnostických a intervenčních radiologických zákroků stoupá prevalence této komplikace. V článku jsou shrnuty dnes známé patofyziologické mechanizmy odpovědné za vznik CMIN a rozebrána řada rizikových faktorů, které s sebou nesou možnost častějšího rozvoje kontrastní nefropatie. Jedná se zejména o diabetes mellitus, preexistující renální onemocnění a hypertenzi. Riziko vzniku CMIN se navíc výrazně zvyšuje u pacientů s rizikovou medikací. V naší práci byla touto medikací kombinace ACEinhibitory (ACEI) a furosemidu. I když u žádného z pacientů nedošlo ke splnění kritérií pro definici CMIN, prokázali jsme po radiokontrastním vyšetření u podskupiny s touto lékovou kombinací statisticky významný pokles glomerulární filtrace (GFR) a nárůst proteinurie (PU). Rizikovost této léčby zejména u pacientů s preexistující nefropatií podtrhuje i naznačená závislost relativního nárůstu sérových hladin kreatininu na jeho vstupní hodnotě. Již při indikaci radiokontrastních vyšetření je nutno na možnost vzniku CMIN myslet a předcházet jí také modifikací ovlivnitelných rizikových faktorů, např. eliminací rizikové medikace a v indikovaných případech zavedením preventivních opatření.

Klíčová slova:
nefropatie – kontrastní látkou indukovaná nefropatie – rizikové faktory – preventivní opatření – ACE-inhibitory – furosemid

Úvod

Po­uži­tí jo­do­vých kont­rast­ních lá­tek při kont­rast­ních dia­gnos­tic­kých vy­šet­ře­ních či in­ter­venč­ních vý­ko­nech při­ná­ší ved­le ne­spor­né­ho pro­fi­tu pro pa­ci­en­ta i mož­nost vzni­ku kom­pli­ka­cí spo­je­ných s po­dá­ním kont­rast­ní lát­ky. Nefro­to­xický úči­nek ra­dio­kontrastních lá­tek je znám ví­ce než 70 let. Přes­to­že se je­jich vlast­nos­ti od té do­by vý­raz­ně změ­ni­ly, vy­šet­ře­ní spo­je­né s je­jich apli­ka­cí je stá­le spo­je­no s mož­nos­tí orgá­no­vé­ho po­ško­ze­ní.

Kont­rast­ní lát­kou indu­ko­va­ná nefro­pa­tie (contrast me­dium indu­ced nephro­pathy – CMIN) před­sta­vu­je váž­nou kom­pli­ka­ci, pro­to­že je spo­je­na s pod­stat­ným zvý­še­ním mor­bi­di­ty, za­hr­nu­jí­cí i po­tře­bu krát­ko­do­bé he­mo­dia­lý­zy, s pro­dlou­že­ním do­by hos­pi­ta­li­za­ce a čas­to i tr­va­lým zhor­še­ním ledvinných funk­cí. Je odpo­vědna za ví­ce než 10 % pří­pa­dů zís­ka­né­ho se­lhá­ní led­vin za hos­pi­ta­li­za­ce. Zá­važ­né je, že akut­ní tu­bu­lární nekró­za ja­ko morfo­lo­gický pod­klad CMIN je ne­zá­vis­le spo­je­na se zvý­še­nou hospi­ta­li­zační i dlou­ho­do­bou morta­li­tou [1,16].

Úda­je o inci­denci CMIN se v jed­not­li­vých stu­di­ích li­ší v zá­vis­los­ti na po­mě­ru vy­so­ce ri­zi­ko­vých pa­ci­en­tů, ty­pu po­uži­té kont­rast­ní lát­ky a ta­ké na po­uži­té pre­ven­tiv­ní me­to­dě. Úda­je se po­hy­bu­jí zhru­ba me­zi 2 – 16,5 % pří­pa­dů [2–4]. Je zřej­mé, že vzhle­dem k ros­tou­cí­mu po­č­tu ra­dio­kontrastních vy­šet­ře­ní je­ví ta­ké vý­skyt kont­rast­ní nefro­pa­tie stou­pa­jí­cí ten­den­ci.

De­fi­ni­ce CMIN

Dří­ve by­la CMIN de­fi­no­vá­na růz­ný­mi způ­so­by. Vět­ši­na kli­nických stu­dií po­uží­va­la k de­fi­ni­ci ma­ni­fes­ta­ci ledvinné­ho se­lhá­ní 48 hod po po­dá­ní kont­rast­ní lát­ky (KL). Přes­to je pro­ká­zá­no, že u řa­dy pa­ci­en­tů mů­že do­jít k re­nální­mu se­lhá­ní po ra­dio­kontrastním vy­šet­ře­ní i tý­den po vý­ko­nu [2]. Vr­chol vze­stu­pu hla­di­ny krea­ti­ni­nu v sé­ru (S–krea) ty­pic­ky na­stu­pu­je 3 – 5 dnů po po­dá­ní kont­rast­ní lát­ky a vra­cí se k vý­cho­zí hod­no­tě asi po 1 – 3 týd­nech, v ně­kte­rých pří­pa­dech se však re­nální funk­ce ne­mu­sí ob­no­vit.

Pro vý­zkum­né úče­ly by­lo do­sa­že­no sho­dy v kri­té­riích pro sta­no­ve­ní de­fi­ni­ce CMIN [2,5,6]:

1. akut­ní zhor­še­ní re­nální funk­ce kvan­ti­fi­ko­va­né buď ab­so­lut­ním zvý­še­ním hla­di­ny krea­ti­ni­nu v sé­ru o ví­ce než 44,2 umol/l ne­bo re­la­tiv­ním zvý­še­ním o ví­ce než 25 % nad hod­no­tu před po­dá­ním kont­rast­ní lát­ky
2. akut­ní vze­stup S–krea bě­hem 24 – 48 ho­din, s ma­xi­mem po 3 – 5 dnech po po­dá­ní kont­rast­ní lát­ky
3. vy­lou­če­ní ji­ných pří­čin re­nální­ho se­lhá­ní

Pa­to­fy­zio­lo­gické me­cha­nizmy

Přes­ný me­cha­niz­mus re­nální­ho po­ško­ze­ní ne­byl do­sud pl­ně vy­svět­len. Jed­ná se však o kom­plex­ní me­cha­niz­mus za­hr­nu­jí­cí intra­re­nální va­zo­konstrikci ve­dou­cí ke sní­že­né perfu­zi dře­ně led­vin a je­jí ische­mii, pří­mou tu­bu­lo­to­xi­ci­tu kont­rast­ní lát­ky, intra­tu­bu­lární ob­struk­ci, oxi­da­tivní po­ško­ze­ní tká­ně a apoptó­zu. Hlav­ním mís­tem po­ško­ze­ní re­nální tká­ně je ze­vní zó­na dře­ně, jde te­dy o nefro­to­xickou akut­ní tu­bu­lární nekró­zu [7].

Ledvinná dřeň je k ische­mické­mu po­sti­že­ní ex­trém­ně ná­chyl­ná pro níz­ký stu­peň perfu­ze již za nor­mál­ních pod­mí­nek. Na zví­ře­cích mo­de­lech je pro­ká­zá­no, že po ex­po­zi­ci kont­rast­ní lát­ce do­chá­zí k bi­fá­zické ode­zvě prů­to­ku kr­ve led­vi­na­mi. Změ­ny v mikro­cirku­la­ci za­čí­na­jí pře­chod­nou ně­ko­li­ka­ho­di­no­vou va­zo­di­la­ta­cí s cha­rak­te­ris­tic­kým zvý­še­ním prů­to­ku kr­ve a po­kra­ču­jí ná­sled­nou inten­ziv­ní va­zo­konstrikcí s pro­longo­va­ným sní­že­ním perfu­ze dře­ně, což zhor­šu­je hy­po­xii [2,5,8,9]. Ten­to stav mů­že pře­trvá­vat i ně­ko­lik dnů.

Vý­znam­nou ro­li v mož­ném roz­vo­ji CMIN hra­je jak zvý­še­ná va­zo­konstrikce, tak i sní­že­ná kompenza­torní va­zo­di­la­ta­ce. Pů­so­bí zde řa­da va­zoaktivních sub­stan­cí ja­ko angio­tenzin II (AII), ade­no­zin, re­nální prostaglandi­ny, kalcio­vé ion­ty, NO a endo­te­lin, kte­ré pů­so­bí na­vzá­jem pro­vá­za­ný­mi me­cha­nizmy.

Kont­rast­ní lát­ka při své vy­so­ké osmo­la­li­tě způ­so­bu­je osmo­tickou diuré­zu, a po­kud ne­do­jde k do­sta­teč­né hydra­ta­ci, mů­že do­jít k po­kle­su intra­vasku­lární­ho ob­je­mu. Ná­sled­ná ak­ti­va­ce sys­té­mu re­nin–angio­tenzin–aldoste­ron (RAS) ve­de ke kompenza­torní reabsorpci Na a va­zo­konstrikci. AII způ­so­bu­je před­nost­ně va­zo­konstrikci v. effe­rens, čímž udr­žu­je fil­trač­ní tlak, ale sni­žu­je prů­tok kr­ve ke dře­ni. AII mů­že rov­něž způ­so­bit oxi­da­tivní stres a apoptó­zu ne­zá­vis­le na va­zo­konstrikci [9]. Za nor­mál­ních okol­nos­tí kom­pen­zu­je re­duk­ci prů­to­ku va­zo­di­la­ta­ce dře­ně, zprostředko­va­ná va­zo­di­la­tačně pů­so­bí­cí­mi prostaglandi­ny a endo­te­liálním NO. Po­kud je pro­duk­ce endo­te­liálních va­zo­di­la­tačních pů­sobků sní­že­na (u pa­ci­en­tů s vasku­lárním one­moc­ně­ním, s chro­nic­kou re­nální insu­fi­ciencí – CHRI, ne­bo u pa­ci­en­tů uží­va­jí­cích neste­roidní anti­revma­ti­ka – antiflo­gisti­ka – NSA), mů­že ná­sle­do­vat ische­mie.

Ve vý­vo­ji CMIN hra­je dů­le­ži­tou ro­li ade­no­zin, je­hož efekt zá­vi­sí na akti­vo­va­ném re­cepto­ru [10]. Uka­zu­je se, že va­zo­di­la­ta­ce po po­dá­ní kont­rast­ní lát­ky je zprostředko­va­ná A2–re­cepto­ry, a upřednostňu­je tak perfu­zi dře­ně. Na­pro­ti to­mu pře­tr­vá­va­jí­cí va­zo­konstrikce a po­kles glo­me­ru­lární filt­ra­ce (GFR) u pa­ci­en­tů s re­nální dysfunkcí a obje­mo­vou deple­cí je zprostředko­vá­na re­cepto­ry A1 v afe­rentní arte­rio­le. Re­ceptor A1 te­dy má vý­znam­nou úlo­hu v před­po­klá­da­né ische­mii [5,11].

Dal­ším pro­střed­ní­kem, kte­rý při­spí­vá k ische­mii ze­jmé­na se­stup­ných va­sa recta ze­vní zó­ny dře­ně a re­gio­nál­ní hy­po­xii, je sil­ný endo­te­liální va­zo­konstriktor endo­te­lin (ET–1) [2,11]. Je­ho hla­di­ny v sé­ru i v mo­či jsou po po­dá­ní KL zvý­še­ny, o me­cha­nizmech ak­ti­va­ce za­tím ne­ní jas­no.

Za­tím­co po­čá­teč­ní po­kles GFR po po­dá­ní kont­rast­ní lát­ky prav­dě­po­dob­ně sou­vi­sí se změ­na­mi v re­nální he­mo­dy­na­mi­ce, zdá se, že po­zděj­ší po­kles do jis­té mí­ry sou­vi­sí se zvý­še­nou intra­re­nální tvor­bou vol­ných kys­lí­ko­vých ra­di­ká­lů. Vzni­ka­jí v dů­sled­ku ische­mie, bě­hem intra­re­nální­ho ka­ta­bo­lizmu ade­no­zi­nu na xantin [10]. Při­ro­ze­ná obra­na před po­ško­ze­ním kyslí­ko­vý­mi ra­di­ká­ly je zprostředko­vá­na substance­mi, ja­ko je ka­ta­lá­za, su­pe­ro­xiddizmu­tá­za (SOD), glu­tathion, a nad­to je ne­ga­tiv­ně ovliv­ně­na i ky­se­lým pH. Ta­ké vo­lu­mo­vá deple­ce, ri­zi­ko­vý fak­tor pro roz­voj CMIN, a niž­ší hla­di­na Mg je spo­je­na se sní­že­nou oxi­dační ob­ra­nou [10]. Kyslí­ko­vé ra­di­ká­ly mo­hou mě­nit jak re­nální he­mo­dy­na­mi­ku, tak ma­jí i cy­to­to­xický efekt. Inakti­vu­jí lo­kál­ně v pro­xi­málním tu­bu­lu tvo­ře­ný NO, což ve­de k afe­rentní va­zo­konstrikci s re­duk­cí GFR a k inhi­bi­ci kompenza­torní dře­ňo­vé va­zo­di­la­ta­ce [12–14].

Ra­dio­kontrastní lát­ky ta­ké zapří­či­ňu­jí pří­mé po­ško­ze­ní tu­bu­lárních bu­něk [15]. Je prav­dě­po­dob­né, že to­xic­ké po­ško­ze­ní mů­že v tu­bu­lárních buň­kách pů­so­bit sa­mo­stat­ně, pa­ra­lel­ně s me­cha­nizmem oxi­dační­ho stre­su [16,17]. Pro po­ško­ze­ní tu­bu­lárních bu­něk svěd­čí ná­lez nízko­mo­le­ku­lárních pro­tei­nů v mo­či u pa­ci­en­tů po kont­rast­ním vy­šet­ře­ní.

Po­ško­ze­ní tká­ně u akut­ní­ho re­nální­ho čas­to ne­ní způ­so­be­no bu­něč­nou nekró­zou, ale spí­še suble­tálním po­ško­ze­ním a apoptó­zou, pro­gra­mo­va­nou smr­tí buň­ky, te­dy re­verzi­bilním pro­ce­sem, kte­rý lze te­ra­peu­tic­ky ovliv­nit. Apoptó­za je způ­so­be­na sku­pi­nou cystei­no­vých pro­teáz na­zý­va­ných kaspá­zy, kte­ré mo­hou být spuš­tě­ny růz­ný­mi me­cha­nizmy, k nimž např. pat­ří ne­do­sta­tek ener­gie, oxi­dační stres, bakte­riální ne­bo vi­ro­vé pro­duk­ty, změ­na to­nu arte­rií, cy­to­ki­ny a lé­ky [18]. Mů­že být ta­ké spuš­tě­na po­ško­ze­ním bu­něčné mem­brá­ny, čímž se akti­vu­jí spe­ci­ál­ní tzv. Bax–pro­tei­ny umož­ňu­jí­cí uvol­ňo­vá­ní cy­tochro­mu C z mi­to­chondrií do cy­to­so­lu, v němž mů­že do­jít k ini­cia­li­za­ci ak­ti­va­ce kaspáz [12].

Ri­z­iko­vé fak­to­ry

Vý­skyt CMIN u pa­ci­en­tů s nor­mál­ní­mi re­nální­mi funk­ce­mi je níz­ký, roz­vi­ne se v mé­ně než 2 % pří­pa­dů. Exis­tu­je však řa­da spe­ci­fic­kých fak­to­rů, kte­ré zvy­šu­jí ri­zi­ko roz­vo­je CMIN. Jsou zá­vis­lé na oso­bě pa­ci­en­ta, po­da­né kont­rast­ní lát­ce a k vý­ko­nu sa­mot­né­mu [3,19,21]. Tři nej­zá­važ­něj­ší ri­z­iko­vé fak­to­ry pro roz­voj CMIN před­sta­vu­jí pree­xistu­jí­cí re­nální dysfunkce, pří­tom­nost diabe­tu a typ a množ­ství po­uži­té kont­rast­ní lát­ky [5].

Za spe­ci­fic­kých kli­nických pod­mí­nek, ja­ko je de­hydra­ta­ce, cév­ní ne­mo­ci, po­kro­či­lý věk a sr­deč­ní po­ru­chy ne­bo hy­per­ten­ze, inci­dence CMIN dá­le stou­pá [20]. V těch­to pod­mín­kách jsou vystupňo­vá­ny va­zo­konstrikční ne­bo to­xic­ké efek­ty CMIN, a to pro sní­že­nou re­nální perfu­zi, sní­že­ní po­č­tu funkč­ních glo­me­ru­lů ne­bo sní­že­ní antio­xi­dační ob­ra­ny. Konko­mi­tu­jí­cí po­uží­vá­ní NSA ne­bo ji­ných nefro­to­xických lá­tek ješ­tě ví­ce zvy­šu­je ri­zi­ko re­nální­ho po­ško­ze­ní [3].

Pre­ven­tiv­ní opa­tře­ní

Pro pre­ven­ci roz­vo­je CMIN má prvo­řa­dý vý­znam roz­hod­nu­tí, zda pa­ci­ent pat­ří do ně­kte­ré z ri­zi­ko­vých sku­pin. Ne­ní-li ri­zi­ko­vý, ne­mu­sí se pro­vá­dět žád­ná spe­ci­fic­ká opa­tře­ní. Je-li ri­zi­ko­vý, je nut­no nej­dří­ve po­sou­dit, zda ne­lze zvo­lit ně­kte­ré ji­né zobra­zo­va­cí me­to­dy bez po­uži­tí kont­rast­ní lát­ky. Po­kud je přes­to ne­zbyt­né vy­šet­ře­ní s po­uži­tím kont­rast­ní lát­ky pro­vést, mu­sí být po­uži­ta ná­sle­du­jí­cí pre­ven­tiv­ní opa­tře­ní k pre­ven­ci vzni­ku CMIN [8]:

• a) Vy­sa­dit všech­ny nefro­to­xické lé­ky 24 hod před vy­šet­ře­ním (NSA, di­py­ri­da­mol, ace­ta­mi­no­fen, ami­nogly­ko­si­dy). ACEI ne­bo blo­ká­to­ry AII jsou po­vo­le­ny, po­kud je za­jiš­tě­na adek­vát­ní hydra­ta­ce [8]. Pro pre­ven­ci mož­né­ho vzni­ku laktá­to­vé aci­dó­zy je nut­no vy­sa­dit metformin po kont­rast­ním vy­šet­ře­ní ale­spoň na 2 dny, do­kud ne­ní vy­lou­čen roz­voj re­nální­ho se­lhá­ní [21,22].
• b) Po­kud je mož­no, vy­sa­dit kličko­vá diure­ti­ka a do­pa­min. Po­kud mu­sí být po­dá­vá­ny z ji­ných dů­vo­dů, strikt­ně před­chá­zet de­hydra­ta­ci [5,8,10,11,23].
• c) Dů­sled­ně pe­čo­vat o do­sta­teč­nou hydra­ta­ci [24–27].
• d) Po­dat N–ace­tylcystein (NAC) 600 mg p.o. 2krát den­ně den před vy­šet­ře­ním a v den po­dá­ní kont­rast­ní lát­ky. Po­dat Ami­nophy­lin 250 mg (teofy­lin 200 mg) i.v. po­ma­lu 30 min pře­dem, ze­jmé­na v pří­pa­dě akut­ní in­ter­ven­ce ne­bo když jsou mož­nos­ti hydra­ta­ce před zá­kro­kem li­mi­to­vá­ny. Upra­vit hla­di­nu Mg [11,28–31].
• e) Pro­fy­laktická he­mo­filtra­ce by moh­la být pro­spěš­ná u pa­ci­en­tů s těž­kou kardiální a re­nální dysfunkcí [6,8].
• f) Po­užít níz­ko– ne­bo izoosmo­lální kont­rast­ní lát­ku a po­dat ji v co nej­men­ším ob­je­mu [3,5,18,24,32,33].

Me­to­dy

Cí­le

Cí­lem na­ší prá­ce by­lo zjis­tit mož­ný ne­ga­tiv­ní vliv ra­dio­kontrastní­ho vy­šet­ře­ní na stav ledvinných funk­cí u po­ten­ci­ál­ně ri­zi­ko­vých pa­ci­en­tů s dia­be­tes melli­tus (DM) a hy­pertenzí. Sou­čas­ně jsme chtě­li zjis­tit mož­ný spo­lu­po­díl po­dá­va­né ri­z­iko­vé me­di­ka­ce (ACEI a diure­ti­ka) na even­tu­ál­ní ledvinnou dysfunkci vznik­lou po po­dá­ní kont­rast­ní lát­ky.

Ma­te­ri­ál a me­to­dy

Sou­bor tvo­ři­lo 30 pa­ci­en­tů, z to­ho 18 mu­žů a 12 žen v prů­měr­ném vě­ku 65,6 ro­ků. Jed­na­lo se o diabe­ti­ky 2. ty­pu s pří­tom­nou diabe­tickou nefro­pa­tií. Za­řa­ze­ni by­li pa­cien­ti ve sta­diu mikroalbu­mi­nu­rie (MAU) ne­bo ma­ni­festní pro­tei­nu­rie (PU), nej­vý­še do 500 mg/24 hod, nor­mál­ní azo­te­mií ne­bo CHRI s hod­no­ta­mi S–krea do 150 umol/l, S–urea do 15,0 mmol/l. Sou­čas­ně by­la u pa­ci­en­tů pří­tom­na hy­per­ten­ze ko­ri­go­va­ná me­di­ka­cí s prů­měr­nou hod­no­tou střed­ní­ho tla­ku 102,7 mm Hg. Chro­nic­ky by­lo me­di­ko­vá­no 19 pa­ci­en­tů ACEI, z to­ho 5 v kom­bi­na­ci s fu­ro­se­mi­dem. U všech pa­ci­en­tů by­lo pro­vá­dě­no ra­dio­kontrastní vy­šet­ře­ní (angiogra­fie cév dol­ních kon­če­tin).

U všech pa­ci­en­tů jsme vy­šet­ři­li před ra­dio­kontrastním vý­ko­nem re­nální funk­ce včet­ně GFR sta­no­ve­né po­mo­cí clea­rance endo­genní­ho krea­ti­ni­nu, MAU a PU, hla­di­nu N–lá­tek v sé­ru, iontogram a li­pi­dogram (tab. 1). Po pro­ve­de­ném kont­rast­ním vy­šet­ře­ní se den­ně mo­ni­to­ro­va­la hla­di­na urey a krea­ti­ni­nu v sé­ru a 2. – 3.den po zá­kro­ku by­la sbí­rá­na moč na GFR a od­pa­dy bíl­ko­vin v mo­či, sou­čas­ně s kon­trol­ním kom­plet­ním bioche­mickým vy­šet­ře­ním sé­ra.

V sou­bo­ru ja­ko cel­ku jsme hod­no­ti­li změ­ny, ke kte­rým do­šlo u sle­do­va­ných pa­ra­met­rů před a po po­dá­ní KL Dá­le jsme roz­dě­li­li ce­lý sou­bor na (1) pod­sku­pi­nu pa­ci­en­tů uží­va­jí­cích ACEI a ostat­ní pa­ci­en­ty bez té­to lé­ko­vé sku­pi­ny a (2) na pod­sku­pi­nu s kombi­no­va­nou léč­bou ACEI s fu­ro­se­mi­dem a bez té­to kom­bi­na­ce. Ty­to pod­sku­pi­ny jsme na­vzá­jem po­rov­ná­va­li z hle­dis­ka roz­dí­lů re­la­tiv­ních změn sle­do­va­ných pa­ra­met­rů v pro­cen­tech, te­dy roz­dí­lů, ke kte­rým do­šlo po po­dá­ní kont­rast­ní lát­ky vzta­že­no ke vstup­ní hod­no­tě. Sou­čas­ně jsme zkou­ma­li mož­nou zá­vis­lost těch­to změn na vě­ku pa­ci­en­ta, sta­vu kom­pen­za­ce diabe­tu, vy­jádře­ném uka­za­te­lem ak­tu­ál­ní kom­pen­za­ce (gly­ke­mie), na li­pi­dogra­mu a hod­no­tách střed­ní­ho tla­ku. Po­su­zo­va­li jsme rov­něž mož­ný vztah de­te­rio­ra­ce re­nálních funk­cí na vstup­ní hod­no­tě GFR a S–krea.

Vý­sled­ky by­ly zpra­co­vá­ny pro­gra­mem Sta­tis­ti­ka 7.0, StatSoft, Inc. (2004). STA­TISTI­CA (da­ta ana­ly­sis soft­ware system), version 7. Pro­to­že by­lo u všech sle­do­va­ných sou­bo­rů dat pro­ká­zá­no nor­mál­ní roz­lo­že­ní hod­not, by­ly pro hod­no­ce­ní po­uži­ty pa­ra­metrické tes­ty. Pro zjiš­tě­ní, zda se hod­no­ty pa­ra­met­rů bě­hem léč­by změ­ni­ly, byl po­užit pá­ro­vý t–test. Roz­díl v hod­no­tách pa­ra­met­rů me­zi sku­pi­na­mi pa­ci­en­tů s růz­nou léč­bou byl hod­no­cen dvou­vý­bě­ro­vým t–tes­tem. Po­uži­tá hla­di­na sta­tis­tic­ké vý­znam­nos­ti by­la 5 %. Ko­re­la­ce pa­ra­met­rů by­ly spo­čí­tá­ny vy­uži­tím Pearso­no­va ko­re­lační­ho koe­fi­cien­tu (R).

Vý­sled­ky

Při hod­no­ce­ní sou­bo­ru ja­ko cel­ku jsme u žád­né­ho ze sle­do­va­ných re­nálních uka­za­te­lů (S–urea, S–krea, GFR, MAU ne­bo PU) ne­na­lez­li sta­tis­tic­ky sig­ni­fi­kant­ní změ­ny před a po po­dá­ní kont­rast­ní lát­ky.

Iontogram ani li­pi­dogram rov­něž nepro­ka­zo­val sta­tis­tic­ky vý­znam­né změ­ny před a po pro­ve­de­ném ra­dio­kontrastním vy­šet­ře­ní ani ne­by­ly na­le­ze­ny sta­tis­tic­ky vý­znam­né změ­ny v hod­no­tách střed­ní­ho tla­ku.

Zjis­ti­li jsme pou­ze sta­tis­tic­ky vý­znam­né sní­že­ní hla­di­ny gly­ke­mie, ke kte­ré­mu do­šlo po vy­šet­ře­ní kont­rast­ní lát­kou u sou­bo­ru ja­ko cel­ku (p = 0,023).

Co se tý­če mož­né zá­vis­los­ti re­la­tiv­ních změn pa­ra­met­rů re­nálních funk­cí na vě­ku, ak­tu­ál­ní kom­pen­za­ci diabe­tu, hod­no­tách střed­ní­ho tla­ku a sta­vu li­pi­do­vé­ho spekt­ra, ne­po­da­ři­lo se pro­ká­zat sta­tis­tic­ky vý­znam­nou zá­vis­lost.

Při hod­no­ce­ní mož­né­ho po­dí­lu me­di­ka­ce ACEI na změ­nách re­nálních funk­cí jsme ne­pro­ká­za­li sta­tis­tic­ky vý­znam­né roz­dí­ly v re­la­tiv­ních změ­nách reálních funk­cí me­zi podsku­pi­nou s ACEI a bez nich.

Avšak u pod­sku­pi­ny pa­ci­en­tů, u kte­rých by­la v me­di­ka­ci kom­bi­na­ce ACEI s fu­ro­se­mi­dem, byl na­le­zen sta­tis­tic­ky vý­znam­ný po­kles GFR (p = 0,001) a ná­růst PU (p = 0,015) opro­ti ostat­ním pa­ci­en­tům (tab. 2 a 3).

Zá­vis­lost me­zi re­la­tiv­ní změ­nou GFR a S–krea a vstup­ní­mi hod­no­ta­mi těch­to pa­ra­met­rů ne­by­la pro­ká­zá­na ja­ko sta­tis­tic­ky vý­znam­ná u žád­né ze sku­pin pa­ci­en­tů. Pou­ze u sku­pi­ny pa­ci­en­tů s kom­bi­na­cí ACEI s fu­ro­se­mi­dem je na­zna­čen vztah, za nějž se vzrůsta­jí­cí­mi vstup­ní­mi hod­no­ta­mi S–krea se re­la­tiv­ní po­kles zmen­šu­je a do­chá­zí k re­la­tiv­ní­mu ná­růs­tu sé­ro­vých hla­din krea­ti­ni­nu (R = 0,824; p = 0,086).

Dis­ku­se

Do na­še­ho sou­bo­ru jsme za­řa­zo­va­li pa­ci­en­ty, kte­ří při­chá­ze­li z am­bu­lant­ní te­rén­ní pé­če k pří­pra­vě a pro­ve­de­ní angiogra­fické­ho vy­šet­ře­ní cév dol­ních kon­če­tin. Ví­ce než tře­ti­na z nich (11/30) ne­mě­la chro­nic­ky me­di­ko­ván ACEI, i když vzhle­dem k pří­tom­nos­ti diabe­tické nefro­pa­tii (DN) u nich by­la k té­to léč­bě in­di­ka­ce. Mě­li jsme te­dy mož­nost po­rov­nat, zda je even­tu­ál­ní změ­na re­nálních funk­cí po ra­dio­kontrastním vy­šet­ře­ní ovliv­ně­na pří­tom­nos­tí té­to lé­ko­vé sku­pi­ny. Při di­mi­si by­ly těm­to pa­ci­en­tů ACEI do me­di­ka­ce do­pl­ně­ny.

Zá­měr­ně jsme do sou­bo­ru ne­za­řa­di­li pa­ci­en­ty ma­jí­cí ve své me­di­ka­ci metformin. Tu­to lé­ko­vou sku­pi­nu je při po­stu­pu le­ge artis nut­no vy­sa­dit na do­bu 48 ho­din po po­dá­ní ra­dio­kontrastní lát­ky pro ri­zi­ko vzni­ku laktá­to­vé aci­dó­zy při even­tu­ál­ním roz­vo­ji re­nální­ho se­lhá­ní po apli­ka­ci KL.

Sta­tis­tic­ky vý­znam­né zlep­še­ní uka­za­te­le krát­ko­do­bé kom­pen­za­ce diabe­tu v na­šem sou­bo­ru by­lo bez­po­chy­by ovliv­ně­no inten­ziv­ní gly­ke­mickou kon­tro­lou, dietní­mi opat­ře­ní­mi i ak­tu­ál­ní úpra­vou inzu­li­no­vé te­ra­pie bě­hem krát­ko­do­bé hos­pi­ta­li­za­ce pa­ci­en­ta.

Je nut­no kon­sta­to­vat, že i když do­šlo u ně­kte­rých pa­ci­en­tů po po­dá­ní KL k ele­va­ci S–krea­ti­ni­nu a po­kle­su GFR, ani u jed­no­ho z nich ne­by­la na­pl­ně­na kri­té­ria pro vý­še uve­de­nou de­fi­ni­ci CMIN.

Ná­lez sta­tis­tic­ky vý­znam­né­ho po­kle­su GFR, a na­opak zvý­še­ní PU v podsku­pi­ně pa­ci­en­tů uží­va­jí­cí kom­bi­na­ci ACEI s fu­ro­se­mi­dem opro­ti zbyt­ku sou­bo­ru by by­lo mož­no po­va­žo­vat za pro­jev tu­bu­lo­to­xické­ho pů­so­be­ní KL. Pro po­ru­chu re­sorpční funk­ce tu­bu­lárních bu­něk by svěd­čil i ten fakt, že roz­díl MAU před a po ra­dio­kontrastním vy­šet­ře­ní ne­vy­ka­zo­val sta­tis­tic­ky sig­ni­fi­kant­ní roz­díl me­zi obě­ma podsku­pi­na­mi. Na de­fi­ni­tiv­ní zá­věr je však náš sou­bor pří­liš ma­lý, a je nut­no ten­to před­po­klad po­tvr­dit na vět­ším po­č­tu pa­ci­en­tů.

Jed­ním z me­cha­nizmů spo­lu­po­dí­le­jí­cích se na vý­raz­něj­ším zhor­še­ní re­nálních funk­cí u pa­ci­en­tů s kom­bi­na­cí te­ra­pie ACEI a fu­ro­se­mi­du bu­de před­sta­vo­vat ved­le sa­mot­né­ho nefro­to­xické­ho pů­so­be­ní i mož­nost sní­že­né hydra­ta­ce při chro­nic­ké diure­tické te­ra­pii. Sou­čas­ně je nut­no brát v úva­hu i mož­ný ne­do­sta­teč­ný pe­ro­rální pří­jem te­ku­tin v rám­ci pří­pra­vy před ra­dio­kontrastním vy­šet­ře­ním.

Ná­mi zjiš­tě­ná ten­den­ce k zá­vis­los­ti re­la­tiv­ní­ho ná­růs­tu S–krea na vstupních hla­di­nách S–krea u pod­sku­pi­ny pa­ci­en­tů s kom­bi­na­cí ACEI s fu­ro­se­mi­dem opro­ti ostat­ním by vy­po­ví­da­la o vět­ším ri­zi­ku vy­plý­va­jí­cím z té­to lé­ko­vé kom­bi­na­ce, ze­jmé­na pro pa­ci­en­ty s pree­xistu­jí­cí chro­nic­kou re­nální insu­fi­ciencí. Bez­po­chy­by je nut­né dal­ší vy­šet­ře­ní vět­ší­ho po­č­tu pa­ci­en­tů.

V pa­to­fy­zio­lo­gii roz­vo­je CMIN hra­je ak­ti­va­ce sys­té­mu re­nin–angio­tenzin dů­le­ži­tou úlo­hu. Lze před­po­klá­dat, že by po­dá­ní ACEI moh­lo ovlivně­ním he­mo­dy­na­mi­ky v led­vi­nách pů­so­bit pre­ven­tiv­ně z hle­dis­ka roz­vo­je CMIN. V li­te­ra­tu­ře jsou ci­to­vá­ny stu­die, v nichž byl jed­no­rá­zo­vě po­dán kaptopril pa­ci­en­tům s re­nální dysfunkcí a je­jichž vý­sled­ky pro­ká­za­ly čás­teč­nou re­duk­ci po­kle­su GFR. Ob­dob­né vý­sled­ky by­ly na­le­ze­ny i u diabe­tických pa­ci­en­tů [8,34]. Obec­ně však je do­po­ru­čo­vá­no u pa­ci­en­tů s již za­ve­de­nou me­di­ka­cí ACEI peč­li­vě dbát o do­sta­teč­nou hydra­ta­ci v ob­do­bí před i po pro­ve­de­ní kont­rast­ní­ho vy­šet­ře­ní [8].

Do po­lo­vi­ny 90. let mi­nu­lé­ho sto­le­tí byl fu­ro­se­mid lé­kem vol­by v rám­ci pre­ven­ce kont­rast­ní nefro­to­xi­ci­ty. Fu­ro­se­mid by měl vli­vem své­ho pů­so­be­ní re­du­ko­vat ische­mické po­sti­že­ní led­vin jed­nak tím, že udr­žu­je GFR a diuré­zu, a ta­ké tím, že sni­žu­je spo­tře­bu kys­lí­ku re­duk­cí aktiv­ní­ho trans­por­tu chlo­ri­du i natria a ka­lia v ascendentním ra­ménku Henleo­vy klič­ky. I když na zá­kla­dě farma­ko­lo­gické­ho účin­ku fu­ro­se­mi­du by se dal před­po­klá­dat je­ho pro­tektivní úči­nek, ne­exis­tu­jí od­po­ví­da­jí­cí kli­nic­ké stu­die, kte­ré by je­ho uži­tí do­po­ru­či­ly [2,5,11]. Rando­mi­zo­va­né stu­die uka­zu­jí do­kon­ce mož­né po­ško­ze­ní led­vin. Pro­ka­zu­jí, že u pa­ci­en­tů tr­pí­cích CHRI a diabe­tem lé­če­ných hydra­tační léč­bou fy­zio­lo­gic­kým roz­to­kem by­la inci­dence CMIN niž­ší opro­ti těm, kte­ří do­stá­va­li hydra­ta­ci v kom­bi­na­ci s fu­ro­se­mi­dem (p = 0,05). Stej­ně tak byl sta­tis­tic­ky signi­fi­kantně vyš­ší vze­stup S–krea u pa­ci­en­tů s hydra­ta­cí a fu­ro­se­mi­dem opro­ti sku­pi­ně pou­ze s hydra­ta­cí (p = 0,01) [35].

Ne­žá­dou­cí účin­ky fu­ro­se­mi­du by moh­ly být při­pi­so­vá­ny je­ho va­zo­di­la­tační­mu efek­tu v ob­las­ti ledvinné ků­ry, což za­pří­či­ňu­je re­distri­bu­ci krev­ní­ho prů­to­ku v ne­pro­spěch dře­ně [8]. V dneš­ní do­bě pře­va­žu­jí ná­zo­ry, že by fu­ro­se­mid ja­ko pre­ven­tiv­ní opa­tře­ní pro­ti roz­vo­ji CMIN po­dá­ván být ne­měl [23].

Zá­věr

Kont­rast­ní lát­kou indu­ko­va­ná nefro­pa­tie je zá­važ­nou kom­pli­ka­cí vzni­ka­jí­cí na pod­kla­dě ex­po­zi­ce kont­rast­ní lát­ce. Je spo­je­na s pod­stat­ně zvý­še­nou morbi­di­tou, pro­dlou­že­ním hos­pi­ta­li­za­ce a zvý­še­ním dlou­ho­do­bé morta­li­ty. Pre­va­lence to­ho­to po­sti­že­ní v po­sled­ních le­tech stou­pá se sou­čas­ně na­růs­ta­jí­cím po­č­tem dia­gnos­tic­kých a in­ter­venč­ních ra­dio­lo­gických zá­kro­ků. Hlav­ní ro­li v roz­vo­ji re­nální­ho po­sti­že­ní hra­jí he­mo­dy­na­mické a cy­to­to­xické me­cha­nizmy. U pa­ci­en­tů s pří­tom­nos­tí ri­zi­ko­vých fak­to­rů, ja­ko je dia­be­tes melli­tus, pree­xistu­jí­cí re­nální one­moc­ně­ní a hy­per­ten­ze, je pro­ve­de­ní ra­dio­kontrastní­ho vy­šet­ře­ní spo­je­no s vý­raz­ně vyš­ším ri­zi­kem vzni­ku CMIN, a to ze­jmé­na u pa­ci­en­tů s ri­zi­ko­vou me­di­ka­cí. V na­ší prá­ci by­la ri­zi­ko­vou me­di­ka­cí kom­bi­na­ce ACEI a fu­ro­se­mi­du. I když u žád­né­ho ze sle­do­va­ných pa­ci­en­tů ne­do­šlo ke spl­ně­ní kri­té­rií pro de­fi­ni­ci CMIN, pro­ká­za­li jsme po ra­dio­kontrastním vy­šet­ře­ní u pod­sku­pi­ny s tou­to lé­ko­vou kom­bi­na­cí sta­tis­tic­ky vý­znam­ný po­kles GFR a ná­růst PU. Ri­zi­ko­vost té­to kom­bi­na­ce pod­tr­hu­je i na­zna­če­ný trend k zá­vis­los­ti re­la­tiv­ní­ho ná­růs­tu sé­ro­vých hla­din krea­ti­ni­nu na je­ho vstup­ní hod­no­tě. Na mož­nost vzni­ku CMIN je nut­no mys­let a před­chá­zet jí ta­ké mo­di­fi­ka­cí ovlivni­telných ri­zi­ko­vých fak­to­rů, např. eli­mi­na­cí ri­z­iko­vé me­di­ka­ce a za­ve­de­ním pre­ven­tiv­ních opa­tře­ní v indi­ko­va­ných pří­pa­dech.

Prá­ce vznik­la za pod­po­ry grantu MŠMT č. MSM0021622402.

odb. as. MUDr. Darja Krusová, Ph.D.

www.fnusa.cz

e-mail: darja.krusova@fnusa.cz

www.med.muni.cz

Doručeno do redakce: 1. 2. 2006

Přijato po recenzi: 26. 5. 2006