Indapamidem indukovaná hyponatremie u 83leté pacientky

Overview

Hyponatremie je ve vyšším věku jednou z nejčastějších elektrolytových poruch. S věkem narůstá i výskyt rizikových faktorů přímo vyvolávajících hyponatremii či přispívajících k jejímu vzniku. Thiazidová a thiazidům příbuzná diuretika a antidepresiva jsou léky s nejvyšším výskytem nežádoucí polékové reakce – hypo­natremie. V kazuistickém sdělení rozebíráme kazuistiku 83leté nemocné s indapamidem indukovanou těžkou symptomatickou hyponatremií s hypoosmolalitou a hypovolemií, která si vyžádala hospitalizaci. V podrobnější rozvaze jsme však identifikovali několik dalších faktorů, které k hyponatremii predisponovaly nebo zvyšovaly její riziko při současné diuretické léčbě – konkomitantní léčba SSRI, akutní infekce, diabetes mellitus, chronická malnutrice. Léčba hyponatremie – především vysazení hyponatremizujících léčiv, rehydratace izoosmolárními roztoky, korekce hypomagnezemie, antibiotická léčba vedly ke zlepšení stavu nemocné a vzestupu hladin S-Na, i když ani po měsíci nedošlo k jejich plné normalizaci.

Klíčová slova:
léky indukovaná hyponatremie – vyšší věk – kazuistika

Úvod

Hyponatremie je definována jako pokles sérové koncentrace sodíku (S-Na) pod 135 mmol/l. Nacházíme ji až u 20 % akutně hospitalizovaných starších pacientů. Projevy akutně vzniklé hyponatremie jsou způsobeny edémem mozku, u chronické hyponatremie jsou příznaky minimální. Příčiny hyponatremie mohou být různé: selhávání životně důležitých orgánů, malignity, syndrom nepřiměřené sekrece ADH, endokrinopatie, nutriční faktory či vedlejší účinky farmakoterapie. Podle objemu extracelulární tekutiny dělíme hyponatremii na hypovolemickou, euvolemickou a hypervolemickou. Zvláště u starších pacientů je nutná velmi šetrně vedená korekce hyponatremie. Důvodem je riziko rozvoje osmotického demyelinizačního syndromu u její příliš rychlé úpravy. Doporučené postupy v diagnostice a léčbě hyponatremie byly publikovány v roce 2014.

Kazuistika pacientky s rozvojem těžké symptomatické hyponatremie vyvolané indapamidem poukazuje na potřebu znalosti diferenciální diagnostiky hyponatremie. Včasným odhalením odstranitelné příčiny se dá zabránit rozvoji potenciálně život ohrožujících stavů.

Kazuistika

83letá žena žije v domě s pečovatelskou službou. V anamnéze: od roku 1996 chronicky warfarinizovaná po plicní embolii a trombóze tepen horních končetin při esenciální trombocytemii, stacionárně trombocyty kolem 700 × 10⁹/l, neindikována k cytoredukční léčbě, pravidelně dispenzarizována hematologem. U praktického lékaře léčená hypertenze, diabetes mellitus 2. typu na dietě (od roku 2008), hiátová hernie, polyartróza, především bilat. koxartróza, vpravo s těžkým postižením kloubní hlavice.

V roce 2011 ovdověla. Pro zhoršení kompenzace hypertenze, která do té doby byla kompenzovana trojkombinací Vasocardin SR 200 tbl. ½-0-0, Tenaxum tbl. 1-0-1, Tritace 10 mg tbl. 1-0-0, byla odeslána k vyšetření na interní ambulanci VFN. Zde dle vyšetření i laboratoře bez signifikantní patologie, mineralogram v normě, k medikaci přidán Hydrochlorothiazid 25 mg tbl. ½-0-0. Po měsíci užívání čtyřkombinace provedeno 24hodinové monitorování krevního tlaku a kontrolní laboratoř. Přístrojem naměřené hodnoty TK nízké, místy až v pásmu hypotenze, před vysazením přístroje vyšší hodnoty TK. V laboratoři nově hyponatremie: Na 131 mmol/l, ostatní v normě. Ranní zvýšení tlaku hodnoceno jako psychogenní hypertenze v. s. syndrom bílého pláště, pro postmedikamentózní hyponatremii vysazen Hydrochlorothiazid, doporučeny kontroly mineralogramu.

V roce 2015 znovu ambulantně vyšetřena internistou z důvodu tvorby hematomů při terapii warfarinem s INR při horní cílové hranici. V laboratoři v té době mineralogram (Na 140 mmol/l) i renální funkce v normě. V chronické medikaci Vasocardin SR 200 tbl. ½-0-0, Tenaxum tbl. 0-1-0, Tonarssa (4 mg perindopril, 5 mg amlodipin) tbl. 1-0-0, Godasal 100 mg tbl. 1-0-0, Warfarin 5 mg tbl. 0-½-0, Itoprid 1-0-1, Apo-pantoprazol 40 mg 0-0-1.

26. 11. 2017 byla hospitalizovaná na chirurgické klinice VFN pro enteroragii při chronické warfarinizaci a anální fisuře. Pacientka trpěla úpornou obstipací při léčbě bolestí těžké koxartrózy opioidními analgetiky. Ve vstupní laboratoři byla přítomna hyponatremie Na 119 mmol/l …127 mmol/l, hypochloremie Cl 80 …88 mmol/l, kalemie v normě, urea 17,3…5,4 mmol/l, kreatinin 181…91umol/l, anemie. Dále pacientka pro poruchy mineralogramu nevyšetřována. Proveden ultrazvuk břicha (se závěrem stav po CHE, pararenálně cysty, ledviny poněkud atrofické – snad pouze stařecky), gastroskopie (drobná hiátová hernie) a koloskopie do 20 cm (vnitřní hemeroidy, anální fisura, jinak normální nález do cca 20 cm, dále nepostupováno pro obsah stolice). Během hospitalizace vysazen Warfarin, byl aplikován Fraxiparine 0,6 s. c. 2x denně, ostatní chronická medikace: Godasal 100 mg tbl. 0-½-0, Nolpaza 20 mg cps 1-0-0, Vasocardin SR 200 mg tbl. ½-0-0, Triplixam 10 mg/2,5 mg/5 mg tbl. 1-0-0, Citalec 10 mg tbl. 1-0-0, OxyContin tbl. ½-0-½, Calcichew D3 tbl. 0-1-0, ponechána beze změny. Po stabilizaci stavu a korekci dehydratace infuzními roztoky byla pacientka schopna chůze v chodítku. Dimitována 6. 12. 2017 s hodnotou Na 123 mmol/l, Cl 88 mmol/l, kalium, urea a kreatinin ve fyziologických mezích. Dále v péči praktického lékaře.

27. 12. 2017 byla pacientka pro zmatenost a následně somnolenci transportována RZP na urgentní příjem interně nemocných VFN. Podle pečovatelky v posledních dnech slabá, málo chodila i upadla. Poslední medikace p. o. Warfarin 3 mg tbl. 0-1-0, Godasal 100 mg tbl. 0-1/2-0, Nolpaza 20 mg cps 1-0-0, Vasocardin SR 200 mg tbl. 1/2-0-0, Triplixam (10 mg perindopril / 2,5 mg indapamid / 5 mg amlodipin) tbl. 1-0-0 (užívá od 11/2017), Citalec (10 mg citalopram) tbl. 1-0-0 (užívá od 9/2017), OxyContin tbl. 60 mg 1/2-0-1/2, Calcichew D3 tbl. 0-1-0. Při vstupním vyšetření pacientka referovala bolesti obou kyčlí, více vpravo, jiné obtíže neudávala. V objektivním nálezu hypotenze TK 100/50, TF 67/min, výška 161 cm, váha 61 kg, saturace 0₂ i tělesná teplota v normě. Somnolentní, zpomalené psychomotorické tempo, ale orientovaná, subhydratovaná, náplň krčních žil nezvětšená, dýchání čisté, sklípkové, akce srdeční pravidelná, 2 ozvy bez šelestu, břicho hůře prohmatné, peristaltika obleněná, palpace nad sponou nebolestivá, byla zjištěna retence moči, po zavedení PMK vycévkováno celkem 1500 ml moči. Končetiny s elastickými otoky do ½ bérců bilaterálně, PDK zkrat o 5 cm, v zevní rotaci 45 st., pohyb v pravém kyčelním kloubu silně bolestivý, na LDK rozsáhlý hematom na stehně a bérci, pulzace do periferie hmatné. Laboratorně zjištěna těžká hyponatremie Na 110 mmol/l, z dalších výsledků K 5,4 mmol/l, Cl 74 mmol/l, urea 18,8 mmol/l, kreatinin 240 μmol/l, jaterní testy, pankreatická amyláza, kardiologický soubor v normě, glykemie 6,2 mmol/l, CRP 73 mg/l. V krevním obraze leukocyty 15 × 10⁹/l, Hb 103 g/l, trombocyty 683 × 10⁹/l, INR 4,06, D-diméry a APTT v normě. Pacientka byla hospitalizována na interní JIP VFN s diagnózami hyponatremie v. s. postmedikamentózní, dále suspektní předávkování OxyContinem, hyperwarfarinizace, renální insuficience kombinované především prerenální etiologie, dehydratace, retence moči, uroinfekt. Podezření na frakturu krčku se nepotvrdilo, podle rtg výrazné degenerativní změny pravé kyčle, prakticky úplná usurace hlavy, ve zkrácení, ale bez zjevných čerstvých traumatických změn. Hyponatremie opatrně rehydratována podle doporučených postupů za pečlivého monitorování mineralogramu, renálních funkcí, osmolality, příjmu a výdeje tekutin (isotonická infuzní terapie Plasmalyte, fyziologický roztok, MgSO₄ pro zjištěnou hypomagnezémii od druhého dne), u pacientky dochází k postupnému vzestupu Na na hodnoty 119…123…128, po rehydrataci došlo k plné úpravě renálních parametrů, urea i kreatinin klesly na normální hodnoty, GFR výpočtem CKD-EPI mírně snížená 1,34 ml/s. Vyšetření TSH v normě, hodnoty korizolemie nesvědčí pro hypokortikalismus. Anémie chronických chorob s podílem poztrátové, nízké hladiny kyseliny listové (laboratorně hypofolátemie) a zvýšenou hodnotou feritinu, trombocytémie se stabilizovanou hodnotou destiček. Od přijetí zahájena léčba uroinfektu kombinační antibiotickou terapií (Augmentin + Amikacin). Z chronické medikace vysazen Triplixam a Citalec. Třetí den přeložena na standardní interní oddělení, klinický stav se dále upravuje. Pacientka plně orientovaná, rehabilituje stoj a chůzi v chodítku.

Čtrnáctý den hospitalizace (dne 9. 1. 2018) přeložena k pokračování terapie na Geriatrickou kliniku s Na 128 mmol/l, K 5,1 mmol/l, Cl 92 mol/l, urea 4,4 mmol/l, kreatinin 61 μmol/l. Po týdnu laboratoř: Na 132 mmol/l, K 5,0 mmol/l, Cl 91mmol/l, urea 4,7 mmol/l, kreatinin 81 μmol/l. Aktuální medikace: Betaloc ZOK 50mg tbl. 1-0-0, Furon 40 mg tbl. 1-0-0, Prestarium Neo 5 mg tbl. 1-0-0, Helicid 20mg cps.1-0-0 nalačno, Stacyl 100mg tbl. 1-0-0, Acidum folicum tbl. 1-0-0, Foxis 37,5/325 mg tbl. 0-1-0-1, DHC cont. 60 mg tbl. 1-0-1-0, Espumisan drg. 2-2-2, Lactobacillus acidophillus cps. 1-1-1, Lactulosa sirup 10 ml-10 ml-10 ml, s. c. : Fraxiparine Multi 0,4 ml inj. sol. á 24 hod. v 18 hodin. Pacientka je orientovaná, spolupracující, bez otoků dolních končetin, schopna chůze na krátkou vzdálenost s chodítkem.

Diskuse

Přestože hyponatremie je relativně častá u hospitalizovaných pacientů, vzhledem k asymptomatickému průběhu lehkých hyponatremií zůstává často nediagnostikovaná. V této konkrétní kazuistice ze zjištěných faktů a průběhu hospitalizace je patrné, že hlavní podíl na těžké symptomatické hyponatremii u pacientky měla recentně nasazená farmakoterapie – antihypertenzní a antidepresivní, pravděpodobně potencovaná opiody. Kombinovaný preparát Triplixam obsahuje diuretikum indapamid, řadící se do skupiny thiazidům podobných diuretik, u kterých guideliny doporučují stanovit S-Na ještě před zahájením léčby a pak v pravidelných intervalech kontrolovat. Každá diuretická léčba může být doprovázena hyponatremií, někdy s velmi vážnými následky, přičemž pokles hladiny sodíku může být zpočátku zcela asymptomatický nebo jsou symptomy nespecifické (viz tabulka s výskytem symptomů podle frekvence)^{(2, 3)}. U naší pacientky byly před přijetím přítomny zmatenost, únava, slabost, 1x pád a lehká porucha vědomí (somnolence).

I když je u diuretik hyponatremie obecně známým nežádoucím účinkem léčby, liší se potenciál NÚ u jednotlivých (skupin) diuretik. Nejčastěji k hyponatremii vedou thiazidová diuretika, zatímco kličková diuretika vyvolávají těžkou hyponatremii jen výjimečně. Z thiazidových diuretik je to hydrochlorothiazid, chlorpropamid a také u nás nepoužívaný bendroflumethiazid⁽⁴⁾.

Indapamid patří do skupiny thiazidům podobných diuretik, s nimiž sdílí stejný mechanismus účinku, a proto také relativně vyšší riziko hyponatremie. Yong a spol. popsali sérii kazuistik 11 pacientů se závažnou hyponatremií (S-Na <125 mmol/l, průměrná hodnota 110,9 mmol/l) vyvolanou indapamidem, která vyžadovala hospitalizaci⁽⁵⁾. Jednalo se ve všech případech o starší ženy (průměrný věk 81,7 roku) s nízkou tělesnou hmotností. Hyponatremie byla doprovázena hypokalémií u 10/11 a hypomagnezémií u 8/11 pacientek. Všichni pacienti byli přijati s neurologickými projevy (nejčastěji delirium 6/11 a nejistá chůze), u 9/11 bylo popsáno prodloužení QT na EKG křivce. U všech nemocných byla korekce elektrolytové poruchy bez komplikací⁽⁵⁾.

V další velké retrospektivní studii sledující 2000 hospitalizovaných pacientů léčených indapamidem nebo hydrochlorothiazidem nalezli autoři hyponatremii u 37,3 % léčených indapamidem a u 38,7 % léčených hydrochlorothiazidem⁽⁶⁾. Rizikovými faktory pro rozvoj hyponatremie bylo ženské pohlaví, vyšší věk a diabetes mellitus 2 typu. Vysoký výskyt hyponatremie ukazuje na nutnost sledovat hodnoty S-Na při léčbě těmito diuretiky, i když závažnou hyponatremií trpělo pouze asi 1–1,4 % nemocných (graf 1).

V roce 2015 publikovali britští autoři analýzu všech do té doby publikovaných sdělení o thiazidy indukované hyponatremii (celkem 102 článků zahrnujících i jednotlivá kazuistická sdělení)⁽³⁾. Klinicky významná hyponatremie (průměrná hodnota S-Na 116 mmol/l) se objevila až po 19 dnech užívání a byla často spojena s hypokalémií. Nejčastěji k hyponatremii docházelo po hydrochlorothiazidu, indapamidu a bendroflumethiazidu. Pacienti byli vyššího věku, převažovaly ženy a byla u nich zjištěna větší saliuréza než u osob, u kterých při léčbě thiazidy k hyponatremii nedošlo.

Thiazidy a thiazidům podobná diuretika přes odlišnou chemickou strukturu mají shodný mechanismus účinku: thiazidy inhibují thiazidy-senzitivní Na-Cl kotransportérový systém (NCC) v distálním raménku Henleovy kličky⁽⁷⁾. V roce 1958 byl popsán jejich antihypertenzní efekt a od té doby jsou široce využívaným antihypertenzivem⁽⁸⁾ – dlouhou dobu byly thiazidy doporučovány u seniorů jako antihypertenziva první volby. Jejich efekt na snížení celkové mortality hypertoniků je srovnatelný s ACE inhibitory a blokátory kalciového kanálu⁽⁹⁾. V posledních letech však byly z guidelines přesouvány mezi léky 2. a 3. volby pro jejich možné NÚ⁽¹⁰⁾. U seniorů byly thiazidy (hydrochlorothiazid) zařazeny mezi skupinu léčiv nevhodných ve stáří pro vyšší riziko NÚ, respektive jsou řazeny mezi léčiva, u nichž je třeba opatrnosti a pečlivého monitorování. Vzhledem k tomu, že riziko NÚ stoupá se zvyšující se dávkou, doporučuje se u seniorů používat nižší dávky. Konkrétně u hydrochlorothiazidu nepřekračovat dávku 12,5 mg denně pro riziko minerálových dysbalancí (riziko hyponatremie i hypokalémie je závislé na dávce)⁽¹¹⁾. Přes řadu doporučení ohledně dávky a monitorování hladiny Na a K před jejich nasazením a krátce po zahájení léčby (obvykle po 1–2 týdnech, protože se traduje, že k NÚ dochází již relativně brzy po nasazení) nejsou v praxi u pacientů po zahájení diuretické léčby kontrolovány hladiny Na a K. Výše popsaná studie Barbera a spol. potvrdila, že pacienti dospějí ke klinicky významné hyponatremii obvykle až po 3 týdnech od nasazení (pokud se u léčených objeví) a autoři zmiňují potřebu upravit současná doporučení a hladinu S-Na monitorovat až po 3 týdnech od zahájení léčby. Navíc se ukazuje, že k dysregulaci transportu sodíku a vody v distálním nefronu vedoucí k minerálové poruše dochází pouze u některých „citlivých“ osob, které však nedokážeme předem identifikovat. Zbytek populace léčené thiazidy k minerálové poruše obvykle nedospěje, pokud se neuplatňují další rizikové faktory. U běžné populace nelze tedy jednoduše riziko thiazidy indukované hyponatremie předvídat.

Riziko rozvoje hyponatremie zvyšují i kombinované lékové režimy, které kromě thiazidů zahrnují ACE inhibitory, antagonisty AT₁ receptoru, nesteroidní antirevmatika a některá antidepresiva. SSRI antidepresivum citalopram působí samostatně hyponatremii vzácně, většinou jde o lehkou hyponatremii a předpokládaným mechanismem je nepřiměřené vylučování antidiuretického hormonu (SIADH). Po přerušení léčby obvykle dojde k úpravě hyponatremie. Ve vysokém riziku jsou zejména starší ženy.

U naší pacientky byla příčina hyponatremie multifaktoriální, což u starších pacientů bývá obvyklé. Vedoucím rizikem bylo zahájení léčby indapamidem v kombinovaném preparátu (Triplixam). Bohužel při podrobné anamnéze bylo následně zjištěno, že již v minulosti byly thiazidy nasazeny a pro lehkou hyponatremii vysazeny. Tato informace však nebyla dostatečně dokumentována (námi byla zjištěna až zpětně při pátrání v anamnéze) a lékaři preskribujícímu Triplixam pravděpodobně neznáma. Proto byly thiazidy, respektive indapamid, znovu předepsány, a navíc přidány do komplexního lékového režimu zahrnujícího i SSRI citalopram, opioidy (oxycontin) a zřejmě i NSA vzhledem k velkým bolestem kyčle. Z dalších známých rizikových faktorů je třeba zmínit ženské pohlaví, nízkou hmotnost, diabetes mellitus 2. typu, lehkou renální insuficienci a chronickou malnutrici. Důležitým precipitujícím faktorem byla zřejmě infekce močových cest.

V naší kazuistice byla nedostatečně vyhodnocena a vyšetřena laboratorní kontrolou náhodně zjištěná hyponatremie při vyšetření pro jinou diagnózu (hospitalizace pro enterorhagii na chirurgickém pracovišti) koncem listopadu 2017. Během hospitalizace byla hyponatremie pouze částečně substituována krátkodobě podávanými infuzemi krystaloidů, které bez vysazení indapamidu neudržely mineralogram na přijatelných hodnotách. Další měsíc nebyl mineralogram kontrolován, až klinická symptomatologie hypovolemické hypoosmolární hyponatremie si vyžádala hospitalizaci.

Podrobný popis příčin, diferenciální diagnostiky a léčebného postupu u hyponatremie u starších pacientů je dostupný v gudelinech⁽¹²⁾ a v přehledovém článku v tomto čísle časopisu⁽¹³⁾. U naší pacientky byla hlavním cílem léčby rehydratace s použitím izoosmolárních roztoků za sledování bilance tekutin a frekventního monitorování mineralogramu, která vedla k postupnému ústupu symptomů. Rychlost úpravy odpovídala doporučenému postupu zvýšit hodnotu S-Na nejvýše o 10 mmol/l za den v případě těžké hyponatremie (pod 125 mmol/l). V našem případě během prvních 24 hodin došlo ke vzestupu S-Na z hodnoty 110 mmol/l na hodnotu 119 mmol/l, v dalších dnech pak byl postup úpravy pomalejší. Již během prvního dne došlo k projasnění vědomí a zlepšení psychomotorického tempa a k normalizaci hodnot krevního tlaku. Během týdne se podařilo vystoupat se S-Na na hodnoty 125 a 128 mmol/l. Nebylo však dosaženo plné normalizace S-Na.

Závěr

U geriatrických pacientů je hyponatremie častým laboratorním nálezem. Chronická hyponatremie má minimální příznaky, které mohou být v pozadí jiného akutního onemocnění. Dobře odebranou anamnézou, fyzikálním vyšetřením a jednoduchým laboratorním vyšetřením lze nalézt příčinu hyponatremie u většiny nemocných. V případě nově nasazeného léku s rizikem rozvoje hyponatremie dbáme na pravidelnou monitoraci laboratorních parametrů a při zjištění rozvoje hyponatremie rizikovou medikaci vysazujeme. Důvod vysazení zaznamenáme v dokumentaci pacienta nejlépe v části farmakologická anamnéza (AA), abychom předešli znovunasazení léku z rizikové skupiny.

MUDr. Hana Lacmanová

MUDr. Tomáš Richter, Ph.D.

prof. MUDr. Eva Topinková, CSc

Geriatrická klinika 1. LF UK a VFN, Praha

MUDr. Hana Lacmanová

e-mail: hana.lacmanova@vfn.cz