Biologická léčba revmatoidní artritidy

Overview

Biologická léčba – použití monoklonálních protilátek proti cytokinům a imunokompetentním buňkám, účastnících se na rozvoji revmatoidního zánětu – znamená největší pokrok v léčbě revmatoidní artritidy. Problémem je ekonomická náročnost této léčby. Proto je stále diskutována otázka indikace biologické léčby, postupy v případě její neúčinnosti a potřebná délka podávání. Nezanedbatelný je i výskyt nežádoucích účinků – především infekčních komplikací včetně aktivace tuberkulózy.

Klíčová slova:
Revmatoidní artritida, biologická léčba.

Úvod

Revmatoidní artritida (RA) je systémové onemocnění, které je charakterizováno chronickým zánětem synoviální membrány postižených kloubů a celou řadou orgánových projevů. V terapii RA se používají tzv. chorobu modifikující léky (Disease Modifying Antirheumatic Drugs – DMARD), především metotrexát, salazopyrin, leflunomid, antimalarika, méně soli zlata. Tyto léky sice zpomalují rozvoj tkáňových kloubních změn, ale nedovedou v řadě případů převést onemocnění do remise.

„Zlatým“ standardem mezi těmito léky se stal metotrexát.

Etiologie a patogeneze RA není přesně známa. Předpokládá se, že řada exogenních a endogenních antigenních faktorů na geneticky predisponovaném terénu spustí autoimunní reakci v synoviální tkáni, která se pak „sama sebe udržuje“ (self-perpetuating mechanism). V této autoimunní reakci, vyvolávající kloubní zánět a tvorbu jakési intraartikulární granulační tkáně (tzv. panusu), hraje roli řada buněk ze skupiny T lymfocytů, B lymfocytů a ze skupiny monocytů a makrofágů.

Aktivované buňky produkují rozpustné mediátory – cytokiny, kterými se mezi sebou dorozumívají a kterými aktivují další buňky k syntéze prozánětlivých faktorů, jako jsou např. enzymy destruující chrupavku. Ústřední roli mezi cytokiny hraje tumor nekrotizující faktor alfa (TNF alfa) a některé interleukiny (interleukin l a 6).

TNF alfa je široce prozánětlivě aktivní, interleukiny spíše modulují destruktivní procesy v chrupavce. Současně jsou vytvářeny i některé neutralizující cytokiny a jiné látky s protizánětlivým účinkem (např. solubilní TNF receptor – s TNF-R, receptory pro interleukiny a inhibitory destruujících metaloproteináz. U nemocných s RA však převažují prozánětlivé cytokiny. Tyto poznatky využila v devadesátých letech skupina dr. Mainiho (nyní sira Ravindra Mainiho) z Kennedyho revmatologického ústavu v Londýně k rozpracování léčebných postupů, které by tyto reakce ovlivnily a některé „aktéry“ ze hry vyřadily. Vzniká tak nová skupina léků RA označovaná jako léčba biologická (5, 7, 10).

Inhibitory TNF alfa cytokinu

Mainiho skupina se zaměřila na blokádu nejaktivnějšího prozánětlivého cytokinu – TNF alfa. Toto úsilí vedlo k přípravě chimerické protilátky proti TNF alfa, která byla nazvána infliximab (Remicade). Chimerická znamená, že část molekuly protilátky – variabilní doména pochází z jednoho zvířecího druhu – a další část – konstantní doména – odvozena od jiného druhu.

Plně humánní – tedy nechimerická protilátka proti TNFalfa – je adalimubab (Humira). Jiným typem blokády je podání solubilního receptoru pro TNF alfa – p75, který se nazývá etarnecept (Enbrel) (6, 9).

V přítomné době je nejrozšířenější formou biologické léčby RA podávání infliximabu (Remicade). Odhaduje se, že na světě je léčeno asi 1 000 000 nemocných. Jeho účinnost byla potvrzena v řadě velikých klinických studií (1, 10). Obvykle je podáván v dávce 3 mg/kg i.v. v týdnu 0, 4, 6 a pak každých 8 týdnů. Nástup léčebného účinku je poměrně rychlý, snižuje se počet aktivních kloubů a zlepšuje se kvalita života nemocného. Podstatné je, že byla dokumentována zástava progrese rentgenových změn.

Potlačení vývoje destrukce kloubů se odráží ve významném zlepšení funkce nemocného. Nejlepších výsledků je dosahováno v kombinaci se současným podáváním metotrexátu. Je možné kombinovat podávání infliximabu s jinými chorobu modifikujícími léky jako se sulfasalazin a leflunomid. Výjimečně je možno podávat infliximab jako monoterapii. Jelikož infliximab obsahuje myší část imunoglobulinu, je možný vznik antimyších protilátek. Proto je výhodná současná léčba metotrexátem, protože tuto protilátkovou odpověď potlačuje. Oficiální indikace léčby infliximabem u RA v současné době zní:

„V kombinaci s metotrexátem je indikována pro dosažení ústupu příznaků a projevů choroby a inhibici strukturálního poškození a zlepšení funkční schopnosti nemocných se střední až těžkou RA, kteří neměli adekvátní odpověď na metotrexát“ (1, 9).

Efekt léčby infliximabem by měl nastoupit mezi 8.–12. týdnem léčby, u nemocných bez léčebného efektu by měla být léčba přerušena (viz níže: jaké jsou v tomto případě další možnosti léčby). Léčba je účinná v 70–80 % případů. Při nedostatečné účinnosti je možno buď dávku zvýšit na 5–6 mg/kg váhy, nebo zkrátit interval aplikace např. na 6 týdnů. Po vysazení léčby u části nemocných choroba exacerbuje, což si může vyžádat znovuzavedení léčby. Při zhodnocení socioekonomického hlediska, vzhledem na nákladnost léčby, se ukazuje infliximab i další antiTNF protilátky jako ekonomicky výhodné. (T. Doležal).

Adalimubab je (na rozdíl od infliximabu) plně humánní anti TNF alfa protilátka. Opět se jedná o účinný lék, který působí jako izolovaná monoterapie, nebo v kombinaci s metotrexátem, jehož podávání doplní v případě neúčinnosti tohoto léku (1, 2). V kombinaci s metotrexátem i samotný dokáže zastavit rentgenologickou progresi onemocnění. Podává se 40 mg adalimubabu jednou za 2 týdny v podkožní injekci.

Dalším inhibitorem TNF alfa je etarnecept, což je lidský protein tvořený dvěma rozpustnými receptory pro TNF alfa, připojenými na lidský imunoglobulin IgG 1. Etarnecept váže rozpustný a v menší míře i na membránách exprimovaný TNF alfa a dále lymfotoxin (označovaný jako TNF beta). Etarnecept opět možno použít jako monoterapii, nebo v účinnější kombinaci s metotrexátem (4). Dvou až tříleté sledování ukázalo, že je možno touto kombinací zpomalit rentgenologickou progresi. Etarnecept je podáván dvakrát týdně v dávce 25 mg v podkožní injekci.

Nežádoucí účinky biologické léčby inhibitory TNF alfa

TNF alfa blokující léčba má řadu nežádoucích účinků (9).

• 1. Infúzní reakce a reakce v místě vpichu mohou nastoupit asi u 20 % nemocných, léčených infliximabem, jen v 0,9 % se jedná o reakce závažné. Příčinou je reaktivita na myší bílkovinu, obsaženou v imunoglobulinové molekule infliximabu. U plně humánní protilátky adalimubabu tyto problémy neexistují. Léčba etarneceptem může být doprovázena erytematozní reakcí v místě vpichu.
• 2. Z okruhu neurologických komplikací vystupuje možnost vzniku demyelinizačních chorob typu roztroušené sklerózy a záchvatových onemocnění. Proto i léčba inhibitory TNFalfa není možná u demyelinizačních onemocnění.
• 3. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou infekční procesy bakteriální, virové a mykotické. Mohou postihovat horní cesty dýchací, močové cesty, podkožní tkáně (celulitida). Nejzávažnější komplikací je pak možnost vzplanutí latentní TBC infekce.

Výskyt TBC v důsledku léčby infliximabem je závažným problémem této léčby. Proto je bezpodmínečně nutné vyšetřit před zahájením léčby RTG plic a provést tuberkulinový test. Je-li tuberkulinový test pozitivní, je tento stav třeba považovat za latentní TBC infekci. Před zavedením léčby infliximabem je třeba zvážit její přínos vzhledem k riziku aktivace latentní TBC infekce. Riziko vzniku závažných infekcí se zvyšuje u nemocných, kteří jsou léčeni 2–3 krát vyšší dávkou inhibitorů TNF alfa, než je dávka obvyklá.

• 4. Výskyt malignit a maligních lymfomů – v důsledku léčby inhibitory nezvýšila obecný výskyt u nemocných revmatoidní artritidou (výskyt lymfomů je u nich až 3 krát vyšší nežli v běžné populaci). Přesto na listině rizikových léků FDA jsou inhibitory TNF alfa vedeny jako léky zvyšující riziko malignit – stupeň rizika není tak velký, aby tato léčba byla zakázána.

Jiné prostředky biologické léčby než inhibitory TNF alfa

Novější prostředky biologické léčby RA jsou zaměřeny na jiné cílové patogenetické mechanismy. Aktivitu B buněk modifikuje rituximab (Rituxan, MabThera), což je chimerická protilátka, která má část molekuly (konstantní) lidského původu a další (variabilní) část myšího původu (8). Tato protilátka je zaměřena proti povrchovému antigenu CD20, který je přítomen na všech B buňkách – chemicky jde o fosfoprotein. Při dozrávání B buněk a jejich přechodu v plazmatické buňky se z povrchu ztrácí. Rituximab vede řadou mechanizmů k lyse CD20 pozitivních B buněk a jejich depleci. Tím je vyřazena jedna významná komponenta autoimunního procesu.

Rituximab byl zaveden do léčby středně a vysokoaktivních forem RA, které nereagují na metotrexát, nebo na inhibitory TNF alfa. Rituximab je účinnější v kombinaci s metotrexátem než jako monoterapie. Zlepšení v podobě zmenšení kloubních otoků, menších bolestí a zlepšení funkce nastupuje do 8 až 16 týdnů terapie. Ukazuj se, že rituximab zpomaluje i RTG progresi, a to i u nemocných, kteří před tím nereagovali na jiný typ biologické léčby. Rituximab se podává v infuzi v 1 g dávce dvakrát po sobě v 14 denním intervalu, současně se podává i.v. 100 mg metylprednisolonu k potlačení infuzních reakcí. Účinná je i jednotlivá dávka 500 mg.

Další látkou, která se dostala do klinické praxe, je abatacept (Orencia). Mechanismus jeho účinku vychází ze složitých procesů aktivace T lymfocytů. Aby T lymfocyty odpověděly na antigenní podnět, musí mezi sebou interagovat povrchové molekuly CD80 a CD86 na antigen prezentujících monocytárních buňkách a CD28 molekuly na povrchu T lymfocytů.

Abatecept je protilátka zvaná CTLA4, která má silnou afinitu k povrchovým antigenům CD80 a CD86 a tím brání jejich interakci s receptorem CD28 na povrchu T lymfocytů. Výsledkem je vyřazení tzv. „kostimulačních mechanismů“ a zabránění rozvoje imunopatogenních reakcí. Abatacept prošel klinickým zkoušením a ukázal se účinným v utlumení klinické aktivity procesu a při dvouletém sledování i v inhibici progrese rentgenologických destruktivních změn (2). Jeho účinnost se vyrovná účinnosti infliximabu, ale má méně závažných nežádoucích účinků, které vedou k přerušení léčby. V době podávání těchto léků by se neměli pacienti očkovat např. proti pneumonii a chřipce.

Mimo tyto protilátky, zaměřené na B a T lymfocyty, byl až do fáze klinického použití přiveden antagonista receptoru pro interleukin-1 – pod názvem anakinra (Kineret) (11) a v posledních měsících i antagonista receptoru interleukinu-6, tocilizumab (6).

Selhání biologické léčby

K nežádoucím účinkům biologické léčby přistupuje jako problém její selhání. Pod pojmem primární selhání jsou zahrnovány ty případy, kdy nastoupí počáteční klinická odezva na terapii, ale tato musí být přerušena díky závažným nežádoucím účinkům, které nastoupily po zavedení terapie.

Primární selhání biologické léčby nastupuje u 30 % nemocných na etarneceptu, 40–50 % na infliximabu a 30–40 % na adalimubabu.

Sekundární selhání označuje ty případy, kdy terapie je zpočátku účinná, ale účinnost postupně ustupuje. V mezinárodních registrech se udává, že pokles účinnosti terapie v prvých 15 měsících nastává u 12 % nemocných. V řadě případů je nutno zvýšit dávku, což může signalizovat zvýšení rezistence na danou biologickou terapii. Tato situace se řeší přechodem na jiný TNF alfa inhibitor. Ukazuje se, že u části nemocných je tento přechod účinný.

V případě dalšího selhání je přechod na třetí inhibitor téměř vždy neúspěšný. Racionální je pak použití jiné formy biologické terapie, jejíž mechanismus je odlišný od inhibice TNF alfa (3). Je zde možno použít inhibitoru interleukinu-1 (antagonista receptoru pro tento cytokin), nebo rituximab, vyřazující B buňky. Při jeho použití byly obavy, že nastoupí zvýšený výskyt infekcí, ale tyto obavy se nepotvrdily. U řady nemocných vyřešil refrakternost na léčbu inhibitory TNFalfa.

Poslední možností je použití abataceptu, který by neměl být kombinován s jinými formami biologické léčby.

Závěr

Biologická léčba otevírá nové možnosti jak zastavit progresi revmatoidní artritidy a převést ji do částečné nebo úplné remise. Mimo uvedené přípravky jsou konstruovány další léky z této skupiny – některé ve formě monoklonálních protilátek, některé jako chemické sloučeniny, které jsou schopny postihnout řetězec imunopatologických pochodů u RA.

Vzhledem k veliké ekonomické náročnosti léčby je nutná její správná indikace a stanovení možných kontraindikací léčby (např. TBC). Proto je aplikace biologické léčby koncentrována do několika revmatologických center pod vedením revmatologické společnosti České lékařské společnosti JEP.

Prof. MUDr. Karel Trnavský, DrSc.

Arthrocentrum

Krymská 41

10100 Praha 10

E-mail: trnavský@arthro.cz