Autonómna dysregulácia pri syndróme dráždivého čreva, funkčnej dyspepsii a globus pharyngeus – prehľad literatúry a pilotné výsledky

Download PDF English version

Authors: Lipták P. ¹; Ďuriček M. ¹; Prokopič M. ¹; Bánovčin P. ml. ¹; Hyrdel R. ¹; Tonhajzerová I. ²
Authors‘ workplace: Interná klinika – gastroenterologická, JLF UK a UN Martin, Slovenská republika ¹; Ústav fyziológie, JLF v Martine, Univerzita Komenského, Slovenská republika ²
Published in: Gastroent Hepatol 2020; 74(4): 327-333
Category: Clinical and Experimental Gastroenterology: Original Article
doi: https://doi.org/10.14735/amgh2020327

Overview

Úvod: Funkčné poruchy gastrointestinálneho systému (FGID – functional gastrointestinal disorders) predstavujú skupinu ochorení s pestrou symptomatikou. Etiopatogenéza FGID nie je úplne objasnená, predpokladá sa multifaktoriálny pôvod. Existuje predpoklad, že istú úlohu v etiopatogenéze FGID zohráva aj narušený vplyv autonómneho nervového systému (ANS) na organizmus.

Cieľ: Zhodnotiť reaktivitu ANS u pacientov s FGID pri pôsobení rôznych stresových podnetov.

Metódy: Do štúdie sú zaradení pacienti s diagnostikovanými FGID podľa kritérií ROME IV. Sledované sú tri skupiny diagnóz a to: syndróm dráždivého čreva (IBS – irritable bowel syndrome), funkčná dyspepsia a globus pharyngeus. Meranie pozostáva z piatich fáz, každá v trvaní 5 min. Úvodná fáza je pokojová, kedy sú zaznamenávané pokojové (bazálne) hodnoty sledovaných parametrov. Nasledujú dve rozdielne stresové fázy (mentálna aritmetika a chladový test), medzi ktorými je zaradená tzv. zotavovacia fáza (pokojová). Meranie je rovnako ukončené zotavovacou fázou. Merané parametre sú baroreflexná senzitivita (BRS) (vypovedajúca o parasympatikovej odpovedi) a nízkofrekvenčné pásmo zmien systolického tlaku krvi (NF-STK) (vypovedajúca o sympatikovej odpovedi).

Výsledky: Vo všetkých fázach protokolu bola u pacientov s FGID pozorovaná štatisticky výrazne znížená hodnota BRS pri porovnaní s kontrolnou skupinou, pričom táto je najviac znížená u pacientov s globus pharyngeus. Vo fáze pôsobenia aktívneho stresoru dochádza u všetkých podskupín FGID k štatisticky významne vyšším hodnotám nízkofrekvenčného systolického tlaku krvi pri porovnaní s kontrolnou skupinou. U pacientov so IBS a dyspepsiou sú tieto zmeny signifikantné aj počas chladového testu.

Diskusia a záver: Na základe publikovaných prác dochádza u pacientov s FGID s najväčšou pravdepodobnosťou k narušenej odpovedi ANS na stresové podnety, čo potvrdzujú naše pilotné výsledky. Detailný mechanizmus tejto dysregulácie však stále nie je presne opísaný. Kým parasympatiková regulácia je znížená v pokoji i počas stresu, sympatikové regulačné vplyvy sú alterované počas odpovede na stresový podnet.

Klíčová slova:

syndróm dráždivého čreva – dyspepsia – globus – regulácia – stres

Úvod

Funkčné poruchy gastrointestinálneho systému (FGID – functional gastrointestinal disorders) predstavujú skupinu ochorení s komplexnou a multifaktoriálnou etiológiou a pestrou symptomatikou. Globálne sa prevalencia funkčných porúch tráviaceho traktu udáva v rozmedzí 3–31 % v závislosti od konkrétneho typu ochorenia a ďalších epidemiologických faktorov [1–3]. Vo všeobecnosti je prevalencia vyššia v rozvinutých krajinách v porovnaní s rozvojovými [4]. Napriek tomu, že FGID nevedú k zvýšenej mortalite predstavujú významnú záťaž pre kvalitu života pacientov [5,6] a rovnako pre zdravotný systém [7,8].

Etiopatogenéza FGID nie je úplne objasnená. Napriek tomu, vzhľadom na dlhoročný výskum, je možné v súčasnosti identifikovať faktory, ktoré s najvyššou pravdepodobnosťou vedú k vzniku funkčných porúch tráviaceho traktu. Medzi tieto aspekty patrí hlavne viscerálna hypersenzitivita, zmeny na celulárnej a molekulárnej úrovni v stene tráviaceho traktu, zmeny črevnej mikroflóry. Za dôležitý spúšťač symptómov sa považuje pôsobenie stresu na organizmus predisponovaného jedinca [9].

Vo všeobecnosti je možné konštatovať, že najdôležitejšie funkcie tráviaceho traktu ovplyvnené pri FGID sú senzorické vnemy a motilita. Senzori-motorická dysfunkcia má vysoko pravdepodobný vzťah k alterácii neurálneho spracovania osi mozog-tráviaci trakt [10] a k viscerálnym reflexným dráham [11].

Vzhľadom na vyššie uvedené, existuje predpoklad, že úlohu v etiopatogenéze FGID zohráva aj narušený vplyv autonómneho nervového systému (ANS) na organizmus [12]. Doteraz bolo publikovaných len niekoľko štúdií, ktoré sa touto otázkou zaoberali. Predovšetkým vo vzťahu k syndrómu dráždivého čreva (IBS – irritable bowel syndrome), menej funkčnej dyspepsie.

Najčastejšia bola sledovaná aktivita parasympatika. Túto je možné najbežnejšie kvantifikovať prostredníctvom stanovenia baroreflexnej senzitivity (BRS) a vysokofrekvenčného pásma variability frekvencie srdca (VF-VFS). Baroreflex je jeden z najdôležitejších regulačných mechanizmov krátkodobej regulácie tlaku krvi [13]. BRS je možné určiť výpočtom z kontinuálneho záznamu tlaku krvi a srdcovej frekvencie [14].

Analýza BRS sa využíva vo veľkej miere pri stanovovaní regulačných vplyvov parasympatikovej modulácie v rámci štúdia etiopatogenézy mnohých ochorení [15–19]. U pacientov s IBS bola pozorovaná signifikantne nižšia hodnota BRS v porovnaní s kontrolami [17,19,20]. Bolo poukázané na súvis medzi mierou závažnosti symptómov IBS, dĺžkou ochorenia a priemernou hodnotou BRS u pacientov s IBS, pričom tieto korelácie sú v nepriamej závislosti [21]. Miera a charakter autonómnej dysregulácie vyjadrenej BRS a variabilitou frekvencie srdca vykazuje isté interpersonálne rozdiely [22]. Pri dlhšom trvaní ochorenia sa BRS postupne adaptuje, čoho dôsledkom klesá jej bazálna hladina [19]. U detských pacientov s funkčnou dyspepsiou boli tiež pozorované znížené hodnoty BRS [18].

Hodnotenie VF-VFS (0,15–0,4 Hz) predstavuje často hodnotený parameter kardiálnej vágovej aktivity [23–26]. V prospektívnej štúdii zameranej na vplyv kognitívno-behaviorálnej terapie na variabilitu frekvencie srdca u pacientov s IBS získané dáta poukazujú na inverzný vzťah medzi závažnosťou symptómov IBS a VF-VFS v korelácii so stavom anxiozity a depresie [27]. V rámci štúdia funkčnej dyspepsie boli pozorované štatisticky významne nižšie hodnoty VF-VFS u pacientov so spomaleným vyprázdňovaním žalúdka v porovnaní so skupinou so zachovaným normálnym vyprázdňovaním [28]. U adolescentov s funkčnou dyspepsiou neboli pozorované signifikantné zmeny vo VF-VFS pred a po aplikácii pasívneho stresoru (chladový test) v porovnaní s kontrolnou skupinou, čo poukazuje na možnú zníženú flexiblitu ANS u týchto pacientov [29].

Sympatiková aktivita bola v minulosti v najväčšej miere tiež určovaná analýzou variability frekvencie srdca [30]. Predovšetkým k tomu bolo využívaná analýza nízkofrekvenčného pásma variability frekvencie srdca (0,03–0,15 Hz) a pomer nízko a vysokofrekvenčného pásma. Jeho zvýšenie v korelácii so zlepšením symptómov bolo napr. zaznamenané u pacientov s globus pharyngeus po terapeutickom zásahu [31]. V súčasnosti sú vo všeobecnosti tieto metódy považované za diskutabilné k determinovaniu sympatikovej zložky ANS [32]. Pred časom boli publikované práce z Japonska, kde boli popisované excesívne elevácie sympatikovej aktivity u pacientov s IBS v rámci stresových testov [33]. Experimentálnu metódu predstavovalo kontinuálne snímanie krvného prietoku na prste ultrasonografiou s dopplerovým meraním [34]. Ďalšou možnosťou stanovenia aktivity sympatikovej zložky ANS je meranie elektrodermálnej aktivity. Zmeny kožnej vodivosti (napr. vplyvom stresu) svedčia o zmenách tonusu cholinergickej časti sympatikového systému, ktorá inervuje potné žľazy [35]. Meraním elektrodermálnej aktivity kože je teda možné spoľahlivo získať informácie o bazálnom sympatikovom tonuse aj v odpovedi na záťaž, čo predstavuje spoľahlivý nepriamy parameter aktivity sympatikovej zložky ANS. Vzhľadom na relatívnu jednoduchosť praktickej realizácie merania bolo stanovenie elektrodermálnej aktivity použité v niekoľkých štúdiách zameraných na stanovenie reaktivity ANS pacientov s funkčnými poruchami tráviaceho traktu v reakcii na stres [36–38]. Ďalšou možnosťou merania sympatikovej odpovede organizmu je stanovenie nízkofrekvenčného pásma zmien systolického tlaku krvi (NF-STK) (0,07–0,15 Hz) spektrálnou analýzou. Táto metóda patrí k spoľahlivým ukazovateľom sympatikovej aktivity ANS [15,39–41]. Existujú dôkazy o tom, že zmenené hodnoty NF-STK prezentujú súvis medzi depresiou a kardiovaskulárnymi ochoreniami, pričom tieto zmeny môžu slúžiť ako skorý biomarker k ich detekcii [42]. Vzhľadom na to, že depresia a anxiozita predstavujú časté komorbidity FGID je možné, že stanovenie NF-STK môže mať do istej miery u týchto pacientov diagnostický význam.

V doteraz publikovaných štúdiách skúmajúcich aktivitu ANS u pacientov s FGID nebolo zahrnuté stanovovanie NF-STK ako jedného z výstupných parametrov. Na našich pracoviskách je teda stanovovaný v rámci výskumu stresovej odpovede ANS u pacientov s FGID ako nový a unikátny parameter, ktorého validita bola spoľahlivo overená pri iných ochoreniach.

Metodika

Charakteristika súboru

Do štúdie sú zaradení pacienti s diagnostikovanými FGID podľa ROME IV kritérií. Sledované sú tri skupiny diagnóz a to: IBS, funkčná dyspepsia a globus pharyngeus. Všetci pacienti sú bez závažných komorbidít, ktoré by mohli ovplyvniť autonómnu reaktivitu (kardiovaskulárne ochorenia, metabolické ochorenia, ochorenia centrálneho nervového systému a ANS, závažné psychiatrické ochorenia). Vylúčená je organická príčina ťažkostí pomocou štandardných laboratórnych a zobrazovacích metód. Kontrolná skupina pozostávala zo zdravej populácie, bez akýchkoľvek chronických ochorení.

Prezentované dáta predstavujú pacientov s IBS (10 probandov, priemerný vek 33,3 ± 11,5 rokov), funkčnou dyspepsiou (10 probandov, priemerný vek 43,3 ± 10,1 rokov) a globus pharengyus (9 probandov, priemerný vek 40,8 ± 13,4 rokov) v porovnaní s kontrolnou skupinou (10 probandov, priemerný vek 29,7 ± 4,3 rokov). Práca bola schválená etickou komisiou Jesseniovej lekárskej fakulty Univerzity Komenského v Martine.

Priebeh experimentu

V úvode merania sú zaznamenané antropometrické údaje pacienta prístrojom fungujúcim na princípe technológie segmentálnej multifrekvenčnej bioimpedančnej analýzy (DSM-BIA – direct segmental multifrequency bioimpedance technique). Po stabilizačnej, prípravnej fáze v trvaní 10 min, kedy je pacient v pokoji, začína samotné meranie. To pozostáva z piatich fáz, každá v trvaní 5 min. Úvodná fáza je pokojová, kedy sú zaznamenávané pokojové (bazálne) hodnoty sledovaných parametrov. Nasledujú dve rozdielne stresové fázy, medzi ktorými je zaradená tzv. zotavovacia fáza (pokojová). Meranie je rovnako ukončené zotavovacou fázou.

Dôležitý aspekt protokolu spočíva v dvoch rozdielnych stresoroch, ktorým je pacient vystavený a ktoré aktivujú rozdielny mechanizmus odpovede. Prvým laboratórnym stresorom je aplikácia kognitívneho aktívneho stresoru – mentálna aritmetika. Počas tohto testu je pacient vyzvaný k riešeniu jednoduchej aritmetickej úlohy na čas s dôrazom na správnosť odpovede. Z fyziologického hľadiska je daný test charakterizovaný predovšetkým beta-adrenergickou aktiváciou. Druhý pasívny stresor predstavuje tzv. chladový test (cold test), počas ktorého je pacient vyzvaný k ponoreniu časti hornej končatiny (predlaktia) do studenej vody (4 °C). Tento typ stresoru je charakterizovaný najmä -adrenergickou aktiváciou, ak je chlad vnímaný ako bolesť, je zapojená aj beta-adrenergická aktivácia a vplyv subjektívneho spracovania bolestivého podnetu vyššími kortikálnymi centrami.

O parasympatikovej odpovedi vypovedajú hodnoty BRS a o sympatikovej odpovedi hodnoty NF-STK. Potrebné dáta na analýzu sú získavané kontinuálnym meraním tlaku a frekvencie srdca využitím prístroja Finometer MIDI (Holandsko) v kombinácii so softvérom BeatScope Easy. BRS je automaticky vypočítané programom BeatScope Easy. Spektrálny výkon v NF-STK je stanovený použitím rýchlej Fourierovej transformácie (Welchov periodogram, šírka okna 128 vzoriek, 50% prekrytie).

Výsledky

Baroreflexná senzitivita

Vo všetkých fázach protokolu dochádza u pacientov s FGID pozorovaná štatisticky výrazne znížená hodnota BRS pri porovnaní s kontrolnou skupinou, pričom táto je najviac znížená u pacientov s globus pharyngeus. Medzi jednotlivými skupinami ochorení neboli pozorované štatisticky významné rozdiely v žiadnej z fáz merania (graf 1).

Nízkofrekvečné pásmo zmien systolického tlaku krvi

Vo fáze pôsobenia aktívneho stresoru dochádza u všetkých podskupín FGID k štatisticky významne vyšším hodnotám NF-STK pri porovnaní s kontrolnou skupinou. U pacientov s IBS a dyspepsiou sú tieto zmeny signifikantné aj počas chladového testu. Pacienti s IBS vykazovali významné zvýšenie hodnôt NF-STK aj počas zotavovacích fáz, u pacientov s dyspepsiou a globusom je možné pozorovať tendenciu k vyšším hodnotám ale bez štatistickej významnosti (graf 2).

Diskusia

Predkladaná práca sa zaoberá skúmaním vzťahu ANS a FGID, a to najmä v zmysle reakcie ANS počas stresových testov. Protokol merania bol zvolený tak, aby bola overená reakcia na aktívny stresor (mentálna aritmetika) aj pasívny stresor (chladový test). Vzhľadom na to, že pri týchto dvoch testoch dochádza k zapojeniu rozdielnych autonómnych systémov (beta-adrenergická aktivácia pri aktívnom stresore, alfa-adregnergická aktivácia pri pasívnom stresore) dá sa takto zvolený protokol považovať za komplexnejší a viac priblížený skutočnosti ako v niektorých iných štúdiách. Doteraz sa totiž v prevažnej väčšine používali stresové testy rektálnou distenziou alebo ortostatické testy [17,20,26,43]. Pre väčšinu pacientov je však prirodzenejšie a častejšie stretávanie sa s podnetmi, kde musia zapojiť mentálne schopnosti ako s nafukovaním arteficiálneho predmetu v rekte.

Baroreflex

Výsledky porovnania BRS u pacientov a kontrol svedčia pre štatisticky výrazne nižšiu hodnotu BRS u pacientov v porovnaní s kontrolami a to počas celého experimentu. To je v súlade s väčšinou ďalších štúdií, ktoré zaznamenávali tento parameter [17,19,20].

Davydov et al. poukázal na súvis medzi BRS a mierou závažnosti symptómov IBS a zároveň dĺžkou ochorenia. Tieto korelácie sú v opačnej závislosti, teda, že dĺžka ochorenia priamo koreluje s vyšším pokojovým systolickým tlakom krvi, ktorý má nepriamu závislosť s BRS a teda ju znižuje. Nižšia BRS vedie k zvýšenému diastolickému tlaku krvi, ktorý nepriamo koreluje so stupňom závažnosti symptomatiky ochorenia. Z toho teda vyplýva, že BRS sa postupne adaptuje pri dlhšom trvaní insultu a klesá jej bazálna hladina [19]. Ďalej Davydov et al. publikovali prácu, kde zdôrazňujú asymetrickú asociáciu medzi IBS a aktiváciou/inhibíciou BRS [21].

Štúdia Spazianiho et al. [17] prezentovala BRS nižšiu u pacientov s IBS v porovnaní so zdravými kontrolami počas pokoja, stresovej záťaže (rektálna distenzia) aj počas následnej refraktérnej fázy. Ďalší experiment s reakciou ANS u pacientov s IBS pri ortostatickom teste rovnako potvrdzuje prezentované výsledky [20]. Znížený BRS bol zistený u detí s funkčnou dyspepsiou [18]. U pacientov s globus pharyngeus doteraz neboli publikované relevantné práce zaoberajúce sa autonómnou dysreguláciou.

Pri porovnaní podskupín funkčnej dyspepsie, IBS a globusu nebol pozorovaný signifikantný rozdiel v BRS. To suponuje predpoklad, že mechanizmus, akým je narušený BRS, je nezávislý od podtypu ochorenia a pravdepodobne je spoločný pre funkčné poruchy tráviaceho traktu.

Nízkofrekvenčné pásmo zmien systolického tlaku krvi

Hodnoty NF-STK v rámci spektrálnej analýzy tlaku krvi patria k spoľahlivým ukazovateľom sympatikovej aktivity ANS [15,39–41]. Pri prehľadávaní databáz MEDLINE a Google Scholar neboli v čase písania nájdené práce berúce do úvahy tento parameter pri meraní aktivity ANS pri FGID. Predkladané dáta prezentujú vyššie hodnoty NF-STK a teda aktivity sympatiku u pacientov s FGID pri porovnaní s kontrolami, a to vo všetkých fázach experimentu. Tieto hodnoty boli štatisticky významne rozdielne počas stresových testov, predovšetkým v prípade pôsobenia aktívneho stresoru. Rozdiely medzi podskupinami dyspepsia, IBS a globus neboli signifikantné. Uvedené zistenia teda suponujú predpoklad, že narušená aktivita sympatiku u pacientov s FGID sa prejavuje hlavne počas stresovej záťaže na rozdiel od zdravej populácie, kde tieto zmeny nie sú významné. Domnievame sa, že tieto zmeny počas stresovej odpovede môžu súvisieť aj s osobnostnou charakteristikou pacientov s IBS, ktoré môžu byť v aspekte zvýšenej anticipačnej anxiozity počas komplexnej stresovej odpovede.

Vyššie diskutované parametre predostrievajú komplexný obraz o aktivite autonómneho nervového systému získaného kontinuálnym meraním zmien kardiovaskulárnych parametrov. O parasympatikovej odpovedi vypovedajú hodnoty BRS a o sympatikovej odpovedi NF-STK. Validita týchto veličín bola preukázaná mnohými prácami v minulosti. Niektoré z parametrov, ako napr. BRS, boli použité vo viacerých štúdiách; na druhej strane NF-STK v súvislosti so skúmaním ANS pri funkčných poruchách tráviaceho traktu po prvý krát. Na základe uvedených dát je teda možné predpokladať narušenú dynamickú sympatikovagovú rovnováhu – znížená kardiovagová regulácia spojená so zvýšenou stresovo-podmienenou sympatikovou moduláciou vazomotorického tonusu – u pacientov s klinicky rozdielne sa prejavujúcimi sa FGID.

Záver

Etiopatogenéza FGID je komplexná a zahàňa množstvo navzájom spolupôsobiacich mechanizmov. Úloha ANS patrí k tým menej preskúmaným faktorom. Na základe publikovaných prác dochádza u pacientov s FGID s najväčšou pravdepodobnosťou k narušenej odpovedi ANS na stresové podnety, čo potvrdzujú naše pilotné výsledky. Detailný mechanizmus tejto dysregulácie však stále nie je presne opísaný. Kým parasympatiková regulácia je znížená v pokoji i počas stresu, sympatikové regulačné vplyvy sú alterované počas odpovede na stresový podnet. Jedným z vysvetlení môže byť zníženie efektivity kontraregulačných reflexných mechanizmov z dôvodu chronických rekurentných stresových podnetov vedúcich k alostatickému preťaženiu s následným ovplyvnením komplexnej autonómnej regulačnej siete.

Detailné pochopenie mechanizmov vedúcich k narušenej autonómnej odpovedi na stres u pacientov s FGID môže predstavovať dôležitý míľnik v hľadaní účinnej kauzálnej terapie týchto ochorení.

Doručené/Submitted: 6. 6. 2020

Prijaté/Accepted: 6. 8. 2020

MUDr. Peter Lipták, PhD.

Interná klinika – gastroenterologická

JLF UK a UN Martin

Kollárova 2

036 59 Martin

Slovenská republika

peter.liptak@gmail.com

Konflikt záujmov: Autori deklarujú, že text článku zodpovedá etickým štandardom, bola dodržaná anonymita pacientov, a vyhlasujú, že v súvislosti s predmetom článku
nemajú fi nančné, poradenské ani iné komerčné záujmy.

Publikačná etika: Príspevok nebol doteraz publikovaný ani nie je v súčasnosti zaslaný do iného časopisu na posúdenie. Autori súhlasía s uverejnením svojho mena a e-mailového kontaktu v publikovanom texte.

Dedikácia: Práca bola podporená grantami VEGA 1/ 0044/ 18, VEGA 1/ 0190/ 20, projekt Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky 2018/ 20-UKMT-16.

Redakčná rada potvrdzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritériá pre publikácie zasielané do bio medicínskych časopisov.

Sources

1. Lin S, Mooney PD, Kurien M et al. Prevalence, investigational pathways and diagnostic outcomes in differing irritable bowel syndrome subtypes. Eur J Gastroenterol Hepatol 2014; 26 (10): 1176–1180. doi: 10.1097/MEG.0000 000000000171.

2. Krogsgaard LR, Engsbro AL, Bytzer P. The epidemiology of irritable bowel syndrome in Denmark. A population-based survey in adults ≤ 50 years of age. Scand J Gastroenterol 2013; 48 (5): 523–529. doi: 10.3109/00365521.2013.775328.

3. Oshima T, Miwa H. Epidemiology of functional gastrointestinal disorders in Japan and in the world. J Neurogastroenterol Motil 2015; 21 (3): 320–329. doi: 10.5056/jnm14165.

4. Chang L, Toner BB, Fukudo S et al. Gender, age, society, culture, and the patient’s perspective in the functional gastrointestinal disorders. Gastroenterology 2006; 130 (5): 1435–1446. doi: 10.1053/j.gastro.2005.09.071.

5. Wang YT, Lim HY, Tai D et al. The impact of irritable bowel syndrome on health-related quality of life: a Singapore perspective. BMC Gastroenterol 2012; 12: 104. doi: 10.1186/1471-230X-12-104.

6. Jamali R, Raisi M, Matini M et al. Health related quality of life in irritable bowel syndrome patients, Kashan, Iran: a case control study. Adv Biomed Res 2015; 4: 75. doi: 10.4103/2277-9175.15 3902.

7. Buono JL, Mathur K, Averitt AJ et al. Economic burden of irritable bowel syndrome with diarrhea: retrospective analysis of a U.S. commercially insured population. J Manag Care Spec Pharm 2017; 23 (4) 453–460. doi: 10.18553/jmcp.2016.16138.

8. Nellesen D, Yee K, Chawla A et al. A systematic review of the economic and humanistic burden of illness in irritable bowel syndrome and chronic constipation. J Manag Care Pharm 2013; 19 (9): 755–764. doi: 10.18553/jmcp.2013.19.9.755.

9. Browning KN. Stress-induced modulation of vagal afferents. Neurogastroenterol Motil 2019; 31 (12): e13758. doi: 10.1111/nmo.13758.

10. Schmulson MJ, Drossman DA. What is new in Rome IV. J Neurogastroenterol Motil 2017; 23 (2): 151–163. doi: 10.5056/jnm16214.

11. Kellow JE, Azpiroz F, Delvaux M et al. Applied principles of neurogastroenterology: physiology/motility sensation. Gastroenterology 2006; 130 (5): 1412–1420. doi: 10.1053/j.gastro.2005.08.061.

12. Mayer EA, Savidge T, Shulman RJ. Brain-gut microbiome interactions and functional bowel disorders. Gastroenterology 2014; 146 (6): 1500–1512. doi: 10.1053/j.gastro.2014.02.037.

13. Honzikova N, Fiser B. Baroreflex sensitivity and essential hypertension in adolescents. Physiol Res 2009; 58 (5): 605–612.

14. Chapleau MW, Sabharwal R. Methods of assessing vagus nerve activity and reflexes. Heart Fail Rev 2011; 16 (2): 109–127. doi: 10.1007/s10741-010-9174-6.

15. Amaral JF, Borsato DMA, Freitas IMG et al. Autonomic and vascular control in prehypertensive subjects with a family history of arterial hypertension. Arq Bras Cardiol 2017; 110 (2): 166–174. doi: 10.5935/abc.20180006.

16. McEwen BS. Stressed or stressed out: what is the difference? J Psychiatry Neurosci 2005; 30 (5): 315–318.

17. Spaziani R, Bayati A, Redmond K et al. Vagal dysfunction in irritable bowel syndrome assessed by rectal distension and baroreceptor sensitivity. Neurogastroenterol Motil 2008; 20 (4): 336–342. doi: 10.1111/j.1365-2982.2007.01042.x.

18. Pytrus T, Iwanczak B, Iwanczak F. Baroreflex sensitivity in children with functional gastrointestinal disorders, insulin-dependent diabetes mellitus and in normal controls. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004; 39 (Suppl 1): S442.

19. Davydov DM, Naliboff B, Shahabi L et al. Baroreflex mechanisms in irritable bowel syndrome: part I. Traditional indices. Physiol Behav 2016; 157: 102–108. doi: 10.1016/j.physbeh.2016.01.042.

20. Salvioli B, Pellegatta G, Malacarne M et al. Autonomic nervous system dysregulation in irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil 2015; 27 (3): 423–430. doi: 10.1111/nmo.12512.

21. Davydov DM, Naliboff B, Shahabi L et al. Asymmetries in reciprocal baroreflex mechanisms and chronic pain severity: focusing on irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil 2018; 30 (2). doi: 10.1111/nmo.13186.

22. Polster AV, Friberg P, Le Neve B et al. Autonomic nervous system function in patients with irritable bowel syndrome (IBS): relevance for symptoms? Gastroenterology 2017; 152 (5) (Suppl 1): S724. doi: 10.1016/S0016-5085 (17) 32517-9.

23. Lorena SL, Figueiredo MJ, Almeida JR et al. Autonomic function in patients with functional dyspepsia assessed by 24-hour heart rate variability. Dig Dis Sci 2002; 47 (1): 27–31. doi: 10.1023/a: 1013246900041.

24. Elsenbruch S, Wang Z, Orr WC et al. Time-frequency analysis of heart rate variability using short-time fourier analysis. Physiol Meas 2000; 21 (2): 229–240. doi: 10.1088/0967-33 34/21/2/303.

25. Huizinga JD, Mathewson KJ, Yuan Y et al. Probing heart rate variability to determine parasympathetic dysfunction. Physiol Rep 2018; 6 (10): e13713. doi: 10.14814/phy2.13713.

26. Mazurak N, Seredyuk N, Sauer H et al. Heart rate variability in the irritable bowel syndrome: a review of the literature. Neurogastroenterol Motil 2012; 24 (3): 206–216. doi: 10.1111/j.1365-2982.2011.01866.x.

27. Jang A, Hwang SK, Padhye NS et al. Effects of cognitive behavior therapy on heart rate variability in young females with constipation-predominant irritable bowel syndrome: a parallel-group trial. J Neurogastroenterol Motil 2017; 23 (3): 435–445. doi: 10.5056/jnm17017.

28. Guo WJ, Yao SK, Zhang YL et al. Impaired vagal activity to meal in patients with functional dyspepsia and delayed gastric emptying. J Int Med Res 2018; 46 (2): 792–801. doi: 10.1177/0300060517726442.

29. Vargas-Luna FM, Huerta-Franco MR, Schurman JV et al. Heart rate variability and gastric electrical response to a cold pressor task in youth with functional dyspepsia. Dig Dis Sci 2020; 65 (4): 1074–1081. doi: 10.1007/s10620-019-05848-4.

30. Martínez-Martínez LA, Mora T, Vargas A et al. Sympathetic nervous system dysfunction in fibromyalgia, chronic fatigue syndrome, irritable bowel syndrome, and interstitial cystitis: a review of case-control studies. J Clinical Rheumatol 2014; 20 (3): 146–150. doi: 10.1097/RHU.00 00000000000089.

31. Zhou W, Debg Q, Jia L et al. Acute effect of transcutaneous electroacupuncture on globus pharyngeus: a randomized, single-blind, crossover trial. Front Med 2020; 7: 179. doi: 10.3389/fmed.2020.00179.

32. Mazurak N, Seredyuk N, Sauer H et al. Heart rate variability in the irritable bowel syndrome: a review of the literature. Neurogastroenterol Motil 2012; 24 (3): 206–216. doi: 10.1111/j.1365-2982.2011.01866.x.

33. Tanaka T, Manabe N, Hata J et al. Characterization of autonomic dysfunction in patients with irritable bowel syndrome using fingertip blood flow. Neurogastroenterol Motil 2008; 20 (5): 498–504. doi: 10.1111/j.1365-2982.2007.01039.x.

34. Manabe N, Tanaka T, Hata J et al. Pathophysiology underlying irritable bowel syndrome – from the viewpoint of dysfunction of autonomic nervous system activity. J Smooth Muscle Res 2009; 45 (1): 15–23. doi: 10.1540/jsmr.45.15.

35. Višňovcová Z, Tonhajzerová I. Biomedicínsky princíp a využitie elektrodermálnej odpovede v klinickej praxi. Cognitive Remediation J 2013; 1: 10 –15.

36. Edebol-Carlman H et al. Cognitive behavioral therapy for irritable bowel syndrome: the effects on state and trait anxiety and the autonomic nervous system during induced rectal distensions – an uncontrolled trial. Scand J Pain 2018; 18 (1): 81–91. doi: 10.1515/sjpain-2017-0153.

37. Phillips K, Wright BJ, Kent S. Irritable bowel syndrome and symptom severity: evidence of negative attention bias, diminished vigour, and autonomic dysregulation. J Psychosom Res 2014; 77 (1): 13–19. doi: 10.1016/j.jpsychores.2014.04.009.

38. Lee IS, Preissl H, Giel K et al. Attentional and physiological processing of food images in functional dyspepsia patients: a pilot study. Sci Rep 2018; 8 (1): 1388. doi: 10.1038/s41598-017-19112-0.

39. Parati G, Saul JP, di Rienzo M et al. Spectral analysis of blood pressure and heart rate variability in evaluating cardiovascular regulation. A critical appraisal. Hypertension 1995; 25 (6): 1276–1286. doi: 10.1161/01.hyp.25.6.1276.

40. Behuliak M, Bencze M, Polgárová K et al. Hemodynamic response to gabapentin in conscious spontaneously hypertensive rats. Hypertension 2018; 72 (3): 676–685. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.09909.

41. Stauss HM, Mrowka R, Nafz B et al. Does low frequency power of arterial blood pressure reflect sympathetic tone? J Auton Nerv Syst 1995; 54 (2): 145–115. doi: 10.1016/0165-1838 (94) 00000-a.

42. Firulescu L, May RW, Ferrer GF et al. Divergent hypertension-inducing manifestations between anxiety and depression: a cardio (anxiety) vascular (depression) perspective. Ann Depress Anxiety 2017; 4 (2): 1087.

43. Cheng P, Shih W, Alberto M et al. Autonomic response to a visceral stressor is dysregulated in irritable bowel syndrome and correlates with duration of disease. Neurogastroenterol Motil 2013; 25 (10): e650–e659. doi: 10.1111/nmo.12177.