Metastatické postižení tenkého střeva jako první projev generalizace kožního melanomu

Overview

Melanom je nejčastější nádor metastazující do trávicí trubice. U generalizovaného melanomu jsou při sekci meta­stázy v gastrointestinálním traktu zjištěny u 60 % pacientů. Metastázy se mohou objevit řadu let po excizi primárního ložiska. Častým symptomem metastatického postižení gastrointestinálního traktu je anemizace. Prezentujeme případ 79letého muže, u kterého byly metastázy v oblasti tenkého střeva prvním projevem generalizace onemocnění. Naše kazuistika dokládá, že u pacientů s nejasným krvácením do gastrointestinálního traktu je nutno myslet na možné metastatické postižení střev i léta po excizi primárního ložiska melanomu.

Klíčová slova:
melanom – krvácení – polyp – tenké střevo – metastáza

Melanom patří mezi nejagresivnější nádorová onemocnění vůbec. Jeho incidence se v ČR pohybuje okolo 12 případů na 100 tis. obyvatel se stoupající tendencí [1].

U pacientů s generalizovaným onemocněním je postižení tenkého střeva relativně časté, avšak vzhledem k nespecifickým symptomům je většinou zjištěno až post mortem.

Vlastní kazuistika

79letý muž s anamnézou excize drobného maligního melanomu bradavky v roce 2008 (stadium IA, s kurabilní resekcí) byl v červenci a srpnu 2012 dvakrát hospitalizován pro symptomatickou ­mikrocytární sideropenickou anémii s nutností opakovaného podání krevních převodů. Během hospitalizace byl bez melény či enteroragie. Připouštěl černou stolici na počátku roku 2012. Gastroskopické ani koloskopické vyšetření neprokázalo zdroj krvácení, avšak při koloskopii byla v tračníku nalezena dvě plovoucí koagula. Vzhledem k suspekci na krvácení z tenkého střeva byl pacient odeslán ambulantně na naše pracoviště k provedení push entero­skopie. Orálním přístupem bylo proniknuto do 140 cm postpyloricky. V 60 a 100 cm za pylorem po zkrácení přístroje byly nalezeny dva stopkaté polypy, proximální exulcerovaný se známkami proběhlého krvácení (obr. 1). Histo­logické vyšetření bioptických vzorků bylo nevýtěžné, kapslová enteroskopie prokázala několik vy­výšených pigmentovaných ložisek v průběhu jejuna a minimálně čtyři polypy, dva z nich exulcerované, nejdistálnější ve 40 % tranzitního času tenkým střevem (obr. 2,3). Byla zopakována push enteroskopie s kličkovou polypektomií polypu ve 100 cm postpyloricky (obr. 4). Spodina polypu byla antracitově černá. Od polypektomie druhého, proximálně uloženého polypu bylo upuštěno. Histo­logicky byly popsány částky na povrchu kryté fokálně nekrotickou a ulcerovanou sliznicí tenkého střeva (obr. 5). V submukóze bylo zastiženo ložisko tvořené maligním solidním nádorem, místy nodulárně uspořádaným, tvořeným většími polygonálními buňkami s jadernými atypiemi s mitotickou aktivitou (obr. 6) s patrným tmavavým pigmentem s imunohistochemickou pozitivitou protilátky anti-melan A (obr. 7) a HMB 45 (antimelanoma antibody) (obr. 8). Slabě pozitivní bylo také imuno­chemické vyšetření proti proteinu S100, který je přítomen v buňkách neuroektodermového původu. Nález odpovídá metastáze melanomu.

Dále již byl pacient v péči dermatologického a onkologického oddělení v místě bydliště. Ze získaného histo­logického materiálu bylo doplněno genetické vyšetření k potvrzení přítomnosti mutace genu BRAF (gen pro serin/threoninovou proteinovou kinázu B-RAF uplatňující se v signalizační kaskádě řídící mitotickou aktivitu buňky). V rámci klinického stagingu bylo v listopadu 2012 provedeno ­PET/CT s nálezem vícečetného metastatického postižení plic, tří úseků tenkého střeva, obou nadledvin, m. pectineus vlevo a v adduktoru levého stehna (obr. 9–11). Chirurgická resekce vzhledem k rozsáhlému metastatickému postižení nebyla indikována. Byla zahájena konvenční paliativní cytostatická chemoterapie dacarbazinem. V lednu 2013 již bylo prokázáno bilaterální metastatické postižení mozku (obr. 12). Na kontrolní vyšetření v březnu 2013 tj. šest měsíců od získání histologického materiálu z tenkého střeva) po absolvování dvou cyklů chemoterapie se již pacient nedostavil.

Diskuze

Metastatické postižení zažívací trubice je velice vzácné. Zdaleka nejčastěji je popisováno u maligního melanomu. Ložiska se mohou vyskytovat v průběhu celé zažívací trubice, nejčastěji je postiženo tenké střevo – v 60–70 % [2,3]. Méně často pak tračník, žaludek a duodenum, metastatické postižení rekta a jícnu se vyskytuje pouze ve 4–5 % [4,5]. Četnost ložisek je rovnoměrně rozdělena mezi jejunum a ileum [6]. Jsou popisovány melanotické či amelanotické noduly a poly­poidní útvary s centrální vkleslinou, často exulcerované [7]. U stejného pacienta se mohou současně vyskytovat ložiska melanotická i ­amelanotická [8].

Metastázy maligního melanomu do trávicí trubice se mohou projevit bolestmi břicha, akutním krvácením do zažívacího traktu [9], chronickou anemizací, intususcepcí, ileózním stavem či perforací. V 50 % jsou zjištěny u pacientů s již známými metastázami v jiných orgánech [10], v naprosté většině se jedná o pozdní stadium onemocnění [11]. V našem případě byla anemizace způsobená exulcerovanými melanomovými polypy prvním projevem generalizace maligního melanomu po čtyřletém asymptomatickém průběhu. Za života je metastatické postižení zažívací trubice diagnostikováno u 10 % nemocných s generalizovaným procesem, nekropticky je však přítomno v 60 % [2,3].

U metastazujícího melanomu se solitární metastázou, či s omezeným počtem metastatických ložisek je možno zvolit jako terapii první volby chirurgickou metastazektomii následovanou systémovou terapií. Chirurgické řešení je výhodné i v případě reziduálního onemocnění po úspěšné farmakologické léčbě [14].

Konvenční cytotoxická terapie dacarbazinem (5-[3,3-dimethyl-1-triazenyl]-imidazole-4-carboxamide) a jeho analogem temozolomidem byla před uvedením imunoterapie a biologické léčby jedinou nechirurgickou systémovou léčebnou alternativou. V monoterapii byla léčebná odpověď zaznamenána u 10 % pacientů s me­diánem terapeutického efektu v rozmezí 4–8 měsíců, bez výraznějšího vlivu na celkovou dobu přežití [15,16]. Další léčebnou modalitou je imunoterapie. Léčbou vysokými dávkami interleukinu 2 lze dosáhnout terapeutické odpovědi až u 16 % pacientů, kompletní remise bylo dosaženo až u 5 % léčených [17]. Ještě o něco lepší tera­peutický efekt byl prokázán kombinací inter­feronu alfa s dacarbazinem, kde léčebná odpověď dosahovala 24 %. Dlouhodobější mortalita se však signifikantně nesnížila oproti kontrolní skupině pacientů léčených dacarbazinem v monoterapii [18].

Výrazně lepší výsledky přináší biologická léčba založená na inhibici kaskády MAP kinázy (mitogen activated protein kinase), jejíž zvýšená aktivita vede k nadměrné produkci cyklinu D, který potencuje mitogenní aktivitu buňek. Nejčastější je mutace v protoonkogenu BRAF kódující serin-threoninovou kinázu [19]. Tuto mutaci nacházíme u 40–60 % pacientů s generalizovaným melanomem [20,21]. Melanomy s BRAF mutací mají agresivnější chování [22]. Mezi inhibitory BRAF patří vemurafenib a dabrafenib. Při terapii vemurafenibem u BRAF pozitivních pacientů ve srovnání s terapií dacarbazinem bylo výrazně prodlouženo období bez progrese onemocnění (6,9 vs 1,6 měsíce) i celková délka přežítí (13,6 vs 9,7 měsíce) [23]. Hlavním nežádoucím účinkem terapie vemurafenibem je vznik spinocelulárního karcinomu kůže a keratoacantomu (6–12 % léčených pacientů). Tato komplikace je řešena opakovanými excizemi bez nutnosti přerušení léčby [24].

Závěr

Maligní melanom je nejčastějším zdrojem metastáz zažívací trubice s pre­dominancí tenkého střeva. Metastatické postižení může vzniknou řadu let po excizi primárního ložiska. Při gastro­intestinálních symptomech, anemizaci či akutním krvácení do zažívacího traktu u pacientů s anamnézou maligního melanomu je třeba na tuto možnost myslet.

Prognóza pacientů s generalizovaným melanomem je velmi závažná, terapeutický efekt má zejména bio­logická terapie v kombinaci s chirurgickou léčbou.

Podpořeno projektem Ministerstva zdravotnictví koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00064203 (FN MOTOL).

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 25. 3. 2013

Přijato: 9. 4. 2013

MUDr. Štěpán Hlava

Interní klinika – gastroenterologie FN v Motole

V Úvalu 84, 150 06 Praha 5

stepan.hlava@fnmotol.cz