Edoxaban u pacientov s diabetes mellitus a fibriláciou predsiení

Overview

Prevalencia fibrilácie predsiení (FiP) a diabetes mellitus (DM) stúpa. Chronické stavy sa vyskytujú nie zriedkavo spoločne. DM je nezávislým rizikovým faktorom mozgovej príhody u pacientov s FiP. Diabetickí pacienti po prekonaní cievnej mozgovej príhody majú vyššiu úmrtnosť ako skupina nediabetických pacientov. Títo pacienti vykazujú väčší priemer ľavej predsiene s vyššou prevalenciou trombov ľavej predsiene alebo ako u nediabetických pacientov. Tradične boli diabetickí pacienti s FiP liečení antagonistami vitamínu K (VKA) s dobrou účinnosťou. Edoxaban, perorálny inhibítor faktora Xa, sa javí ako bezpečná alternatíva naproti terapii VKA. V porovnaní prevencie mŕtvice a embólie, edoxaban, nebol horší ako warfarín so zohľadnením korekcie dávkovania. Tento článok sumarizuje údaje o liečbe edoxabanom u pacientov s DM a FiP.

Klíčová slova:

diabetes mellitus – fibrilácia predsiení – priame perorálne antikoagulanciá – edoxaban

Úvod

Diabetes mellitus (DM) aj fibrilácia predsiení (FiP) sú stavy spojené so zvýšeným rizikom cievnej mozgovej príhody (CMP) a systémových embolických príhod. V nadväznosti je DM priradený ako faktor v systéme hodnotení rizika CMP pre pacientov s FiP [1]. Oba stavy majú spoločné rizikové faktory, ako je vek, hypertenzia, fyzická nečinnosť a obezita. Patofyziologicky každý z nich bol spojený s nepriaznivou remodeláciou predsiení, ako kľúčový znak, ktorý je základom komplexnej súvislosti spájajúcej tieto dve choroby. Pacienti s DM majú signifikantne elevovanú aktivitu endogénneho faktora Xa a aktivácie trombocytov, ktoré prispievajú k zvýšenému riziku trombózy [2]. Perorálne antikoagulanciá, sa stali preferovanými na prevenciu CMP a systémových embolických príhod u pacientov s FiP po niekoľkých prelomových štúdiách, ktoré preukázali zníženie intrakraniálnej CMP, krvácania a smrti v porovnaní s warfarínom [3]. Avšak optimálne antitrombotický režim u pacientov s DM zostáva neistý [4]. Zvýšené riziko krvácania je verifikované najmä v pri liečbe perorálnymi antikoagulanciami [15]. Keďže pacienti s DM predstavujú rastúcu a vysoko rizikovú podskupinu, na podporu usmernenia je potrebných viac údajov a rozsiahlych štúdií, ktoré potvrdia, či existuje dôsledná stratifikácia pacientov s FiP podľa znalostí a vyhodnotenia výsledkov pre pacientov s DM v spomínanej skupine pacientov.

Edoxaban

Edoxaban je nový, priamy (direktný) perorálny antikoagulans (DOAK) s rýchlou absorpciou a predikovateľným, od dávky závislým účinkom. Priamo a selektívne inhibuje aktivovaný faktor zrážanlivosti (FXa) a serínovú proteázu zodpovednú za tvorbu trombínu. Liečivo sa viaže priamo na aktívne miesto FXa a blokuje interakciu s protrombínom, čím prirodzene dosahuje antikoagulačnú aktivitu. V in vitro podmienkach, edoxaban inhibuje FXa v a koncentračne závislým spôsobom, s hodnotou inhibičnej konštanty (Ki) 0,561 nM [5]. Absorpcia edoxabanu je rýchla, maximálnu plazmatickú koncentráciu dosahuje 1–2 hodiny po podaní. Proces prebieha prevažne v proximálnom tenkom čreve a obmedzene v hrubom čreve (13 %). Biologická dostupnosť je vyjadrená 62 % [6]. Rozpustnosť edoxabanu je závislá od pH s maximálnymi hodnotami pri pH 3–5, pričom je prakticky nerozpustný v zásaditom prostredí. Napriek uvedenej skutočnosti nebola pozorovaná signifikantná interakcia medzi inhibítorom protónovej pumpy (PPI) ezomeprazolom a farmakokinetikou edoxabanu [7]. Významnou charakteristikou edoxabanu je, že súbežný príjem potravy nemá relevantný klinicky vplyv. Približne 50 % z podanej dávky sa vylučuje v nezmenenej forme močom. Polčas rozpadu pri perorálnom podaní je 10–14 hodín. Zvyšné množstvo sa metabolizuje v pečeni hydrolýzou a enzymatickými procesmi sprostredkovanými CYP3A4. V priebehu 3 dní užívania sú dosiahnuté koncentrácie rovnovážneho stavu [8]. Je preukázaná znížená adherencia liečiva u pacientov nevyliečiteľne chorých, starších, trpiacich dysfágiou. Enterálne podanie nazogastrickou sondou slúži eventuálne ako vhodná alternatíva. Potenciálnymi miestami liekovej interakcie s edoxabanom sú interakcie na úrovni absorpcie v žalúdku, na úrovni P-gp a na úrovni CYP3A4 (schéma). Účasť edoxabanu na cytochróme je zanedbateľná, a preto je menej náchylná na interakciu s induktormi alebo inhibítormi CYP3A4 v porovnaní s inými anti-Xa inhibítormi. Prostredníctvom hydrolýzy metabolizmom edoxabanu vzniká aktívny metabolit M-4. Z tohto dôvodu interakcia so silnými induktormi (napr. rifampicín) môže znížiť expozíciu edoxabanu. Účinok je čiastočne kompenzovaný tvorbou M-4. Spomenutý efekt nepozorujeme pri iných DOAK [9].

Fibrilácia predsiení, diabetes mellitus a stratifikácia rizika

Fibrilácia predsiení je najčastejšou poruchou srdcového rytmu a predpokladá sa, že odhadovaný počet jedincov s FiP bude v budúcnosti narastať. V etiológii ochorenia FiP vieme identifikovať mnohé rizikové faktory ako pokročilý vek, hypertenzia, chronické srdcové zlyhanie a ischemická choroba srdca. So zvýšeným rizikom sú spojené i zápalové ochorenia, napríklad zápalové ochorenie čriev, reumatická artritída a psoriáza. Pacienti s FiP majú 5-násobne zvýšené riziko cievnej mozgovej príhody a 3-násobne zvýšené riziko kongestívneho srdcového zlyhania a mortality [10]. Účelom liečby FiP je prevencia CMP perorálnou antikoagulačnou liečbou u stredne a vysokorizikových pacientov. Skóre CHA2DS2-VASc (kongestívne srdcové zlyhanie, hypertenzia, vek ≥ 75 rokov, diabetes mellitus, predchádzajúca CMP – cievne ochorenie, vek 65–74 rokov, pohlavie) sa odporúča na vyhodnotenie rizika CMP u pacientov s FiP. Súčasné usmernenia odporúčajú zahájenie liečby perorálnymi antikoagulanciami u mužov so skóre ≥ 1 a u žien so skóre ≥ 2,5 [11]. Nedávna štúdia dánskych autorov preukázala, že diabetes bol nezávislým rizikovým faktorom pre rozvoj FiP a riziko bolo najvýraznejšie u najmladších pacientov s cukrovkou, s viac ako 2-násobným zvýšením rizika. Zistili, že spomedzi pacientov s cukrovkou mali najmladší pacienti najnižšiu mieru výskytu FiP, ale aj najvyššie relatívne riziko rozvoja FiP. Vek je dôležitým rizikovým faktorom pre FiP a výsledky ukazujú, že relatívny vplyv diabetu na riziko FiP s vyšším vekom klesá. Rutinná pulzná palpácia sa odporúča ako skríning u všetkých osôb vo veku ≥ 65 rokov bez ohľadu na stav diabetu. Detekcia FiP u pacientov s diabetom má dôležité klinické dôsledky. Usmernenia odporúčajú perorálnu antikoaguláciu u pacientov s FiP s diabetom kvôli zvýšenému riziku CMP. Aby sa znížilo následné riziko CMP, detekcia FiP u pacientov s diabetom vyžaduje začatie perorálnej antikoagulácie bez ohľadu na vek [12].

Patofyziologické mechanizmy u pacientov s diabetes mellitus a fibriláciou predsiení

Patogenéza FiP vychádza z existencie mnohopočetných ložísk „extra“ vzruchov a prítomnosti ≥ 1 reentry okruhov. FiP je často spustená opakujúcimi sa impulzami z ektopických fokusov, ktoré sú umiestnené medzi ľavou predsieňou a proximálnou časťou pulmonálnych vén [13]. Žiadne dostupné štúdie nevysvetľujú priamy kauzálny vzťah medzi diabetom a FiP. Obe skupiny pacientov zdieľajú poruchy mikrovaskularizácie sprevádzané zvýšeným C-reaktívny proteínom, oxidačným stresom na endoteli. Tieto súvislosti by mohli hrať dôležitú úlohu v ich vzájomnej korelácii. Diabetes je spojený s neurálnou remodeláciou v predsieni, s parasympatickou aj sympatickou denerváciou, čo môže viesť k FiP [14]. Zmeny súvisiace s metabolickým syndrómom a kolísaním hladiny glukózy u pacientov s diabetom prispievajú ku vzniku fibrózy ľavej predsiene a štrukturálnej remodelácii. V skupine diabetikov je známe, že majú hypertrofiu ľavej predsiene nezávisle od hypertenzie a diastolickej funkcie [15]. Zväčšená veľkosť ľavej predsiene zvyšuje riziko vzniku FiP. Uverejnená metaanalýza porovnávajúca perorálne antikoagulanciá s warfarínom z hľadiska účinnosti (CMP alebo systémová embólia) a bezpečnosti potvrdila vyššie riziko trombózy v skupine pacientov s diabetom v porovnaní s pacientami bez diabetes mellitus [16].

Charakteristika a výsledky klinických štúdií edoxabanu v hodnotení účinnosti a bezpečnosti

Účinnosť a bezpečnosť edoxabanu oproti warfarínu bola zhodnotená v klinickej štúdií: ENGAGE AF-TIMI 48 trial. Do randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdie bolo celkovo zahrnutých 21 107 pacientov. Autori porovnávali liečebnú stratégiu buď k vysokej expozícii edoxabanu (60 mg 1-krát denne), alebo k nízkej expozícii edoxabanu (30 mg 1-krát denne). Terapia warfarínom bola upravená podľa INR (2,0–3,0). Inklúzne kritériá pre zaradenie do štúdie zahŕňajú nedávnu (≤ 12 mesiacov) elektrokardiograficky dokumentovanú nevalvulárnu FiP a skóre CHADS2 ≥ 2. Randomizácia je stratifikovaná podľa skóre CHADS2 a predpokladanej expozície lieku. V priemere boli pacienti s diabetom približne o 3 roky mladší a s vyššou hodnotou indexu telesnej hmotnosti (BMI 31,3 vs 288,4 kg/m²), CHA2DS2-VASc (4,6 vs 4,2) v porovnaní s pacientami bez diabetu. Po multivariačných úpravách mali pacienti s diabetom podobnú mieru CMP a systémovej embólie v porovnaní s pacientami bez diabetu. Riziko závažného krvácania bolo signifikantne vyššie u pacientov s diabetom. Účinok liečby edoxabanu (oproti warfarínu) nebol ovplyvnený diabetom, nález bol podporený zachovanými koncentráciami edoxabanu a inhibíciou faktora Xa bez ohľadu na diabetes. Riziko CMP a systémovej embólie u pacientov, ktorí dostávali režim s vyššou dávkou edoxabanu v porovnaní s warfarínom, bolo (0,93 a 0,84) u pacientov s diabetom a bez diabetu. U diabetikov liečených inzulinoterapiou bolo významne vyššie riziko primárnych i sekundárnych cieľových ukazovateľov. Rozdiel autori nezaznamenali medzi skupinou pacientov, ktorí nedostávali inzulín v porovnaní s pacientami bez diabetu. Režim s vyššou dávkou edoxabanu znížil závažné krvácanie (o 19–21 %) a kardiovaskulárne úmrtie (o 7–17 %) bez ohľadu na diabetes (p-interakcie 0,81 a 0,33). Pacienti s diabetom v ENGAGE AF-TIMI 48 mali vyššie riziko krvácania, ale po úprave dávkovania bolo riziko trombózy podobné v porovnaní s pacientami bez diabetu. Typ režimu s vyššou dávkou mal podobnú účinnosť v porovnaní s warfarínom, pričom znižoval krvácanie a kardiovaskulárnu mortalitu bez ohľadu na diabetes. Po stratifikácii podľa prijatej dávky, bol medián aktivity anti-faktora Xa pri minimálnej koncentrácii na úrovni píku i bazálnej koncentrácii vo všeobecnosti s podobným výsledkom u pacientov s diabetom v porovnaní s pacientami bez diabetu. Koncentrácia edoxabanu (34,3 vs 37,2 ng/ml, p = 0,04) a potlačená endogénna aktivita FXa (-18 % vs −24 %; p = 0,0003). Farmakokinetické (koncentrácie edoxabanu) a farmakodynamické (merané antifaktor Xa s edoxabanom, INR s warfarínom) výsledky stratifikované podľa stavu diabetu pomáhajú vysvetliť podobnú účinnosť a bezpečnostný profil edoxabanu v porovnaní s warfarínom bez ohľadu na prítomnosť alebo neprítomnosť diabetu. Po úprave základných charakteristík nebol žiadny významný rozdiel v miere CMP medzi pacientami s diabetom a bez diabetu. Účinnosť a bezpečnosť edoxabanu v porovnaní s warfarínom boli podobné bez ohľadu na komplikácie diabetu [17]. Cieľom kohortovej štúdie s počtom 557 pacientov bolo porovnať bezpečnosť a účinnosť edoxabanu s dobre kontrolovaným VKA v tejto populácii. Výskyt veľkých krvácaní, tromboembolických príhod (kompozit z ischemickej CMP a systémovej embólie) bol uvedený za primárny výsledok bezpečnosti a účinnosti. Pacienti s FiP a diabetom dostávali liečbu edoxabanom (n = 230) alebo VKA (n = 327) s podobnými klinickými charakteristikami.

Priemerná doba sledovania bola 27 ± 3 mesiace. Incidencia tromboembolických príhod: 1,11 v skupine s edoxabanom vs 1,9 v skupine VKA; pomer rizika (HR – Hazard Ratio): 0,59; 95% CI 0,14–2,52; p = 0,48). Incidencia veľkých krvácaní s výsledkom (1,2 v skupine s edoxabanom vs 2,7 v skupine VKA; HR 0,43; 95% CI, 0,10–1,40; p =0,14). Incidencia intrakraniálneho krvácania: HR 0,49; 95% CI 0,05–5,54; p = 0,56). Údaje štúdie podporujú hypotézu o bezpečnosti a účinnosti [18].

Záver

Terapia s novými priamymi perorálnymi antikoagulanciami predstavuje atraktívnu možnosť pre pacientov s diabetom. Edoxaban je minimálne rovnako účinný a bezpečný ako u pacientov bez diabetu. Nakoniec, čo je dôležité, žiadne klinicky relevantné interakcie sa neočakávajú počas súbežného používania priamych perorálnych antikoagulancií s väčšinou antidiabetík. Aktuálne údaje naznačujú, že konkrétne u pacientov s diabetom a FiP bola liečba spojená so signifikantným znížením vaskulárnej smrti v porovnaní s warfarínom. Účinnosť a bezpečnosť edoxabanu v porovnaní s warfarínom boli podobné bez ohľadu na komplikácie diabetu. Farmakokinetické výsledky (koncentrácie edoxabanu) a farmakodynamické (merané antifaktor Xa s edoxabanom, INR s warfarínom) stratifikované podľa stavu diabetu pomáhajú vysvetliť podobnú účinnosť a bezpečnostný profil edoxabanu v porovnaní s warfarínom bez ohľadu na prítomnosť alebo neprítomnosť diabetu.

Doručené do redakcie | Received 28. 2. 2022

Prijaté po recenzii | Accepted 25. 4. 2022

MUDr. Kristína Brisudová 

kgrilus@gmail.com 

www.unm.sk