Apixaban u pacientov s diabetes mellitus a fibriláciou predsiení
Authors:
Matej Samoš; Tomáš Bolek; Martin Jozef Péč; Marián Mokáň
Authors‘ workplace:
I. interná klinika JLF UK a UNM, Martin
Published in:
Forum Diab 2022; 11(2): 94-97
Category:
Overview
Apixaban je novogeneračný, perorálny, vysoko selektívny, priamy a reverzibilný inhibítor aktivovaného koagulačného faktora X (FXa), patriaci do skupiny priamych (direktných) perorálnych antikoagulancií (DOAK). Fibrilácia predsiení (FiP) je u pacientov s diabetes mellitus (DM) spojená s vyšším rizikom embolických príhod a dlhodobá antikoagulačná liečba je v prevencii týchto príhod indikovaná u väčšiny pacientov s DM a FiP. Podľa súčasne platných odporúčaní majú byť v rámci prevencie embolických príhod u pacientov s FiP preferované práve lieky zo skupiny DOAK. Otázkou zostáva, či je v súčasnosti dostupné dostatočné množstvo údajov o účinnosti a bezpečnosti liečby apixabanom u pacientov s DM a či prítomnosť DM ovplyvňuje plazmatické koncentrácie apixabanu a klinický efekt liečby apixabanom. Tento článok sumarizuje súčasne dostupné údaje o liečbe apixabanom u pacientov s DM a FiP.
Klíčová slova:
diabetes mellitus – fibrilácia predsiení – apixaban – perorálne priame inhibítory faktora Xa
Úvod
Apixaban [1] je moderným perorálnym antikoagulanciom zo skupiny priamych (direktných) perorálnych antikoagulancií (DOAK); apixaban je novogeneračný, perorálny, vysoko selektívny, priamy a reverzibilný inhibítor aktivovaného koagulačného faktora X (FXa). Apixaban inhibuje tak voľný FXa, ako aj FXa-viazaný na koagulum, a pôsobí tiež ako inhibítor aktivity protrombinázy. K výhodám liečby apixabanom, v porovnaní s liečbou antagonistami vitamínu K (VKA), patrí rýchly nástup a odznenie antikoagulačnej aktivity, predpokladateľný antikoagulačný efekt bez nutnosti jeho rutinného laboratórneho monitorovania, relatívne nízky renálny klírens a málo relevantných liekových interakcií.
Diabetes mellitus (DM) je nezávislý rizikový faktor embolickej cievnej mozgovej príhody (CMP) a systémovej embolizácie (SE) u pacientov s fibriláciou predsiení (FiP); navyše priebeh a prognóza embolických príhod je u diabetikov s FiP horšia než u jedincov bez tohto metabolického ochorenia [2]. Dlhodobá antikoagulačná liečba je v prevencii týchto príhod indikovaná u väčšiny pacientov s DM a FiP aj vzhľadom k skutočnosti, že prevalencia artériovej hypertenzie a cievnych (aterosklerotických) ochorení (ďalšie rizikové faktory embolických príhod pri FiP) je u pacientov s DM vysoká. Podľa súčasne platných odporúčaní [3] majú byť v indikácii dlhodobej prevencie embolických príhod u pacientov s FiP preferované práve lieky zo skupiny DOAK, pričom apixaban môže mať niekoľko teoretických výhod, ktoré by mohli viesť k jeho preferenčnej voľbe u pacientov s DM. Otázkou zostáva, či je v súčasnosti dostupné dostatočné množstvo údajov o účinnosti a bezpečnosti liečby apixabanom u pacientov s DM, a či prítomnosť DM ovplyvňuje plazmatické koncentrácie apixabanu a klinický efekt liečby apixabanom. Tento článok sumarizuje súčasne dostupné údaje o liečbe apixabanom u pacientov s DM a FiP.
Apixaban
Farmakologické vlastnosti
Apixaban sa po perorálnom podaní rýchlo uvoľňuje, rozpúšťa (minimálne 80 % lieku je rozpustených za 30 minút) a vykazuje pH-nezávislú rozpustnosť vo vode. Apixaban má lineárnu farmakokinetiku, dobrú biologickú dostupnosť, pričom maximálnu plazmatickú koncentráciu (Cmax) apixabanu je možné dosiahnuť približne za 3–4 hodiny po podaní u zdravých dospelých jedincov. Priemerný eliminačný polčas apixabanu je približne 12 hodín (rozmedzie 8–15 hodín). Medián času, za ktorý môže byť Cmax meraná, sa pohybuje v rozmedzí 1,5–3,3 hodiny po perorálnom podaní. Priemerný dosiahnutý terminálny polčas sa pohybuje v intervale 3,6–6,8 hodiny po podaní dávky ≤ 2,5 mg a v rozpätí 11,1–26,8 hodiny pre dávky ≥ 5 mg. Relatívne krátky polčas apixabanu prispieva k rapídnemu poklesu jeho antikoagulačného účinku, ak sa podanie vynechá; apixaban má teda rýchly nástup, ale aj rýchle odznenie svojho účinku. Farmakologické vlastnosti apixabanu nie sú klinicky relevantne ovplyvnené vekom a pohlavím pacienta. V dôsledku malého distribučného objemu má apixaban výhodné farmakologické (farmakokinetické a farmakodynamické) vlastnosti [1,4].
Apixaban je absorbovaný predovšetkým v hornej časti gastrointestinálneho traktu – v žalúdku a tenkom čreve a väčšina absorpcie nastáva v distálnej časti tenkého čreva a ascendentnej časti hrubého čreva, čo môže byť dôležité u pacientov podstupujúcich resekciu úseku tráviacej trubice. Pri dávkach ≥ 25 mg je absorpcia závislá od rozpustenia a biologická dostupnosť lieku je redukovaná. Podanie celej tablety s vysokokalorickým jedlom znížilo maximálnu koncentráciu apixabanu o 14,9 % a oblasť pod krivkou (AUC – Area Under Curve) o 20,1 %; čo sa nepovažuje za klinicky relevantné. Apixaban môže byť teda podávaný nalačno alebo s jedlom. Tablety môžu byť podané pomliaždené alebo aj celé, čo umožňuje jeho podávanie u pacientov s ťažkosťami pri prehĺtaní. Apixaban má malý distribučný objem (0,3 l/kg). Tento liek je metabolizovaný cez cytochróm P450 (CYP) 3A4 a v menšej miere pomocou CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19 a 2J2. Je aj substrátom pre P-glykoproteín (P-gp) a proteíny inhibujúce vznik rakoviny prsníka. Apixaban sa viaže na plazmatické bielkoviny v rozsahu asi 87 %, takže hemodialýzou sa môže odstrániť len limitované množstvo lieku. Eliminácia apixabanu sa uskutočňuje prostredníctvom jeho metabolizmu, obličkového vylučovania nemodifikovanej molekuly a exkréciou gastrointestinálnym traktom. Pomer nerenálneho/renálneho klírensu apixabanu je 73/27 %. Približne 12–29 % podanej dávky sa vylúči obličkami [1,4].
Klinické interakcie
Farmakologické vlastnosti apixabanu nie sú významnejšie ovplyvnené hepatálnym poškodením/zlyhávaním hepatálnych funkcií. Apixaban sa môže podávať s opatrnosťou u pacientov s ľahkým (Child-Pugh A) alebo stredne ťažkým (Child-Pugh B) poškodením pečeňových funkcií alebo u osôb s 2- a viacnásobne zvýšenou aktivitou alanínaminotransferázy a aspartátaminotransferázy. Nie je však odporúčaný u pacientov so závažným hepatálnym poškodením a je kontraindikovaný u pacientov s manifestnou koagulopatiou a klinicky signifikantne zvýšeným rizikom krvácania. Samotné poškodenie obličkových funkcií neovplyvnilo významne farmakokinetické vlastnosti apixabanu, naopak u pacientov užívajúcich apixaban sa zaznamenal nižší počet významných krvácavých epizód vo všetkých kategóriách glomerulovej filtrácie (GFR). Toto pozorovanie poukazuje na skutočnosť, že v skupine pacientov s chronickým ochorením obličiek (CHOO – pacienti s GFR 25–50 ml/min/1,73 m2) by apixaban mohol byť výhodnejšou alternatívou v porovnaní s liečbou warfarínom, ale aj ostatnými DOAK. Poškodenie obličkových funkcií pri hodnote GFR 15 ml/min neovplyvnilo Cmax alebo vzťah medzi koncentráciou apixabanu a jeho antikoagulačným účinkom (anti-Xa aktivitu). Apixaban bol na základe výsledkov farmakokinetických a farmakodynamických štúdií schválený Úradom pre kontrolu potravín a liekov Spojených štátov amerických (U.S. FDA – Food and Drug Administration) aj u pacientov zaradených do dialyzačného programu. Samotné zníženie GFR bez ďalších dvoch charakteristík (vek ≥ 80 rokov a telesná hmotnosť ≤ 60 kg) nevyžaduje redukciu dávky apixabanu [1,4].
Apixaban je metabolizovaný predovšetkým cez CYP 3A4/5 a v menšej miere cez CYP 1A2 a 2J2. Vplyv cytochrómov CYP2C8, 2C9 a 2C19 na metabolizmus apixabanu je menej významný. Apixaban je aj substrátom pre efluxné transportné proteíny P-gp a proteíny inhibujúce vznik rakoviny prsníka. Silné induktory a inhibítory (najmä pri ich súčasnom podávaní) môžu teoreticky ovplyvniť farmakokinetiku, a tým aj antikoagulačný účinok apixabanu [1,4]. V našich predchádzajúcich prácach sme však preukázali, že súčasné podanie inhibítorov protónovej pumpy a atorvastatínu (stredne silný inhibítor CYP 3A4) neovplyvnilo anti-Xa aktivitu apixabanu [5,6].
Terapeutické indikácie a dávkovanie
Apixaban je indikovaný v prevencii CMP a SE u dospelých pacientov s (nevalvulovou) FiP s jedným alebo viacerými rizikovými faktormi, ako je prekonaná CMP alebo tranzitórny ichemický atak, vek ≥ 75 rokov, artériová hypertenzia, DM a symptomatické srdcové zlyhávanie. Ďalšou indikáciou na liečbu apixabanom je liečba hlbokej venóznej trombózy a pľúcnej embólie a prevencia rekurencie venóznej tromboembolickej choroby (VTECH) u dospelých. V prevencii CMP a SE je u pacientov s FiP odporúčané podávať apixaban v dávke 5 mg 2-krát denne. Zníženie dávky na dávku 2,5 mg 2-krát denne je odporúčané u jedincov, ktorí majú minimálne 2 nasledujúce charakteristiky: vek ≥ 80 rokov, telesnú hmotnosť ≤ 60 kg alebo koncentrácie sérového kreatinínu ≥ 133 μmol/l. V liečbe akútnych foriem VTECH (hlboká venózna trombóza, pľúcna embólia) je odporúčaná dávka 10 mg 2-krát denne počas prvých 7 dní, po ktorých nasleduje liečba dávkou 5 mg 2-krát denne. Dĺžka trvania liečby (minimálne 3 mesiace) sa stanoví na základe prítomnosti dočasných (chirurgický zákrok v nedávnom predchorobí, trauma, imobilizácia) a trvalých (rekurencia VTECH v minulosti, vrodený/ získaný trombofilný stav, atď) rizikových faktorov rekurencie VTECH. Odporúčaná dávka apixabanu na prevenciu rekurencie VTECH je 2,5 mg 2-krát denne, táto dávka sa má začať podávať po ukončení 6-mesačnej liečby apixabanom dávkou 5 mg 2-krát denne (alebo iným alternatívnym antikoagulačným liekom) [7].
Apixaban u pacientov s diabetes mellitus a fibriláciou predsiení
Ako už bolo spomenuté, liečba apixabanom môže mať u pacientov s DM niekoľko teoretických výhod, ako je relatívne nízky klírens lieku obličkami, možnosť podávania s jedlom (u pacientov s DM liečených inzulínom) a relatívne krátky polčas lieku (s relatívne rýchlym odznením antikoagulačného účinku v prípade krvácania, či potreby urgentného chirurgického/intervenčného výkonu). Otázkou zostáva, či je v súčasnosti dostupné dostatočné množstvo dát z klinických štúdií ohľadom účinnosti a bezpečnosti liečby apixabanom u pacientov s DM a či DM u pacientov s FiP ovplyvňuje terapeutické koncentrácie/aktivitu apixabanu.
Na druhú z týchto otázok sme sa pokúšali odpovedať v našej nedávnej pilotnej prospektívnej štúdii [8]. Do tejto štúdie sme zaradili 17 pacientov liečených apixabanom, z nich 6 pacientov malo DM. Prítomnosť DM v našej štúdii neovplyvnila bazálnu (96,0 ± 54,5 vs 63,9 ± 36,8 ng/ml; p = 0,24) ani maximálnu (151,0 ± 78,3 vs 151,7 ± 59,1 ng/ml; p = 0,98) anti-Xa aktivitu apixabanu. Z uvedenej skutočnosti vyplýva, že DM pravdepodobne neovplyvňuje terapeutické koncentrácie apixabanu a že apixaban môže byť podávaný pacientom s DM bez rizika interakcie vedúcej k neoptimálnym terapeutickým koncentráciám apixabanu.
Na prvú z uvedených otázok sa pokúšala zodpovedať subanalýza pacientov s DM zaradených do štúdie ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) [9], ktorá zavádzala liečbu apixabanom do klinickej praxe. Do tejto štúdie bolo zaradených 24,9 % pacientov s DM (4 547 pacientov z celkového počtu 18 201 pacientov zaradených do štúdie), pričom pacienti s DM boli celkovo mladší (69 vs 70 rokov), mali častejší výskyt koronárnej choroby srdca (39 vs 31 %) a vyššie riziko embolických príhod hodnotené CHADS2-skóre (2,9 vs 1,9). Subanalýza tejto štúdie preukázala, že pacienti s DM liečení apixabanom mali v porovnaní s pacientmi s DM liečenými VKA nižší výskyt embolických príhod, nižšiu celkovú a kardiovaskulárnu mortalitu a nižší výskyt klinicky významného a mozgového krvácania. Porovnanie pacientov s a bez DM preukázalo podobnú účinnosť a bezpečnosť apixabanu v oboch skupinách pacientov. V ďalšej z dostupných prác, Lip et al [10] analyzovali súbor 154 324 pacientov s DM a FiP zaradených do 6 vtedy dostupných štúdií. Z týchto pacientov bolo 35 269 liečených apixabanom. Táto metaanalýza preukázala, že liečba apixabanom (a rivaroxabanom) bola v porovnaní s liečbou VKA u pacientov s DM a FiP spojená s nižším rizikom embolickej CMP a SE (relatívne riziko = hazard ratio [HR] 0,67; 95% interval spoľahlivosti [CI]: 0,57–0,77) a súčasne bola asociovaná s nižším rizikom klinicky významného krvácania (HR 0,60; 95% CI 0,56–0,65). Dietelzweig et al [11] zas analyzovali účinnosť a bezpečnosť liečby apixabanu (v porovnaní s VKA) v populácii 26 522 obéznych pacientov s FiP (z nich 13 604 bolo liečených apixabanom), pričom preukázali, že liečba apixabanom bola noninferiórna z hľadiska rizika vzniku embolickej CMP a SE, bola však spojená so signifikantne nižším rizikom vzniku klinicky významného krvácania (HR 0,62; 95% CI 0,54–0,70). Uvedené výsledky podporujú dobrý bezpečnostný profil apixabanu aj u pacientov s DM, najmä ak si uvedomíme, že obezita je hlavný rizikový faktor vzniku budúceho DM a že značná časť pacientov s DM a FiP trpí obezitou. Nakoniec, len nedávno publikovaná kohortová štúdia priamo porovnala účinnosť a bezpečnosť apixabanu (11 561 pacientov) a rivaroxabanu (8 265 pacientov) u pacientov s DM a FiP [12]. Liečba apixabanom bola u pacientov s DM a FiP v tejto analýze asociovaná s podobným rizikom vzniku embolickej CMP ako liečba rivaroxabanom (HR 0,99; 95% CI 0,79–1,23), v porovnaní s liečbou rivaroxabanom však bola spojená s 32% redukciou rizika klinicky významného krvácania (HR 0,68; 95% CI 0,59–0,78). Všetky uvedené štúdie teda potvrdili dobrú účinnosť a veľmi výhodný bezpečnostný profil liečby apixabanom u pacientov s DM a FiP.
Doteraz nevyriešené klinické problémy liečby apixabanom u pacientov s diabetes mellitus a fibriláciou predsiení
Napriek skutočnosti, že liečba apixabanom bola v dostupných prácach u pacientov s DM a FiP spojená s významne nižším rizikom klinicky významného a mozgového krvácania, na Slovensku stále nie je dostupné liekovo špecifické antidotum antikoagulačného účinku FXaI (andexanet α). Navyše účinnosť tohto lieku nebola špeciálne overovaná u pacientov s DM liečených apixabanom. V prípade potreby zvrátiť antikoagulačný efekt apixabanu je v súčasnosti nutné použiť liekovo nešpecifické preparáty (koncentrát faktorov protrombínového komplexu, koncentrát aktivovaného rekombinovaného koagulačného faktora VII alebo koncentrát koagulačných faktorov FEIBA) [13].
Farmakologický profil apixabanu síce umožňuje jeho podávanie pacientom s terminálnym štádiom chronického ochorenia obličiek vyžadujúcich pravidelnú hemodialyzačnú liečbu, pričom použitie apixabanu bolo v tejto skupine pacientov schválené liekovou regulačnou agentúrou v Spojených štátoch, na Slovensku (a ani v ostatných štátoch Európskej únie) v súčasnosti nie je možné apixaban indikovať u pacientov s GFR < 15 ml/min/1,73 m2 alebo u pacientov liečených hemodialýzou. Navyše účinnosť a bezpečnosť liečby apixabanom nebola priamo overovaná u pacientov podstupujúcich hemodialýzu v dôsledku diabetického ochorenia obličiek.
Dávkovanie lieku každých 12 hodín môže byť výhodné z hľadiska rýchlejšieho odznenia účinku v prípade potreby prerušenia liečby, u pacientov liečených DOAK však môže byť uvedený dávkovací režim spojený s vyšším rizikom ne/zlej kompliancie (non/mal compliance) k liečbe [14,15].
Záver
Apixaban je perorálnym priamym FXaI s výhodným farmakologickým profilom, ktorého použitie je u pacientov s DM spojené (v porovnaní s liečbou VKA) s benefitom tak z hľadiska účinnosti, ako aj bezpečnosti. Podľa dostupných dát DM u pacientov s FiP neovplyvňuje ani klinický efekt liečby, ani plazmatické koncentrácie apixabanu. Dlhodobá liečba apixabanom môže byť výhodná u pacientov s DM, ktorí majú vyššie riziko krvácania pri antitrombotickej liečbe alebo u pacientov s DM a diabetickým ochorením obličiek. Pri indikácii liečby je však potrebné zohľadniť niektoré doteraz nevyriešené problémy, ako je nedostupnosť liekovo špecifického antidota, nemožnosť použitia lieku u pacientov podstupujúcich dialýzu a vyššie riziko horšej kompliancie k liečbe (podobne ako pri iných liekoch zo skupiny DOAK vyžadujúcich dávkovanie 2-krát denne).
Doručené do redakcie | Received 10. 3. 2022
Prijaté po recenzii | Accepted 19. 4. 2022
doc. MUDr. Matej Samoš, PhD.
www.unm.sk
Sources
1. Kubisz P, Stanciakova L, Dobrotova M et al. Apixaban – Metabolism, Pharmacologic Properties and Drug Interactions. Curr Drug Metab 2017; 18(7): 609–621. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2174/1389200218666170424151551>.
2. Prídavková D, Samoš M, Bolek T et al. Type 2 Diabetes, Atrial Fibrillation, and Direct Oral Anticoagulation. J Diabetes Res 2019; 2019: 5158308. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1155/2019/5158308>.
3. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D et al. [ESC Scientific Document Group]. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J 2016; 37(38): 2893–2962. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehw210>.
4. Kubisz P, Stančiaková L, Dobrotová M et al. Farmakologické vlastnosti apixabanu. Vask Med 2019; 11(1): 13–18.
5. Bolek T, Samoš M, Škorňová I et al. Does proton pump inhibition change the on-treatment anti-Xa activity in xabans-treated patients with atrial fibrillation? A pilot study. J Thromb Thrombolysis 2019; 47(1): 140–145. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s11239–018–1748–5>.
6. Škorňová I, Samoš M, Bolek T et al. Does atorvastatin therapy change the anti-Xa activity in xabans-treated patients with atrial fibrillation? Pharmacol Res Perspect 2021; 9(3): e00730. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/prp2.730>.
7. Apixaban (Eliquis®). Súhrn charakteristických vlastností lieku (Summary of Product Characteristics – SPC). Bristol – Myers Squibb/ Pfizer EEIG 2021. Dostupné z WWW: <https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/eliquis-epar-product-information_sk.pdf>.
8. Samoš M, Bolek T, Stančiaková L et al. Does type 2 diabetes affect the on-treatment levels of direct oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation? Diabetes Res Clin Pract 2018; 135: 172–177. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2017.11.024>.
9. Ezekowitz JA, Lewis BS, Lopes RD et al. Clinical outcomes of patients with diabetes and atrial fibrillation treated with apixaban: results from the ARISTOTLE trial. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2015; 1(2): 86–94. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/ehjcvp/pvu024>.
10. Lip GYH, Keshishian AV, Kang AL et al. Effectiveness and Safety of Oral Anticoagulants in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation and Diabetes Mellitus. Mayo Clin Proc 2020; 95(5): 929–943. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.mayocp.2019.05.032>.
11. Deitelzweig S, Sah J, Kang A et al. Effectiveness and Safety of Apixaban Versus Warfarin in Obese Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation Enrolled in Medicare and Veteran Affairs. Am J Cardiol 2022; 163: 43–49. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.amjcard.2021.09.047>.
12. Roy Chowdhury K, Michaud J, Yu OH et al. Effectiveness and safety of apixaban vs. rivaroxaban in patients with atrial fibrillation and type 2 diabetes mellitus. Thromb Haemost 2022. Online ahead of print. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1055/a-1798–2116>.
13. Samoš M, Stančiaková L, Škorňová I et al. Review of the Pharmacology of the Emerging Possibilities of the Direct Oral Anticoagulants’ Reversal. Curr Drug Metab 2017; 18(7): 643–650. <http://dx.doi.org/10.2174/1389200218666170413155351>.
14. Barcellona D, Mameli A, Cornacchini S et al. Patients’ adherence to oral anticoagulants therapy: Comparison between vitamin K antagonists and direct oral anticoagulants. Int J Cardiol 2021; 333: 162–166. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.ijcard.2021.03.003>.
15. Brízido C, Ferreira AM, Lopes P et al. Medication adherence to direct anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. A real world analysis. Rev Port Cardiol (Engl Ed) 2021; 40(9): 669–675.Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.repce.2021.07.002>.
Labels
Diabetology Endocrinology Internal medicineArticle was published in
Forum Diabetologicum
![Issue 2](https://www.prolekare.cz/media/cache/resolve/journal_issue/media/image/503318c44e8110734f0680d82885a3ac.jpg)
2022 Issue 2
Most read in this issue
- Diabetes mellitus a fibrilácia predsiení
- Rivaroxaban u pacientov s diabetes mellitus a fibriláciou predsiení
- Krvácanie pri liečbe priamymi perorálnymi antikoagulanciami: diagnosticko-terapeutický postup
- Potreba včasnej intenzifikácie terapie u pacientov s nedostatočne kompenzovaným diabetom 2. typu