#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Diabetes mellitus a sekundárne imunodeficiencie


Authors: Daniela Kantárová 1,2;  Mojmír Vrlík 2;  Ivana Ságová 1;  Dana Prídavková 1;  Peter Galajda 1;  Marián Mokáň 1
Authors‘ workplace: I. interná klinika Jesseniovej LF UK a UNM, Martin 1;  Martinské centrum imunológie, Martin 2
Published in: Forum Diab 2016; 5(3): 146-150
Category: Topic

Overview

Diabetes mellitus 1., ako aj 2. typu je komplexná porucha, ktorá ovplyvňuje viaceré orgány a orgánové systémy, imunitný systém nevynímajúc. Pomerne často je príčinou sekundárneho imunodeficitu – postihuje tak mechanizmy nešpecifickej (chemotaxia, fagocytóza), ako aj špecifickej imunity (tvorba a dozrievanie B- a T-lymfocytov). Diabetes je asociovaný so zvýšeným výskytom infekčných chorôb – najmä urogenitálneho traktu, kože a dýchacích ciest. Priebeh infekcií je u diabetikov ťažší, komplikovanejší, vyžadujúci razantnejšiu liečbu a v neposlednom rade je asociovaný s vyššou mortalitou.

Kľúčové slová:
diabetes mellitus – nešpecifická imunita – komplikované infekcie u diabetikov – sekundárny imunodeficit – špecifická imunita

Úvod

Poruchy štruktúry alebo funkcie jednej alebo viacerých zložiek imunitného systému – imunodeficiencie – sú v populácii čoraz častejšie. Uvedené platí tak pre imunodeficiencie primárne (vrodené, spôsobené prevažne mutáciami génov pre jednotlivé zložky imunitného systému), ako aj omnoho častejšie sekundárne, získané v priebehu života v dôsledku iných chorobných stavov (spôsobené teda faktormi mimo imunitného systému). Celosvetovo najčastejšie sprevádzajú malnutríciu a AIDS, v našich podmienkach sú najčastejšou príčinou chronické (nádorové a metabolické) choroby a ich liečba (operácie, rádioterapia, imunosupresívna liečba, stavy po transplantácii orgánov a kostnej drene).

Porucha v ktorejkoľvek zložke imunitného systému sa môže navonok prejaviť rôznym spôsobom. Zlyhávanie protiinfekčnej funkcie sa prejaví závažnými a opakovanými infekciami. Narušením mechanizmov imunologickej tolerancie však imunodeficity predisponujú aj k rozvoju autoimunitných a alergických ochorení a narušenie imunologického dohľadu nad bunkami vedie k nekontrolovanému množeniu – lymfoproliferatívnym ochoreniam (tab. 1) [1,2].

Table 1. Najčastejšie sekundárne príčiny imunodeficiencie. Upravené podľa [2]
Najčastejšie sekundárne príčiny imunodeficiencie. Upravené podľa [2]

Imunodeficiencia u diabetikov

Diabetes mellitus 1. aj 2. typu (DM1T, DM2T) je komplexná porucha, ktorá okrem metabolizmu cukrov, tukov a bielkovín ovplyvňuje viaceré orgány a orgánové systémy – imunitný systém nevynímajúc. DM je pomerne častou príčinou sekundárnej imunodeficiencie a je asociovaný so zvýšeným výskytom infekčných chorôb. Priebeh týchto infekcií je pritom u diabetikov ťažší a komplikovanejší ako v zdravej populácii [3,4]. Porucha obrany­schopnosti sa viaže aj so zvýšenou mortalitou na stredne závažné až závažné infekcie [5], podľa niektorých literárnych údajov môžu byť zodpovedné až za 20 % úmrtí diabetických pacientov [6,7]. Nezanedbateľný je aj fakt, že infekcie komplikujú priebeh a zhoršujú kompenzáciu DM; diabetická ketoacidóza je vyvolaná, resp. komplikovaná infekciou vo viac ako 75 % [3].

Popisované sú viaceré odchýlky v imunitnom profile diabetikov, avšak ich presná klinická korelácia a relevancia zatiaľ nie je úplne objasnená. Vo viacerých štúdiách bol popísaný vyšší výskyt tak bežných, ako aj zriedkavých infekcií v populácii diabetikov, iné štúdie však uvedenú asociáciu nepotvrdili, popísali u diabetikov skôr tendenciu k rozvoju komplikácií a rekurencii ochorenia [8].

Za najdôležitejší patogenentický činiteľ spôsobujúci poruchu imunity je považovaná hyperglykémia [5]. Na rozvoj imunodeficiencie pôsobí najmä prostredníctvom oxidatívneho stresu so zvýšenou tvorbou voľných kyslíkových radikálov. V rámci nešpecifickej imunity hyperglykémia znižuje mobilitu polymorfonukleárnych leukocytov (PMNL) a monocytov, chemotaxiu a fagocytárnu aktivitu makrofágov; oslabené sú aj oxidatívne procesy pri apoptóze [5,9,10,11]. Poruchy pozorujeme aj pri de­štrukcii patogénov – diabetici napriek vyššiemu stupňu oxidačného stresu produkujú menšie množstvo voľných kyslíkových radikálov špecificky nevyhnutných na de­štrukciu mikroorganizmov. Za hraničnú je pritom považovaná hodnota glykémie > 12 mmol/l. Ďalší možný pato­mechanizmus zodpovedný za zvýšený výskyt infekcií u diabetikov môže byť aj fakt, že prostredie s vyššími glykémiami zvyšuje virulenciu baktérií [3]. Zaujímavé sú výsledky sledovania Walranda et al (2004), ktorí uvádzajú, že hyperinzulinémia pri normoglykémii naopak zlepšuje chemotaxiu PMNL aj ich fagocytovú aktivitu [12].

Hyperglykémia ovplyvňuje aj proces tvorby a dozrievania B- a T-lymfocytov, ktorý negatívne koreluje s hladinou plazmatickej glukózy, oslabená je aj ich odpoveď na mitogénne stimuly [5,8,10,13].

Glykácia proteínov, vrátane imunoglobulínových molekúl a protilátok, sa u pacientov s DM vyskytuje samozrejme priamo úmerne hladine glykovaného hemoglobínu a ovplyvňuje ich biologické funkcie [9]. Pri sekundárnej imunitnej odpovedi produkujú diabetici nižšie hladiny imunoglobulínu G (podľa zvieracích štúdií sa táto porucha objavuje už mesiac po indukcii DM) [5] a v závislosti od hladiny glykovaného hemoglobínu dochádza aj ku glykozylácii proteínových molekúl IgG [11].

U diabetikov je narušená aj produkcia cytokínov. Zaznamenávame vyššie hladiny tumor nekrotizujúceho faktora alfa (TNFα); hyperglykémiia zvyšuje produkciu proinflamačných cytokínov – interleukínov IL1, IL6 a IL8 [6]. Porucha v cytokínovej sieti v zmysle subklinickej zápalovej reakcie so zvýšenými hladinami TNFα a IL6 je pritom jedným z kľúčových komponentov metabolického syndrómu [14]. Ďalej dochádza k zníženej tvorbe IL10 a interferónu γ (IFNγ), redukovaná je aj expresia HLA-molekúl I. triedy na povrchu myeloidných buniek [9].

Situáciu ďalej komplikuje aj rozvoj mikro- a makrovaskulárnych komplikácií, senzorická a autonómna neuro­patia a kolonizácia slizníc (Staphylococcus aureus, Candida albicans) [13].

Medzi najtypickejšie klinické príznaky, ktoré vzbudzujú podozrenie na prítomnosť imunodeficitu, zaraďujeme zvýšenú náchylnosť na infekcie rôzneho druhu. Ide o opakované, protrahované, pretrvávajúce alebo neobvykle ťažké infekcie [2,4]. Narušená je aj odozva na liečbu – táto je u pacientov s imunodeficienciou oproti zdravým jedincom málo účinná, často užívajú opakovane antibiotiká, resp. počas infektov vyžadujú ich intravenózne podanie. Jedným z príznakov poruchy imunity môže byť aj váhový úbytok (resp. celkové neprospievanie u detí).

Diabetici majú dokázateľne vyššie riziko asymptomatickej bakteriúrie a infektov močových ciest a kože, vzťah s infekciami dýchacích ciest jednoznačne preukázaný nebol. Najčastejšie infekcie u diabetikov uvádza tab. 2. Ďalšou typickou črtou je častejší výskyt mykotických infekcií (najčastejším patogénom býva Candida) [8].

Table 2. Najčastejšie infekcie pozorované v diabetickej populácii. Upravené podľa [13]
Najčastejšie infekcie pozorované v diabetickej populácii. Upravené podľa [13]

DM a infekcie močových ciest

Z každodennej klinickej praxe je nám dobre známa najmä asociácia DM a infekcií močových ciest. Tieto pozorovania potvrdila aj observačná štúdia vo Veľkej Británii, v ktorej bola incidencia infekcií močových ciest u diabetikov 46,9/1 000 pacient-rokov v porovnaní s 29,9/1 000 pacient-rokov v nediabetickej populácii [13]. Svoj podiel na tom, samozrejme okrem chronickej hyperglykémie, má aj nedostatočné vyprázdňovanie močového mechúra sprevádzajúce autonómnu neuropatiu a častejšia katetrizácia močového mechúra.

K rizikovým faktorom ďalej, okrem ženského pohlavia a veku, patria aj dĺžka trvania ochorenia [13] a podľa niektorých autorov aj vyšší body mass index, liečba inzulínom, komorbidity v zmysle hypertenzie alebo preexistujúcej nefropatie [16]. Čo je však zaujímavé, meta­analýzou 22 štúdií nebola potvrdená jednoznačná asociácia medzi výskytom infekcií a hladinou glykovaného hemoglobínu ako markera metabolickej kompenzácie [17]. Rovnako liečba inhibítormi sodíkoglukozového kontra­nspor­téra 2, ktoré zvyšujú glykozúriu, bola asociovaná s nulovým, resp. len minimálne zvýšeným výskytom infekcií močových ciest [18,19].

Častým nálezom u diabetikov je aj asymptomatická bakteriúria (v laboratórnom obraze sprevádzaná nižšími hladinami IL6 a IL8 v moči) [20]. V rozsiahlej metaanalýze bola prevalencia asymptomatickej bakteriúrie u diabetikov 12,2 % v porovnaní s len 4,5 % v nediabetickej populácii [17].

V porovnaní s nediabetikmi však okrem infekcií charakteru cystitíd a uretritíd omnoho častejšie pozorujeme aj infekcie horných častí uropoetického systému (napr. pyelonefritídy, abscesy obličiek), resp. urosepsu [20], ktoré majú častejšie komplikovaný priebeh [21].

Najčastejšie izolovanými patogénmi sú Escherichia coli, enterobaktérie ako Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., ale aj EnterococciCandida [22]. Pri E. coli je popisovaná zvýšená adhezivita k uroepiteliálnym bunkám diabetikov [7]. Vďaka častej (a niekedy aj nie celkom správne indikovanej) antibiotickej liečbe, častým nozokomiálnym infekciám a inštrumentárnym výkonom rastie spektrum patogénov rezistentných na antibiotickú liečbu [20].

Klinický obraz infekcií močového traktu môže byť u diabetikov alterovaný a okrem typických LUTS (Low Urinary Tract Symptoms) ako dyzúria, bolesti v lumbálnej oblasti, teploty, triašky a ďalších môže niekedy zahŕňať len hypo-, resp. častejšie hyperglykémiu (s alebo bez keto­acidózy). V týchto prípadoch je žiaduce čo najrýchlejšie potvrdenie diagnózy uroinfektu s cieľom začať efektívnu liečbu.

DM a infekcie respiračného traktu

V rámci dýchacích ciest je, okrem „bežných“ infektov pre diabetických pacientov s imunodeficienciami typická vyššia náchylnosť na vývoj protrahovaných rinosinusitíd, tracheobronchitíd alebo bronchopneumónií. Na zvieracích modeloch bola detekovaná vyššia hladina glukózy v hliene produkovanom dýchacími cestami, čo (analogicky ako v moči) vytvára ideálne mikroprostredie pre rast patogénov. Rovnako boli u zvierat popísané štrukturálne odlišnosti a zmeny vo vaskulatúre pľúcneho parenchýmu [7].

Incidencia a prevalenciia respiračných infektov je u diabetikov podľa výsledkov metaanalýz však len mierne zvýšená; väčšinou sa jedná o infekty dolných dýchacích ciest [8]. Diabetes je však asociovaný s vyššou mortalitou najmä pri pneumóniách (stafylokokových, pneumokokových). Vzhľadom na uvedené je u nich plne indikované očkovanie proti pneumokokom (pozri nižšie) [21]. Zaujímavé sú napríklad aj výsledky pozorovaní u pacientov s DM liečených pre tuberkulózu. Okrem morfologických odlišností (častejšie lézie v dolných lalokoch a tvorba kavern) horšie odpovedajú na liečbu antituberkulotikami, sú u nich pozorované častejšie relapsy a vyššia mortalita [23].

DM a infekcie kože a slizníc

U diabetikov často pozorujeme aj recidivujúce infekcie kože a slizníc, pričom najčastejšie sa jedná o baktériové (Staphylococcus aureus, streptokoky; pri komplikovaných infekciách gramnegatívne baktérie) a mykotické infekcie [8,24]. Podľa výsledkov štúdií sa vyskytujú u 30–71 % pacientov [25]. V etiopatogenéze sa okrem iného uplatňuje aj diabetická neuropatia a zhoršené cievne zásobenie pri mikro- a makrovaskulárnych komplikáciách.

Ďalšie infekcie postihujúce diabetikov

Z ľahších infekcií sa najčastejšie vyskytujú celulitída a kožné abscesy, ojedinelé však nie sú ani infikované ulce­rácie najmä v oblasti predkolení [24], ďalej však u nich častejšie pozorujeme aj infekcie ako otitis externa, onychomycosis, intertrigo.

Očkovanie u diabetikov

Vzhľadom na vyššiu náchylnosť na infekciu a prípadné infekčné komplikácie sú diabetici považovaní za rizikovú populáciu a podľa odporúčaní ADA (American Diabetes Association) by mali byť pravidelne očkovaní proti preventabilným chorobám [26,27].

Pri očkovaní pacienta s diabetes mellitus by sme mali uprednostňovať acelulárne, subjednotkové a konjugované vakcíny navodzujúce optimálne celoživotnú ochranu, pričom je nutné medzi očkovaniami dodržiavať maximálne možné odstupy, najmenej však 1 mesiac (pri akútne dekompenzovanom DM samozrejme očkovanie odkladáme do stabilizácie ochorenia) [28]. Nie je však dôvod vynechávať u týchto pacientov akékoľvek z povinných očkovaní . Naopak, vzhľadom na fakt, že pacienti s diabetes mellitus mávajú sekundárne poruchy imunitného systému s náchylnosťou na infekcie, profitujú aj z očkovania proti chrípke, resp. proti pneumo­kokovým infekciám (súčasť povinného očkovania u nás od roku 2009) [13]. ADA odporúča očkovanie proti chrípke u všetkých diabetikov (najmä však u osôb vo vyššom veku, často hospitalizovaných a s pridruženými komplikáciami) [27,30]. Detských pacientov možno očkovať vo veku nad 6 mesiacov (pri prvom očkovaní do veku menej ako 9 rokov sa odporúča podať 2 dávky vakcíny s odstupom 1 mesiaca a očkovanie začať najneskôr v decembri) [28,29].

Aj s ohľadom na pravidelné odbery krvi a parenterálnu aplikáciu inzulínu je u diabetikov vhodná aj vakcinácia proti vírusovej hepatitíde B (od roku 1998 už takisto súčasť povinného očkovania detí v Slovenskej republike) [29].

Diskutovanou je, vzhľadom na poruchu humorálnej imunitnej odpovede s narušenou tvorbou a účinnosťou protilátok, aj možná znížená odpoveď na očkovanie u diabetických pacientov. Avšak účinnosť očkovania proti chrípke, pneumokokovej infekcii, resp. hepatitíde B v skupine diabetikov bola porovnateľná so zdravou populáciou [3,11]. U vysoko rizikových skupín (imunokompromitovaní, hemodialyzovaní pacienti) sa však odporúča pravidelná kontrola anti-HBs protilátok s eventuálnym podaním booster dávky pri poklese ich titra [5].

Záver

Na dnešnej úrovni poznatkov je jasné, že diabetes mellitus ovplyvňuje aj funkciu imunitného systému. Popísané boli viaceré odchýlky imunitného profilu diabetikov, aj keď u mnohých z nich zatiaľ nie je jasná presná klinická korelácia. Najčastejším klinickým príznakom sú recidivujúce, komplikované a horšie liečiteľné infekcie (najmä uropoetického systému a kože), ktoré by mali u všeobecného lekára, resp. diabetológa vzbudiť podozrenie na možný imunodeficit a po potvrdení klinickým imunológom by mohli byť indikáciou na imunomodulačnú liečbu.

MUDr. Daniela Kantárová, PhD.

daniela.kantarova@jfmed.uniba.sk

I. interná klinika Jesseniovej LF UK a UNM, Martin

www.unm.sk

Doručené do redakcie 22. 9. 2016

Prijaté po recenzii 10. 10. 2016


Sources

1. Petrů V. Dětská alergologie. Mladá fronta: Praha 2012. ISBN 978–80–204–2584–3.

2. Čižnár P. Nový pohľad na primárne imunodeficiencie. Pediatr prax 2012; 13(6): 249–252.

3. Geerlings SE, Hoepelman AIM. Immune dysfunction in patients with diabetes mellitus. FEMS Immunol Med Microbiol 1999; 26(3–4): 259–265.

4. Pearson-Stuttard J, Blundeli S, Harris T, et al. Diabetes and infection: assessing the association with glycaemic control in population-based studies. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4(2): 148–158. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S2213–8587(15)00379–4>.

5. Rubinstein MR, Genaro AM, Wald MR. Differential effect of hyperglycaemia on the immune response in an experimental model of diabetes in BALB/cByJ and C57Bl/6J mice: participation of oxidative stress. Clin Exp Immunol 2013; 171(3): 319–329. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/cei.12020>.

6. Stegenga ME, van der Crabben SN, Dessing MC, et al. Effect of acute hyperglycaemia and/or hyperinsulinaemia on proinflammatory gene expression, cytokine production and neutrophil function in humans. Diabet Med 2008; 25(2): 157–164. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/j.1464–5491.2007.02348.x>.

7. Benfield T, Jensen JS, Nordestgaard BG. Influence of diabetes and hyperglycaemia on infectious disease hospitalisation and outcome. Diabetologia 2007; 50(3): 549–554.

8. Muller LMAJ, Gorter KL, Hak E, et al. Increased risk of common infections in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus. Clin Infect Dis 2005; 41(3): 281–288.

9. Casqueiro J, Casqueiro J, Alves C. Infections in patients with diabetes mellitus: A review of pathogenesis. Indian J Endocrinol Metab 2012; 16(Suppl1): S27–S36. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.4103/2230–8210.94253>.

10. Chinen J, Shearer WT. Secondary immunodeficiencies, including HIV infection. J Allergy Clin Immunol 2010; 125(2 Suppl 2): S195–203. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2009.08.040>.

11. Peleg AY, Weerarathna T, McCarthy JS et al. Common infections in diabetes: pathogenesis, management and relationship to glycaemic control. Diabetes Metab Res Rev 2007; 23(1): 3–13

12. Walrand S, Guillet C, Boirie Y et al. In vivo evidences that insulin regulates human polymorphonuclear neutrophil functions. J Leukoc Biol 2004; 76(6): 1104–1110.

13. Atreja A, Kalra S. Infections in diabetes. J Pak Med Assoc 2015; 65(9): 1028–1030.

14. Galajda P, Mokáň M, Mokáň M. Metabolic syndrome and prediabetic states. Vnitr Lek 2013; 59(6): 453–458.

15. Hirji I, Guo Z, Andersson SW et al. Incidence of urinary tract infection among patients with type 2 diabetes in the UK General Practice Research Database (GPRD). J Diabetes Complications 2012; 26(6): 513–516. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2012.06.008>.

16. Al-Rubeaan KA, Moharram O, Al-Naqeb D et al. Prevalence of urinary tract infection and risk factors among Saudi patients with diabetes. World J Urol 2013; 31(3): 573–578. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s00345–012–0934-x>.

17. Renko M, Tapanainen P, Tossavainen P et al. Meta-analysis of the significance of asymptomatic bacteriuria in diabetes. Diabetes Care 2011; 34(1): 230–235. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/dc10–0421>.

18. Nicolle LE, Capuano G, Fung A et al. Urinary tract infection in randomized phase III studies of canagliflozin, a sodium glucose co-transporter 2 inhibitor. Postgrad Med 2014; 126(1): 7–17. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.3810/pgm.2014.01.2720>.

19. Yang XP, Lai D, Zhong XY et al. Efficacy and safety of canagliflozin in subjects with type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol 2014; 70(10): 1149–58. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s00228–014–1730-x>.

20. Nitzan O, Elias M, Chazan B et al. Urinary tract infections in patients with type 2 diabetes mellitus: review of prevalence, diagnosis, and management. Diabetes Metab Syndr Obes 2015; 8: 129–136. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2147/DMSO.S51792>.

21. Joshi N, Caputo GM, Weitekamp MR et al. Infections in patients with diabetes mellitus. N Engl J Med 1999; 341(25): 1906–1912.

22. Inns T, Millership S, Teare L, et al. Service evaluation of selected risk factors for extended-spectrum beta-lactamase Escherichia coli urinary tract infections: a case-control study. J Hosp Infect 2014; 88(2): 116–119. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.jhin.2014.07.009>.

23. Workneh MH, Bjune GA, Yimer SA. Diabetes mellitus is associated with increased mortality during tuberculosis treatment: a prospective cohort study among tuberculosis patients in South-Eastern Amahra Region, Ethiopia. Infect Dis Poverty 2016; 5: 22. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1186/s40249–016–0115-z>.

24. Jenkins TC, Knepper BC, Moore SJ et al. Comparison of the Microbiology and Antibiotic Treatment among Diabetic and Non-Diabetic Patients Hospitalized for Cellulitis or Cutaneous Abscess. J Hosp Med 2014; 9(12): 788–794. <http://dx.doi.org/10.1002/jhm.2267>.

25. Goyal A, Raina S, Kaushal SS et al. Pattern of cutaneous manifestations in diabetes mellitus. Indian J Dermatol 2010; 55(1): 39–41. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.4103/0019–5154.60349>.

26. Remschmidt C, Wichmann O, Harder T. Vaccines for the prevention of seasonal influenza in patients with diabetes: systematic review and meta-analysis. BMC Med 2015; 13: 53. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1186/s12916–015–0295–6>.

27. [American Diabetes Association]. Standards of Medical Care in Diabetes—2014. Diabetes Care 2014; 37(Suppl1): S14-S80. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/dc14-S014>.

28. Dankovčíková A. Očkovanie a diabetes mellitus 1. typu. In: Jeseňák M, Urbančíková I (ed). Očkovanie v špeciálnych situáciách. Mladá fronta: Praha 2013: 28–32. ISBN 978–80–204–2805–9.

29. Dankovčíková A. Postup pri očkovaní osôb s diabetom mellitus 1. typu. In: Jeseňák M, Urbančíková I (ed). Očkovanie v špeciálnych situáciách. Mladá fronta: Praha 2013: 33–36. ISBN 978–80–204–2805–9.

30. Lau D, Eurich DT, Majumdar SR, et al. Effectiveness of influenza vaccination in working-age adults with diabetes: a population-based cohort study. Thorax 2013; 68(7): 658–663. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1136/thoraxjnl-2012–203109>.

Labels
Diabetology Endocrinology Internal medicine
Topics Journals
Login
Forgotten password

Enter the email address that you registered with. We will send you instructions on how to set a new password.

Login

Don‘t have an account?  Create new account

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#