Priapismus při substituční terapii testosteronem centrálního hypogonadismu

Overview

V článku uvádíme kazuistiku pacienta, který po nasazení substituční terapie testosteronem (testosterone replacement therapy – TRT) pro centrální hypogonadismus trpěl recidivujícími priapismy. Tato komplikace TRT je velice vzácná a v literatuře málo popsaná. Pacient musel podstoupit výplach kavernózních těles, ale přesto došlo k recidivě priapismu. Teprve po nasazení antiandrogenní léčby recidivy priapismu ustaly.

Klíčová slova:

testosterón – hypogonadismus – Substituční terapie testosteronem – priapismus – antiandrogenní léčba – 16p11.2 mikrodeleční syndrom.

PRIAPISMUS A JEHO PŘÍČINY

Priapismus je relativně vzácný stav přetrvávající erekce bez pohlavního podráždění a libidinózních pocitů nebo představ, často bez spojitosti s předchozí sexuální aktivitou. Jde o patologickou, nejčastěji bolestivou erekci, která postihuje corpora cavernosa, šetří těleso spongiózní a není spojena s orgasmickými prožitky ani ukončena ejakulací. Není‑li stav léčen, vede k nezvratné neschopnosti erekce (1). Dle posledních guidelines Evropské urologické společnosti (EUA) je priapismus definován jako dlouhodobá a přetrvávající erekce vzniklá bez sexuální stimulace, která spontánně neustupuje. Základní dělení priapismu je na ischemický (venookluzivní) a noninschemický (arteriální) (2).

• Příčiny idiopatického priapismu nejsou známy, ale etiologicky může vzniknout:
• po intrakavernózní aplikaci léků při diagnostice a léčbě erektilní dysfunkce,
• po celkově podaných lécích:
• léky ovlivňující CNS – jde o fenotiaziny (thioridazin, chlorpromazin, levopromazin), antidepresiva (phenelzin, trazadon), benzodiazepiny (diazepam, clozapin) a zneužívané látky (alkohol, marihuana a kokain),
• antikoagulancia – priapismus popisován po heparinu (u dialyzovaných) i po warfarinu,
• antihypertenziva – uváděn především hydralazin, dihydralazin, prazosin, i když mnoho ostatních látek tohoto typu nikdy priapismus nezpůsobilo,
• ostatní léky – testosteron, androstendion, tamoxifen, erytropoetin, tukové emulze i. v. a lokální afrodiziaka aplikovaná na penis,
• priapismus vyvolaný u hematologických onemocnění jak fyziologickou stagnací krve v topořivých tělesech, tak i jejich leukemickou infiltrací,
• poúrazový priapismus může být následkem přímého penilního a perineálního traumatu; je důsledkem vytvoření píštěle mezi kavernózní tepnou a lakunárními prostorami kavernózních těles v důsledku lacerace tepny při traumatu perinea,
• priapismus u neurologických onemocnění – je popsán u syndromu kaudy, stenóz spinálního kanálu a meningoencefalitid,
• priapismus u místních postižení – vzniká z venostázy a následné trombózy při infiltraci nejčastěji proximální části kavernózních těles primárními či metastatickými tumory uretry, penisu a perinea (3).

VLASTNÍ KAZUISTIKA

Třicetipětiletý pacient přichází na sexuologii k vyšetření erektilní dysfunkce a nízkého libida. Z anamnestických údajů zjištěno, že endokrinologicky byl vyšetřován již v 18 letech pro centrální hypogonadismus. Byla mu nasazena substituční terapie testosteronem, ale pacient na další kontroly přestal docházet. Jak dlouho testosteron užíval a v jakých dávkách nevíme, dokumentaci k dispozici nemáme.

Subjektivně pacient udává pokles libida a erektilní dysfunkci, která mu vadí hlavně posledních šest měsíců. Dle objektivního nálezu – vyšší hlas, obezita, BMI 33,5, gynekomastie bilaterálně, genitál hypotrofický, varlata hypotrofická a malá, pubické ochlupení má. Dle odběrů byl zjištěn hypogonadotropní hypogonadismus (LH 1,8 IU/l, FSH 2,0 IU/l, testosteron 1,61 nmol/l, prolaktin 208,7 mIU/l).

Byla provedena magnetická rezonance mozku se závěrem: infra i supratentoriálně je mozkový parenchym bez ložiskových změn. Komorový systém je normální šíře. Středové struktury jsou bez posunu. SA prostory na bazi i konvexitách jsou normální šíře. Sedlo je bez patologického nálezu. Cévy baze se zobrazují přiměřeně (Obr. 1).

Dále mu pak byly provedeny dva spermiogramy se závěrem azoospermie. Pacientovi bylo doporučeno endokrinologické vyšetření. Zde byla potvrzena diagnóza hypogonadismu a doporučeno opětovné nasazení TRT. Pacient s navrhovaným postupem a léčbou souhlasil. Po aplikaci první ampule Sustanonu došlo asi po 24 hodinách k první atace priapismu. Ten nejprve spontánně odezněl, ale po dvou dnech došlo opět k recidivě prolongované, bolestivé erekce. Pro bolesti pacient vyhledal pohotovost, zde byl vyšetřen urologem a byl proveden výplach kavernózních těles. Po výplachu došlo ještě k několika recidivám priapismu, ale již s menší rigiditou kavernózních těles. Tyto recidivy sice po režimových opatřeních (chodit, ledovat) ustupovaly, ale vždy s odstupem asi 12 až 24 hodin se bolestivá erekce vrátila. Teprve po nasazení antiandrogenní medikace Androcur 50 mg tbl p. o. 1-0-0 již k další atace priapismu nedošlo. Androcur byl poté vysazen po 30 dnech. Nyní je pacient bez potíží a bez atak priapismu. Další substituční terapii testosteronem již odmítl. Byl poučen o zdravotních rizicích takto nízké hladiny testosteronu a bylo mu doporučeno další sledování.

Z důvodu centrálního hypogonadismu, azoospermie, gynekomastie a obezity byla u pacienta indikována také genetická vyšetření. Chromozomální vyšetření u pacienta prokázalo normální mužský karyotyp 46,XY. Molekulárně genetické vyšetření za využití metody ARMS vyloučilo nosičství 50 nejčastějších variant genu CFTR. Vyšetřené varianty se ve středoevropské populaci vyskytují u cca 90,7 % nemocných cystickou fibrózou (4). Molekulárně genetické vyšetření genové oblasti AZF chromozomu Y u pacienta neprokázalo žádnou deleci. U tohoto vyšetření byla provedena rozšířená analýza AZF regionu dle doporučení European Academy of Andrology a European Molecular Genetics Quality Network (5). Metodou array CGH byla detekována 678 kb mikrodelece na krátkém raménku chromozomu 16, zahrnující 15 OMIM genů, včetně genu SH2B1, v oblasti 16p11.2 mikrodelečního syndromu, ~200- kb region (OMIM #613444) (Obr. 2). Nález mikrodelece byl následně ověřen pomocí metody FISH (Obr. 3). Vyšetření panelu genů asociovaných s Kallmanovým syndromem metodou masivního paralelního sekvenování neprokázalo u pacienta žádnou patogenní ani pravděpodobně patogenní variantu kauzální pro Kallmanův syndrom nebo gonadální dysgenezi.

Geneticky byl tedy u pacienta potvrzen 16p11.2 mikrodeleční syndrom, ~200-kb region. Tento syndrom se vyznačuje vysoce penetrující formou obezity s časným nástupem a opožděním vývoje. SH2B1 gen kóduje adaptorový protein, který hraje roli v signalizační dráze leptinu a inzulinu (6). U tohoto syndromu dosud nebyla popsána souvislost se vznikem priapismu po aplikaci TRT. Po genetickém vyšetření se pacient rozhodl o umělém oplodnění partnerky pomocí dárcovské spermie.

DISKUZE

Priapismus související s podáním testosteronu je raritní záležitostí, nicméně jako komplikace léčby hypogonadismu jsou ojedinělé případy priapismu popsány (7, 8). Jasná a potvrzená je ale souvislost mezi počtem a dobou trvání erekcí a léčbou hypogonadismu pomocí TRT (9). Existuje studie Burnetta et al. (10), která zkoumala vliv gelové substituční terapie testosteronem na vznik priapismu. Ta hodnotila celkem 283 mužů, kteří užívali preparát AndroGel 1%. Průměrná doba sledování léčby Androgelem se pohybovala od 84 dnů do 149 dnů. V této studii nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky popsané jako priapismus nebo související příznaky.

Dále pak v metaanalytické studii z roku 2010 (11) autoři hodnotili hlášené nežádoucí účinky TRT v běžné klinické praxi. V postmarketingových údajích, představující 40 milionů prodaných kusů, bylo hlášeno osm případů popsaných jako priapismus. Šest případů z těchto osmi bylo vyhodnoceno jako „pravděpodobně související“ s přípravkem AndroGel. Farmakovigilanci po uvedení na trh prováděly společnosti Besins Healthcare, Solvay Pharmaceuticals a Abbott. Jsou to zhodnocené údaje z let 2001 až 2011.

Ojedinělou kazuistiku priapismu, který vznikl po intramuskulárním podání testosteronu u pacienta s Kallmannovým syndromem, popisuje Shergill a kol. (12). Také v tomto případě bylo nutné operační řešení k vyřešení priapismu. Pacient podstoupil výplach kavernózních těles a následně i kaverno‑spongiózní shunt (Winter shunt).

Priapismus jako nežádoucí účinek byl popsán u Klinefelterova syndromu v článku autorů Ichioka a Utsunomiya (13). K priapismu došlo u pacienta s prokázaným Klinefelterovým syndromem po třetí intramuskulární aplikaci testosteronu. Pacient musel podstoupit výplach kavernózních těles. Teprve poté došlo k detumescenci penisu.

ZÁVĚR

Priapismus jako nežádoucí účinek substituční terapie testosteronem je zcela raritní, ale závažná komplikace. Pokud tedy tuto léčbu pacientům nasazujeme, měli bychom je i na tuto možnou komplikaci předem upozornit a vysvětlit jim, že pokud k priapismu dojde, měli by vyhledat pohotovost nejbližšího zdravotnického zařízení.

Střet zájmů: Žádný.

Prohlášení o podpoře: Jedná se o nezávislý článek, který nebyl podpořen žádným grantem ani firmou.

Došlo: 28. 3. 2023
Přijato: 24. 5. 2023

Kontaktní adresa:
MUDr. Marek Broul, Ph.D., MBA, FECSM
Sexuologické oddělení, Krajská zdravotní, a. s. – Masarykova nemocnice v Ústí nad Labem, o. z.
Sociální péče 3316/12 A, 400 01 Ústí nad Labem
e‑mail: marek.broul@kzcr.eu

Ces Urol 2023; 27(2): 116-121