ISCHEMIE LEDVINY PŘI RESEKCÍCH LEDVIN A MOŽNOSTI JEJÍHO OVLIVNĚNÍ

Overview

Úvod:
Cílem článku je ukázat experimentální a klinické výsledky odpovědi ledvin na teplou a studenou ischemii. Porovnává různé operační postupy a možnosti ovlivnění ledvinné ischemie při resekcích ledvin. Článek je souhrnem aktuálních literárních údajů.

Výsledky:
Existují tři hlavní mechanizmy ischemického poškození ledvin – cévní mechanizmus s přetrvávající vazokonstrikcí a abnormální reakcí endoteliálních buněk, tubulární obstrukce se zpětným tokem moči a reperfuzní poškození. Spor trvá o maximální toleranci teplé ischemie (WI), která může být ovlivněna hlavně chirurgickou technikou.

Závěr:
Pokud je předpokládáno při operaci využití ischemie, nádor by měl být odstraněn v co nejkratší možné době. Obecně je doporučován čas kratší než 25 minut teplé ischemie bez ohledu na typ chirurgického přístupu. Pokud je možnost provedení resekce v tomto čase ohrožena, je třeba začít včas s chlazením ledviny. Studená ischemie (cold ischemia – CI) může být dle závislosti na způsobu chlazení tolerována až do doby dvou hodin (autotransplantace). K možným druhům chlazení při resekčních výkonech patří metoda in situ studené arteriální perfuze, povrchové chlazení ledovou tříští, retrográdní perfuze dutého systému nebo ex situ studená arteriální perfuze s autotransplantací. Technika metod dosažení CI závisí na předoperačním hodnocení nálezu, chirurgické technice (otevřená, laparoskopická nebo robotická operace) a zvyklostech pracoviště.

Klíčová slova:
Ischemie, nádor ledviny, resekce ledviny, selhání ledvin.

ÚVOD

Kromě onkologického a chirurgického výsledku operace je právě funkčnost operované ledviny velice důležitou problematikou. Článek podává přehled literárně dostupných údajů o výzkumu ischemických změn při resekci ledviny a zabývá se patofyziologií ledvinné ischemie. Porovnává různé operační postupy a možnosti ovlivnění ledvinné ischemie při resekcích ledvin.

HISTORIE VÝZKUMU ISCHEMIE LEDVINY

Výzkum ischemických změn ledvin při operacích sahá do 70. a 80. let minulého století a má souvislost hlavně s otevřenou operativou pro nefrolitiázu a s transplantacemi ledvin. Uzavření hilových cév při operacích pro nefrolitiázu minimalizovalo krevní ztrátu a vytvořilo nekrvavé pole pro exploraci ledviny i její následnou rekonstrukci (1, 2). V souvislosti s historií je vhodné připomenout i přínos českých autorů a zmínit monografii doc. Švába, která se věnuje resekcím ledvin a právě ischemickému poškození ledvinného parenchymu (3).

Také transplantační chirurgie se vždy pokoušela dosáhnout co možná nejkratší doby ischemie, aby se minimalizovalo reperfuzní poškození ledviny. Bylo zjištěno, že doba teplé ischemie kratší než 20 minut signifikantně snižuje poškození ledviny po transplantaci (4).

V době otevřené chirurgie pro nefrolitiázu a v době počátků transplantací ledvin byly mechanizmy akutního selhání ledvin pro ischemii podrobně experimentálně zkoumány (5, 6).

Nelze zapomenout na přínos a obrovský rozvoj moderních zobrazovacích metod, které jsou základem diagnostiky a plánování chirurgické léčby nádorů ledvin. Je nutné zdůraznit jejich význam právě pro záchovné výkony na ledvině.

Další vývoj pokračoval v souladu se zaváděním nových operačních miniinvazivních postupů do praxe – laparoskopie a robotické chirurgie. V souvislosti s tím byly vyvinuty i nové techniky chlazení ledviny při resekci a zkoumány možnosti farmakologického ovlivnění ledvinné ischemie.

Dochází ke zlepšení operační techniky i v souvislosti s využitím nových materiálů a přístrojů – šicí materiály, lepidla, klipy, koagulační a řezací nástroje. Probíhají studie nových biomarkerů ke sledování akutního poškození ledvin a selhání ledvin.

PATOFYZIOLOGIE LEDVINNÉ ISCHEMIE

Kůra ledvin je neobyčejně citlivá k teplé ischemii, její metabolické aktivity jsou převážně aerobní. V anaerobním prostředí dochází k rychlému vyčerpání zdrojů energie, dochází k poruše oxidativní fosforylace s nedostatkem adenosintrifosfátu (ATP), selhávají transportní mechanizmy na buněčných membránách, příliv soli a vody do buněk má za následek otok a buněčnou smrt. Mechanizmy vyplývající z ischemie ledvin působí především na cévní úrovni, vedou k vazokonstrikci a reperfuznímu poškození, které opět snižuje průtok krve ledvinami.

Ischemické poškození vede k poškození buněk nefronů a ledvinných cév. Nejcitlivější k nedostatku kyslíku jsou tubulární buňky bohaté na mitochondrie – zejména buňky proximálního tubulu, silného vzestupného raménka Henleovy kličky a proximálního sběrného kanálku na rozhraní mezi kůrou a dření. Buňky jsou postiženy procesem nekrózy a apoptózy, což vede k poruše a snížení funkce ischemií postižené ledviny.

V patofyziologii ischemie ledviny se uplatňují tři vzájemně propojené mechanizmy. Jeden mechanizmus je cévní, způsobený přetrvávající vazokonstrikcí a abnormální reakcí endoteliálních buněk cév. Druhý mechanizmus je obstrukční, kdy renální tubuly jsou ucpány nekrotickými buňkami a proteiny, které blokují kanálky, a dochází ke zpětnému úniku glomerulárního filtrátu do kapilár, což způsobuje snížení GF. Třetí mechanizmus souvisí s reperfuzním poškozením po obnovení průtoku do ischemické tkáně (6, 7).

Cévní mechanizmus

Poškození se vyskytuje zejména v endoteliálních buňkách peritubulárních kapilár v zevní části dřeně, která je špatně okysličována i za normálních okolností. Toto poškození spolu s poruchou rovnováhy vazoaktivních látek ve prospěch látek vazokonstrikčních (endotelin) má za následek vazokonstrikci, hypoperfuzi a expresi adhezních molekul. Exprese adhezních molekul pak iniciuje leukocytární infiltraci zesilovanou pomocí cytokinů generovaných ischemizovanými tubulárními buňkami (6, 7).

Buňky uvolňují zánětlivé cytokiny, jako je například tumor nekrotizující faktor α (TNF-α) a interleukin- 1 (IL-1). TNF-α a IL-1 podporují poškození ledvinného parenchymu přímo indukcí apoptózy v epitelových buňkách, přitahují neutrofily, které uvolňují volné kyslíkové radikály a proteázy, a aktivují adhezní receptory na endotelových buňkách a leukocytech (8, 9).

Další zvyšování koncentrace leukocytů brání mikrocirkulaci a uvolňuje více cytotoxické cytokiny, volné kyslíkové radikály a proteolytické enzymy, které poškozují tubulární buňky (6, 7). Poškození endoteliálních buněk má za následek jejich otok a zvýšenou expresi buněčných adhezních molekul. To spolu s aktivací leukocytů vede ke zvýšení buněčné interakci mezi endotelovými buňkami a leukocyty a výsledkem je porucha cirkulace krve. Heterogenita intrarenálního průtoku krve přispívá k ischemickému selhání ledvin. Nerovnováha mezi koncentrací oxidu dusnatého (vazodilatans) a endotelinem (vazokonstrikční látka) zhoršuje dřeňový průtok krve hlavně ve vnější dřeni, kde mají kanálky vysoké nároky na kyslík (10).

Nízký průtok krve ledvinami vede k aktivaci systému renin-angiotenzin-aldosteron. Hlavní funkcí reninu je odštěpení angiotenzinu I (AGI) z angiotenzinogenu. Z angiotenzinu I je následně angiotenzin-konvertujícím enzymem (ACE) odštěpen histidin a leucin. Vzniká tak oktapeptid angiotenzin II (AGII). AGII působí výraznou vazokonstrikci predominantně v arteriolárním krevním řečišti, s menší intenzitou působí i na vény. Vazokonstrikce je nejvíce patrná v kůži a právě v ledvinách. V ledvinách vede AGII ke konstrikci vas efferens a zvyšuje reabsorbci sodíku v proximálním tubulu.

Angiotenzin II hraje klíčovou roli při aktivaci vazokonstrikčních látek endotelinu a tromboxanu A2. Látka saralasin, blokátor receptoru angiotenzinu II, by mohla zmírnit vazokonstrikční účinek angiotenzinu II (11).

Oxid dusnatý hraje teoretickou ochrannou roli proti ischemickému poškození ledvin svým vazodilatačním efektem. Kombinační terapie složená z 5-aminoimidazol-4-karboxamid-1-beta-D- -ribonukleosidu (AICAR) a N-acetylcysteinu (NAC), léků, které inhibují indukci prozánětlivých cytokinů a syntézu oxidu dusnatého a blokují TNF-α, zeslabuje ischemicko-reperfuzní poškození u psího modelu při autologní transplantaci ledvin (12, 13).

Dle dostupných studií není přesvědčivý důkaz, že by vazodilatancia (například diltiazem nebo dopamin) měly klinické využití v prevenci nebo léčbě ischemického selhání ledvin u lidí (14–16). Zkouší se vysoce selektivní dopaminový agonista fenoldopam mesylát (17) a antianginózní lék trimetazidin (18), které by mohly mít efekt u pacientů s prodlouženou dobou teplé ischemie. Jsou však potřeba další klinické studie k posouzení efektu.

Obstrukční mechanizmus

Při anoxii se pyruvát získaný z glykolýzy nemění na acetylkoenzym A, nedochází k jeho oxidaci v citrátovém cyklu a mění se na laktát, klesá pH a dochází k acidóze buňky.

Za normálních okolností extracelulární tekutina obsahuje vysokou koncentraci sodíku a nízkou koncentraci draslíku. Tento poměr je udržován pomocí sodíkové pumpy (Na + -K + ATPáza), která využívá energii z adenozintrifosfátu (ATP), který vzniká při oxidativní fosforylaci (19).

Ischemické poškození způsobuje selhání oxidativní fosforylace a vyčerpání ATP, což vede k poruše sodíkové pumpy. Při selhání této pumpy NaCl a voda pasivně difundují do buněk, což vede k buněčnému otoku. Dochází k úniku buněčného draslíku a hořčíku, nastává anaerobní glykolýza a acidóza, je porušena kalciová homeostáza (zvýšení koncentrace kalcia v buňce) a aktivují se lysosomální enzymy. To má za následek buněčnou smrt.

Je narušena reabsorbce sodíku poškozenými epitelovými buňkami tubulů a je zvýšená koncentrace sodíku v tubulárním lumen. Tato zvýšená koncentrace sodíku vede k polymeraci Tamm-Horsfallova proteinu, který je obvykle vylučován Henleovou kličkou, tvoří gel a ucpává tubuly. Odloupané epitelie spolu s proteiny ve formě odlitků ucpávají sběrné kanálky, dochází ke zpětnému úniku glomerulárního filtrátu do kapilár, což snižuje GF. Při selhání oxidativní fosforylace a vyčerpání ATP dochází k aktivaci škodlivých proteáz a fosfolipáz, které s reperfuzí způsobí poškození tubulárních buněk, tzv. reperfuzní poškození (7).

Reperfuzní poškození

Po obnovení průtoku krve do ischemické tkáně dochází k sekundárnímu reperfuznímu poškození. To může být ještě více škodlivé než renální ischemie sama, vede k zánětlivé reakci, která zhoršuje místní poškození ledviny, a vyplavením toxinů do krevního řečiště vede k systémovým změnám (6).

Reperfuzní poškození může být zprostředkováno několika mechanizmy včetně tvorby volných kyslíkových radikálů, poruchou buněčného transportu, kompresí a přetížením kapilár a hyperkoagulací. Dochází k zachycení erytrocytů v zúžených cévách, což může snížit průtok krve ledvinami až o 50 % (20).

V průběhu reperfuze se hypoxantin, produkt ATP degradace, oxiduje na xantin s tvorbou volných radikálů, které způsobují další poškození buněk – oxidaci mastných kyselin v membránových fosfolipidech, oxidaci proteinů a poškození DNA (6).

EXPERIMENTÁLNI STUDIE NA LIDSKÝCH A ZVÍŘECÍCH LEDVINÁCH

Experimentální studie na lidských ledvinách (R. Rosetti) prokázala, že buněčná degenerace začíná hlavně v proximálních tubulech po 20–30 minutách ischemie; po více než 60 minutách WI dochází k úplné buněčné degeneraci nefronu. Na základě těchto údajů byl doporučen maximální časový interval pro teplou ischemii ledviny do 30 minut.

Další jeho závěr z pokusů s povrchovým chlazením ledviny s dřeňovými teplotami okolo 22 °C je, že studená ischemie není tolerována více než 60–70 minut (2, 21).

V další studii Novick uvádí, že k plnému návratu renálních funkcí po ischemickém poškození trvajícím 20 minut dochází v řádu několika hodin, po ischemii trvající 30 minut dochází k reparaci v řádu několika dní. Po ischemii trvající 60 minut při použití hypotermie dochází k zotavení ledvinných funkcí v řádu týdnů (1).

Další pokusy se studenou ischemií v 70. letech se pokusily definovat optimální teplotu pro prodloužení tolerance ischemie a zároveň prevenci poškození ledvin chladem. K tomuto poškození dochází v důsledku snížení průtoku krve ledvinou a výsledně ke zvýšení vaskulární rezistence způsobené hypotermií. Ward ve svých pokusech na ledvinách psů nedoporučuje chlazení na teploty nižší než 15 ˚C, neboť nebyly zaznamenány lepší výsledky z hlediska ochrany před ledvinnou ischemií při teplotách pod 15 °C (22).

De Maeyer v roce 1981 na základě výzkumu u krys popisuje optimální přípravu k zabránění ischemického poškození ledvin: dostatečnou předoperační hydrataci, intravenózní použití manitolu a podání zředěného roztokem papaverinu do renální tepny perioperačně (23).

Výzkumy na prasečím modelu naznačují, že doba teplé ischemie v rozmezí 75–90 minut je stále bezpečná pro funkci ledvin. Studie Baldwina (24) naznačuje, že i časy teplé ischemie do 90 minut mohou být dobře snášeny. Ke kompletnímu klinickému a patologickému zotavení po laparoskopické operaci solitární ledviny u prasete došlo do sedmi dní po době teplé ischemie až 90 minut. Další klinické studie budou tedy muset objasnit, zda tato relativně dlouhá doba teplé ischemie je výsledkem příznivého vlivu pneumoperitonea (viz. kapitola o účinku pneumoperitonea a o ischemickém preconditioningu), vlivu pouze přítomnosti solitární ledviny nebo výsledkem špatných výsledků a závěrů předchozích studií.

Nicméně zvířecí modely, i když se blíží lidské fyziologii, je třeba opatrně aplikovat na klinickou humánní praxi.

RESEKCE LEDVIN S TEPLOU ISCHEMIÍ (WI)

Solitární ledvina je často udávána jako ideální model k posouzení maximální doby teplé ischemie (WIT), protože pooperační poškození solitární ledviny nemůže být maskováno kompenzatorní funkcí zdravé kontralaterální ledviny. Nicméně některé studie konstatují, že solitární ledvina je odolnější vůči ischemickému poškození ve srovnání s párovými ledvinami a výsledky studií na solitárních ledvinách mohou vést k nadhodnocení maximální tolerance ledvin k ischemii u pacientů s oběma ledvinami (25, 26).

V roce 2010 analyzovali autoři z Mayo Clinic a Cleveland Clinic skupinu 362 pacientů, kteří podstoupili otevřenou nebo laparoskopickou resekci solitární ledviny s uzavřením hilových cév (průměr WIT 21 minut, rozmezí 4–55 minut). Autoři posuzují hraniční hodnoty WIT a udávají hranici 25 minut WI, kdy nedochází ke krátkodobému ani dlouhodobému poklesu renálních funkcí (27). Stejní autoři v roce 2012 na souboru 362 pacientů se solitární ledvinou dochází k závěru, že pooperační funkce ledviny je závislá na předoperační funkci ledviny, množství zachovaného parenchymu a minimalizaci WIT na dobu kratší než 25 minut (28).

Autoři z Cleveland Clinic v další studii konstatují, že výsledná funkce ledviny koreluje hlavně s objemem zachovaného parenchymu ledviny, kde ischemie hraje sekundární roli. Proto by snaha o maximální šetření parenchymu a precizní provedení resekce měly být prioritou resekčního výkonu (29).

V případě resekcí u pacientů s oběma ledvinami je možno konstatovat, že interval doby WI delší než 25–30 minut je spojován se statisticky významnou ztrátou funkce ledvin (30–32).

Hlavně na základě experimentálních studií byla historicky hraniční hodnota WIT udávána do 30 minut (1, 21, 22). Pozdější práce tento časový interval zkrátily a doporučovaly dobu do 20 minut (2, 32, 35). Na základě novějších studií je dnes jako hraniční hodnota doby teplé ischemie uváděna hodnota 25 minut (27, 28, 33).

RESEKCE LEDVIN SE STUDENOU ISCHEMIÍ (CI)

Hypotermie obecně redukuje bazální buněčný metabolizmus, energeticky závislé metabolické aktivity buněk a snižuje spotřebu kyslíku a ATP.

Chlazení povrchu ledviny ledovou tříští je nejběžnější technikou využívanou hlavně v otevřené chirurgii. Byly rovněž vyvinuty metody povrchového chlazení pro laparoskopické (robotické) resekce a byly doporučeny, pokud se očekává, že doba WI překročí 25–30 minut. Po působení ledové tříště po dobu přibližně 10 minut mohou být uzavřeny hilové cévy a bezpečný čas CI je doporučován dle novějších prací v rozmezí do 35–44 minut (34–37). V minulosti byla při povrchovém chlazení doporučována maximální doba CI do 60–70 minut (1, 2, 21).

Studená perfuze dutého systému ledviny vyvinutá nejprve při pokusech na psech v 70. letech byla prováděna s cílem nahrazení komplikovaných přístupů, jako je autotransplantace. Tato retrográdní intrakavitární perfuze studeným fyziologickým roztokem vede při laparoskopických resekcích k přijatelným výsledkům i při průměrných časech CI 40 minut (v maximu až 101 minut ) (38–41).

Další technika původně vyvinutá pro otevřené resekce je transarteriální chlazení Ringerovým roztokem. To umožňuje ochlazení ledviny o 5 až 10 °C. Teoreticky by toto homogenní chlazení mělo dosáhnout efektivnější ochrany ledviny a menší ischemické a reperfuzní poškození než povrchové chlazení, kde je velký rozdíl mezi teplotami v ledvině – udává se heterogenita 5–19 °C (37). Nevýhodou je nutná přítomnost intervenčního radiologa ke katetrizaci renální arterie. Vzhledem k možné diseminaci nádorových buněk však tato metoda není doporučována. Autotransplantace (bench surgery) je technologie běžně používaná v minulosti pro léčbu stenózy renální tepny s možností CI až 2 hodiny (1). V současné době byly autotransplantace dosti opuštěny, ale mohou být použity jako poslední metoda a možnost ve velmi složitých případech (42).

Studená ischemie má jasné výhody v ochraně ledvin při dlouhém ischemickém období, ale měla by být použita pouze v případě, kdy je to zcela nutné. Není zatím žádný jasný důkaz o pooperačním přínosu studené ischemie v časovém intervalu kratším než 30 minut. Toto doporučení je založeno na základě dostupných klinických a experimentálních důkazů. Pouze když se očekává ischemický čas delší než 30 minut, mělo by se CI použít předem (35).

DALŠÍ POSTUPY A METODY POUŽITELNÉ PŘI RESEKCÍCH LEDVIN

Uzavření tepny versus kompletní okluze hilových cév, účinek pneumoperitonea a ischemický preconditioning

Je známo, že současná okluze renální žíly a tepny v průběhu teplé ischemie je škodlivější, než samotné uzavření tepny. Orvieto et al. analyzovali tuto techniku na solitární ledvině u prasete. V této experimentální studii bylo potvrzeno, že uzavření samotné tepny při otevřené operaci lépe chrání ledvinu od teplé ischemie ve srovnání s uzavřením tepny a žíly současně (43). Tato výhoda nebyla pozorována při laparoskopické operaci. Tento jev je vysvětlován tím, že pneumoperitoneum při laparoskopii může zhoršit zpětný venózní tok, čímž dochází ke ztrátě výhody uzavření pouze tepny samotné.

Při uzavírání celého hilového cévního svazku musí být brána v úvahu i možnost peroperačního poranění renální žíly, která je k němu náchylnější, než poranění tepny. Větší riziko poranění renální žíly nebo i tepny je však také při přehnané snaze o preparaci ledvinných cév s cílem izolovaného uzavření tepny oproti kompletnímu uzávěru všech cév s ponecháním určitého množství ochranné tukové tkáně kolem uzavíraných cév.

Z experimentálních postupů možno jmenovat tzv. ischemický preconditioning (ischemická stabilizace). Ischemický preconditioning (IP) je účinná metoda zmírnění ischemie a reperfuzního poškození nejen myokardu (jak bylo původně popsáno) (44), ale i dalších orgánů včetně ledvin. IP je stav, kdy buňky vyvinou obranné mechanizmy na přežitív hypoxickém prostředí. Původní hypotéza IP je, že krátké ischemické příhody aplikované na orgán ve skutečnosti chrání (původně myokard) během následné trvalé ischemie. „Stabilizované“ buňky se stávají více tolerantní k ischemii úpravou své energetické rovnováhy, vykazují sníženou potřebu energie, mají lepší elektrolytovou homeostázu a větší toleranci k reperfuznímu poškození volnými kyslíkovými radikály (45). Někteří autoři konstatují, že v průběhu laparoskopie zvýšení nitrobřišního tlaku vlivem pneumoperitonea může vytvořit situaci podobnou IP, která by mohla zvýšit tolerance ledviny k WI a snížit poškození tkáně (46–50). Z tohoto důvodu by bylo teoreticky možné prodloužení WIT při laparoskopickém výkonu oproti otevřené operaci.

Vzhledem k rozporům ve studiích o vlivu pneumoperitonea a zvýšeného intraabdominálního tlaku na ischemii ledviny lze tedy spíše uzavřít, že vliv pneumoperitonea na výsledky resp. průběh ledvinné ischemie je nejistý (6, 24, 28, 33, 43, 51). Prokázaný je vliv pneumoperitonea na ovlivnění hemodynamiky a snížení průtoku krve ledvinami (6, 46).

Manuální komprese parenchymu versus cévní okluze, intermitentní uzávěr proti kontinuálnímu uzavření, selektivní a nulová ischemie

Ruční komprese parenchymu ledviny může snížit ztrátu krve během resekce malých exofytických nádorů, ale tento manévr je možný jen při otevřené resekci nebo při rukou asistované laparoskopii. I když renoprotektivní účinek zatím nebyl potvrzen pomocí klinické studie, může tento manévr snížit riziko cévního poranění v oblasti hilu (51).

Intermitentní uzávěr hilových cév event. s ischemickým preconditioningem ve studiích u zvířat zatím neprokázal přínos pro další funkci ledviny, ale tato možnost je využitelná (52, 53). Někteří autoři však tuto techniku vzhledem ke zvýšení rizika poranění cév, riziku vazospasmu a maskování informací o době trvání ischemie nedoporučují (2).

V poslední době je tendence k provádění laparoskopických či roboticky asistovaných resekcí ledvin se selektivní nebo nulovou ischemií (zero ischemia), kdy dochází k anatomicky přesné disekci větví renální tepny a s uzavřením pouze větví zásobujících tumor. Lze předpokládat zlepšení funkčních výsledků z hlediska ischemického postižení ledviny (54).

FARMAKOLOGICKÉ MOŽNOSTI OVLIVNĚNÍ ISCHEMIE LEDVIN

Nepostradatelným a jednoduchým nástrojem pro snižování škod ischemie je dostatečná předoperační hydratace pacienta, která zlepší hlavně renální perfuzi.

Důležitou součástí prevence ischemického poškození ledvin během operace je zaručit hemodynamickou stabilitu a udržovat intraoperační krevní tlak na normální úrovni (systolický krevní tlak vyšší než 120 mm Hg, průměrný krevní tlak vyšší než 80 mm Hg), což je hlavním úkolem anesteziologa (2, 35, 51).

Další důležitou možností je stimulace diurézy a peroperační podávání furosemidu, který podpoří diurézu a teoreticky sníží energetickou potřebu buněk ve větvích Henleovy kličky (2, 35, 51). Zatím však není studie, která by potvrdila benfit podání furosemidu po resekčním výkonu na ledvině.

Některá pracoviště stále využívají při resekcích ledvin ke snížení ischemického poškození ledvin parenterálně podaný manitol. Manitol je hyperosmotická látka klinicky užívaná jako osmotické diuretikum nebo expandér extracelulární tekutiny. Hlavní účinek manitolu je na ledvinné glomeruly, systémovou a renální hemodynamiku. Intravenózní podání manitolu vede k velice rychlé diuretickonatriuretické odpovědi, zvýšení osmotického tlaku extracelulární tekutiny a způsobuje přesun tekutiny z intracelulárního prostoru. Manitol působí jako zhášeč volných radikálů, snižuje viskozitu krve, zvyšuje glomerulární filtraci a uvolňuje prostaglandiny I a E. Dle zvyklostí pracoviště bylo podáváno 100–200 ml 15 % manitolu 5–15 minut před okluzí hilových cév (55, 56). V odborné literatuře však není dostupná práce, která by prokázala, že podání manitolu vede k menšímu poškození ledviny v postischemické fázi, a proto jeho podávání nelze do praxe doporučit.

Jako experimentální přístup lze také označit resekce ledvin prováděné ve farmakologicky navozené hypotenzi (57–59).

Někteří autoři popisují použití ACE inhibitorů – např. enalapril (1,25 mg intravenózně). Je určen k navození vazodilatace, zvyšuje průtok krve ledvinami a zabraňuje vazospazmu při ischemii a manipulaci s ledvinou (35, 60, 61).

Chceme-li zabránit trombóze cév, někteří autoři doporučují použití heparinu (2 000–3 000 IU i.v.) před uzavřením hilových cév (60, 61), nejsou ale k dispozici data, která by prokázala benefit podání heparinu při resekci ledviny.

Další vazodilatancia – dopamin nebo blokátory kalciových kanálů (diltiazem, verapamil) – jsou testována ve studiích na zvířatech s cílem zabránit akutnímu selhání ledvin a zvýšit renální perfuzi po ischemickém poškození. Zatím tyto látky nedávají velký renoprotektivní účinek a nemají klinický přínos (62, 63). Stejně také renoprotektivní účinek inosinu (nukleosid složený z ribózy a hypoxantinu), který byl před lety popsán, nemá žádný klinický význam pro resekce ledvin (64).

Experimentální studie s využitím kombinační terapie složené z 5-aminoimidazol-4-karboxamid- -1-beta-D-ribonukleosidu (AICAR) a N-acetylcysteinu (NAC), léků, které inhibují indukci prozánětlivých cytokinů a syntézu oxidu dusnatého a blokují TNF-α, prokázala zeslabení ischemicko- -reperfuzní poškození u psího modelu a zlepšila výsledky při autologní transplantaci ledvin po dlouhodobé studené ischemii (13).

Poslední dobou jsou pokusy i s podáváním inhibitorů PDE-5, které by svým vazodilatačním účinkem a ovlivněním metabolizmu oxidu dusnatého mohly zlepšit ischemické poškození ledviny (65).

POROVNÁNÍ RŮZNÝCH OPERAČNÍCH PŘÍSTUPŮ

Otevřená resekce ledviny se stále zdá být zlatým standardem, protože umožňuje většinou přijatelné ischemické časy bez dalších technických složitostí. Dokonce i u větších nádorů může být resekce provedena v akceptovatelných časech WI do 20 minut (60).

Zejména u solitárních ledvin se otevřená resekce zdá být nejbezpečnějším operačním přístupem s přijatelnými výsledky pooperačních ledvinných funkcí. Zajímavým faktorem, který ovlivňuje pooperační funkci solitární ledviny, je čas od ztráty kontralaterální ledviny. Pacienti s vrozenou solitární ledvinou nebo se ztrátou kontralaterální ledviny delší než jeden rok mají příznivější pooperační renální funkce, což je vysvětlováno vývojem kompenzatorní hypertrofie ledviny, která se vyvíjí v rámci prvního roku po operaci (66).

Laparoskopické resekce lze provádět s přijatelnou dobou teplé ischemie hlavně na pracovištích s velkými zkušenostmi v laparoskopické chirurgii. Dle Guidelines EAU a velké řady studií prokazuje laparoskopická chirurgie delší operační časy a delší dobu ischemie než otevřený přístup (67–71). Negativním aspektem otevřené chirurgie je delší doba hospitalizace, pomalejší rekonvalescence, vyšší spotřeba analgetik. Někdy je udávaná i vyšší krevní ztráta. Pooperační funkce ledvin se však zdá po obou přístupech stejná (68, 72–74).

Výsledky roboticky asistované resekce potvrzují srovnatelné výsledky a časy s laparoskopickým přístupem, autoři zdůrazňují větší jednoduchost a snadnost roboticky asistované resekce (75, 76).

Poslední dobou jsou vyvíjeny laparoskopické techniky, které snižují čas WI a sbližují časy ischemie s časy při otevřené chirurgii. V praxi je využívána technika „early unclamping“, kdy se při uzavřeném hilu po excizi tumoru provede pouze sutura první vrstvy, jíž jsou ošetřeny všechny větší cévy, poté se uvolní hilové cévy a sutura okrajů resekovaného parenchymu se provádí již na perfundované ledvině (77, 78). K minimalizaci ischemického poškození je využívána i již dříve uváděná metoda selektivní a nulové ischemie. Důležitá je koncentrace pacientů do center, která mají s laparoskopickou nebo roboticky asistovanou resekcí dostatečné zkušenosti.

Nejdůležitějším aspektem všech operačních technik je usilovat o omezenou dobu ischemie bez snížení nároku na onkologickou bezpečnost a radikalitu operace.

SLEDOVÁNÍ POOPERAČNÍ FUNKCE LEDVIN

Dynamická funkční scintigrafie ledvin (DRS – dynamic renal scintigraphy) je vyšetření, které ve svém výsledku poskytuje obrazovou informaci o funkčním parenchymu ledvin a navazujících močových cestách. Umožňuje posoudit funkci ledvin nebo jejich částí a vyhodnotit odtokové poměry.

Scintigrafie ledvin s techneciem-99m-mercaptoacetyltriglycinem (MAG3) je v současné době nejlepší vyšetření pro přesné určení ztráty ledvinné funkce po resekci tkáně a v souvislosti s ischemickým poškozením (59). Na základě scintigrafického vyšetření s MAG 3 ukázaly klinické studie, že k pooperačnímu zotavení funkce ledvin dochází během prvního roku po resekci ledviny (60). Dynamická scintigrafie ledvin s MAG3 je však poměrně nákladné a zatěžující vyšetření, které není úplně vhodné pro běžné sledování funkce ledviny.

K odhadu funkce ledviny při resekci solitární ledviny je možno použít stanovení koncentrace sérového kreatininu, v případě zdravé kontralaterální ledviny je však pro odhad funkce ledvin tato metoda nepřesná.

K základním metodám funkčního vyšetření ledvin patří vyšetřování glomerulární filtrace (GF), kdy stupeň snížení GF slouží jako klasifikační marker stupně závažnosti poškození ledvin. V současné době užíváme ke stanovení GF metod přímých, založených na principech stanovených Rehbergrem či metod výpočtových, vycházejících z hodnoty sérového kreatininu a dalších proměnných faktorů (věk, hmotnost, urea, albumin, pohlaví, rasa apod.).

Clearance inulinu poskytuje nejpravdivější hodnotu GF, vyžaduje však přesné a metodicky poměrně náročné laboratorní vyšetření za standardních podmínek hydratace. Stanovení koncentrace cystatinu C v séru je užíváno i při rychlých změnách GF. Cystatin C je polypeptid vytvářený všemi jadernými buňkami, volně prochází glomerulární membránou a je zachycován tubulárními buňkami. Očišťování extracelulární tekutiny od cystatinu C je přímo úměrné GF. Pro výpočet GF z koncentrace cystatinu C v séru se používá rovnice dle Grubba.

Cílem všech výpočtových metod odhadu glomerulární filtrace (eGF) je provedení bez sběru moči. Přesný sběr moči představuje největší zdroj chyb při běžném stanovení. Další možnou chybou je nepřesné stanovení kreatininu, které je ovlivněno svalovou hmotou, nutricí a přítomností Jaffého pozitivních chromogenů (např. glukóza, kyselina askorbová, kyselina močová, acetacetát, pyruvát). Je snaha o zavedení stanovení eGF pomocí vzorců MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), které poskytují výsledky bližší skutečné hodnotě GF (35, 79).

Pooperační funkce ledviny je závislá na předoperační GF, velikosti tumoru a množství resekované tkáně ledviny (ztracený parenchym), době teplé (studené) ischemie a ischemizaci části parenchymu ledviny stehy (s následnou fibrózou) (29, 80).

Probíhají studie nových biomarkerů ke sledování akutního poškození ledvin a selhání ledvin. Následující biomarkery v séru a moči mohou do určité míry detekovat poškození ledvin, zatím však nemají klinický význam: Na + / H + – exchanger isoform 3, NGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin), protein 1 ledvinného poškození, proatrial natriuretický peptid, N-acetyl-β-D-glukózaminidáza (NAG) a KIM -1 (kidney injury molecule) (35, 81, 82). Jsou nutné další studie k potvrzení významu těchto molekul pro klinickou praxi.

ZÁVĚR

Kromě onkologického a chirurgického výsledku operace je pooperační funkce ledvin ústředním tématem resekčních výkonů na ledvině. Je nutné již před výkonem určit optimální operační postup, což vyžaduje velké zkušenosti od operatéra. Pooperační funkce ledviny je závislá na předoperační funkci ledviny, množství zachovaného parenchymu a minimalizaci doby teplé ischemie. Pokud předpokládáme použití ischemie, nádor by měl být odstraněn v nejkratší možné době. Obecně je doporučován čas kratší než 25 minut teplé ischemie (warm ischemia – WI) bez ohledu na typ chirurgického přístupu.

Studená ischemie (cold ischemia – CI) má jasné výhody v ochraně ledvin při dlouhém ischemickém období, ale měla by být použita pouze v případě, kdy je to zcela nutné. Pokud se očekává ischemický čas delší než 30 minut, mělo by se CI použít předem. K možným druhům chlazení při resekčních výkonech patří metoda in situ studené arteriální perfuze, povrchové chlazení ledovou tříští, retrográdní perfuze dutého systému nebo ex situ studená arteriální perfuze s autotransplantací. Technika metod CI závisí na předoperačním hodnocení, chirurgické technice (otevřená, laparoskopická nebo robotická operace) a zvyklostech pracoviště. CI může být dle závislosti na způsobu chlazení tolerována až do doby dvou hodin (u ex situ arteriální perfuze s autotransplantací). Stále však platí, že doba CI by měla být co nejkratší, u nejvíce rozšířené techniky chlazení pomocí ledové tříště je doporučována dle literárních údajů bezpečná doba CI v rozmezí do 35–44 minut.

Došlo: 6. 1. 2015

Přijato: 19. 6. 2015

Střet zájmů: žádný

Prohlášení o podpoře: Podpořeno MZ ČR – RVO (Fakultní nemocnice Plzeň – FNPl, 00669806)

Kontaktní adresa:

MUDr. Petr Stránský, Ph.D.

Urologická klinika FN Plzeň

Edvarda Beneše 13,

305 99 Plzeň

e-mail: stranskyp@fnplzen.cz