Fokální nodulární hyperplazie u dětí – diagnostika a léčba

Fokální nodulární hyperplazie (FNH) je druhý nejčastější benigní nádor jater u dětí. Je tvořena hyperplastickými uzly hepatocytů, které jsou oddělené fibrózními pruhy. Nemá maligní potenciál a komplikace jsou vzácné. Až polovina pacientů má asymptomatický průběh a FNH je náhodně zjištěna při vyšetření z jiného důvodu. Patogeneze FNH není zcela jasná, pravděpodobně vzniká jako hyperplastická odpověď hepatocytů na vrozenou nebo získanou cévní anomálii. O získaném původu svědčí i rostoucí incidence FNH u dětí, které v minulosti podstoupily onkologickou léčbu pro malignitu.

Vzhledem k vysokému výskytu malignit u primárních nádorů jater má přesná diagnóza FNH zásadní význam. Definitivní diagnózu lze stanovit pomoci zobrazovacích metod. Metodou volby je magnetická rezonance s použitím hepatobiliární kontrastní látky. Histologická verifikace pomocí perkutánní nebo otevřené biopsie je nutná u atypického nálezu. Konzervativní postup je možno uplatnit u asymptomatických pacientů s jednoznačnou diagnózou FNH. Naopak chirurgická terapie je indikována při diagnostických rozpacích a u dětí se symptomatickou a progredující lézí.

KLÍČOVÁ SLOVA:

fokální nodulární hyperplazie, děti, magnetická rezonance, hepatobiliární kontrastní látka

ÚVOD

Fokální nodulární hyperplazie (FNH) je po hemangiomu druhý nejčastější benigní tumor jater. Nemá maligní potenciál a komplikace jako krvácení a ruptura jsou extrémně vzácné [1, 2]. Onemocnění poprvé popsal americký patolog profesor Edmondson v roce 1956. V literatuře se můžeme setkat s různou terminologií – solitární hyperplastický uzel, fokální cirhóza, cholangiohepatom, hepatický hamartom, smíšený adenom, benigní hepatom. FNH je nejčastěji užívaným pojmem, který je od roku 1975 uznáván Světovou zdravotnickou organizací [3–5].

Výskyt

V dětském věku se FNH vyskytuje vzácně. Tvoří 2 % všech primárních jaterních tumorů. Postihuje 0,02 % dětské populace a stejně jako u dospělých se vyznačuje ženskou predominancí [6, 7]. Vyskytuje se v kterémkoliv věku, včetně prenatálních a neonatálních forem [8, 9]. Raritně se vyskytuje konkomitantně s jinými tumory jater, jako je hemangiom, adenom, hepatoblastom, hepatocelulární karcinom nebo metastázy [10–14].

Etiopatogeneze

Přesná příčina není jasná. FNH nejspíše vzniká jako hyperplastická odpověď hepatocytů na vrozenou nebo získanou cévní anomálii – neřadí se mezi léze neoplastické [15]. Podle některých hypotéz vznik FNH je indukován cirkulační poruchou na podkladě trombózy, hyperplazie intimy, zvýšeného tlaku v sinusoidech, zvýšeného krevního průtoku atd. Tyto teorie podporuje i možná asociace s některými stavy jako např. ageneze portální žíly, vrozený nebo chirurgický portosystémový shunt, transplantace jater, hereditární teleangiektázie [2, 16–18].

Recentní zahraniční studie dokumentují rostoucí incidenci FNH u dětí, které v minulosti podstoupily onkologickou léčbu pro maligní onemocnění radioterapií, chemoterapií, transplantací kostní dřeně nebo kmenových buněk. U těchto dětí je incidence FNH ještě vyšší než v obecné dětské populaci (0,045 %). Podle Icher-De Bouyn a kol. je FNH nejvíce patrná u neuroblastomu. Její vznik je daný typem léčby, ale ne typem malignity. V této souvislosti jsou za nejvíce hepatotoxické cytoredukční látky považovány melphalan a busulphan [7, 19]. Studie také ukazují, že FNH se objevuje v pozdějším období od stanovení primární diagnózy malignity než metastázy (medián u FNH 92,9 měsíců vs. medián 18,5 mě-síců u metastáz, p <0,0001) [20]. Na druhé straně se neprokázalo, že vznik FNH ovlivňuje užívaní perorálních kontraceptiv [21].

Histopatologie

FNH je dobře ohraničená neopouzdřená léze. Může být solitární nebo vícečetná a dosahovat velikosti několika mm až desítek centimetrů. Je tvořená hyperplastickými uzly jaterní tkáně (obr. 1). Na řezu je patrná centrální jizva hvězdicovitého tvaru, ze které radiálně vycházejí fibrózní septa oddělující jednotlivé uzly hepatocytů (obr. 2a). U menších lézí jizva může chybět. Histologicky jsou uzly tvořené normálně funkčními hepatocyty, které jsou mírně větší a s lehce světlejší cytoplazmou oproti normálnímu jaternímu parenchymu v okolí. Jizva a fibrózní septa jsou tvořené kolagenním vazivem, obsahují velké silnostěnné arterie, proliferace žlučových kanálků a drobných žlučovodů a často lymfocytární infiltrát (obr. 2b). Normální interlobulární žlučovody a portální pole chybí [1].

Klinické projevy

Až polovina pacientů je asymptomatická a léze je náhodně zjištěna při vyšetření z jiného důvodu. Větší léze se projevují nespecifickými bolestmi břicha z útlaku okolních struktur či hmatnou rezistencí.

DIAGNOSTIKA

Základem diagnostiky je anamnéza (onkologická léčba, sdružené onemocnění), objektivní a biochemické vyšetření, zobrazovací metody a histologie. Jaterní testy jsou obvykle v mezích normy, i když sérová hladina aminotransferáz a gamma-glutamyltransferázy může být lehce zvýšená [1, 22, 23]. Onkomarkery včetně alfa-fetoproteinu jsou negativní. FNH má charakteristický obraz při zobrazovacích vyšetřeních a diagnóza může být stanovena definitivně i bez histologické verifikace.

Ultrazvuk

Ultrazvuk je považován za standardní iniciální zobrazovací metodu, která poskytuje nespecifické informace o počtu, velikosti, charakteru léze a zbylého jaterního parenchymu. FNH je dobře ohraničená homogenní léze s variabilní echogenitou, která může být izoechogenní, hypoechogenní nebo hyperechogenní k jaternímu parenchymu [24]. Během duplexní a barevné dopplerovské sonografie se nekonstantně zobrazuje tzv. spoke-wheel sign (obr. 3), který odpovídá centrifugálnímu uspořádaní arterií vycházejících z centra léze do periferie [25]. Další možnosti je kontrastní ultrazvuk (CEUS – Contrast-Enhanced Ultrasound), který je rozšířeným a často definitivním diagnostickým vyšetřením FNH v dospělé populaci. Principem je intravenózní aplikace suspenze mikrobublin plynu, které zvyšují echogenitu tkáně, ve které jsou přítomné. Po aplikaci kontrastní látky (KL) se rychle objevuje výše zmíněný tzv. spoke-wheel sign.

Během posledních desetiletí je CEUS využíván v některých evropských a světových dětských centrech [26–29]. V České republice a v Evropě je registrována KL druhé generace SonoVue^® (Bracco, Milano, Itálie), která není schválena pro nitrožilní použití v dětské populaci [30]. Do roku 2017 bylo v zahraniční literatuře publikovaných několik prací s 1048 dětí, u kterých byl proveden CEUS s nitrožilně podanou KL celkem 1320krát. Ve dvou případech se objevily závažné nežádoucí účinky (anafylaktický šok a arteriální hypotonie, zvracení, flushing ve druhém případě) a mírné přechodné nežádoucí příznaky u 11 dětí. Podle studií je CEUS pro dětí bezpečné a diagnosticky výtěžné vyšetření [31]. Hlavní výhodou je absence radiační zátěže, možnost vyhnout se celkové anestezii a nežádoucím účinkům nefrotoxických KL. Navzdory různé legislativě v jednotlivých státech off-label preskripce léků u dětí je relativně běžný fenomén (Evropa 39 %, celosvětově 49 % léků) [32, 33]. Vítaným prvním krokem k možnému akceptování této techniky v evropských zemích by mohla být recentní autorizace nitrožilní KL Lumason^® (výrobní název SonoVue^® v USA) u CEUS jater u dětí Americkou společností pro kontrolu léčiv (FDA – Food and Drug Administration) [34].

Výpočetní tomografie (CT)

Použití CT v diagnostice FNH má klesající tendenci. Při nativním zobrazení je léze dobře ohraničená izo- až lehce hypodenzní oproti jaternímu parenchymu. Po podání KL se v arteriální fázi prudce zvyšuje denzita léze, v portální a pozdní fázi se stává izodenzní k jaternímu parenchymu. Centrální jizva je před podáním kontrastní látky hypodenzní, postkontrastně je izo- nebo hyperdenzní a vyskytuje se asi u poloviny lézí [35–36].

Magnetická rezonance (MR)

Ve srovnání s UZ a CT má MR nejvyšší senzitivitu (70–82,6 %) a specificitu (98 %) v detekci FNH [36, 37]. Léze je typicky homogenní izo- či hypointenzní v T1 vážených obrazech (T1) a lehce hyper- či izointenzní v T2 vážených obrazech (T2) (obr. 4). Jedním z nejvíce charakteristických znaků je centrální jizva, která je přítomna u 80 % lézí (vs. u 50–70 % lézí na CT). V T1 je hypointenzní, hyperintenzní v T2 a postkontrastně se sytí v pozdní fázi (38–41).

V současnosti metodou volby v diagnostice FNH je MR s použitím hepatobiliární kontrastní látky. Jedná se o smíšenou extracelulární KL, která je vychytávána funkčními hepatocyty FNH v arteriální fázi, kdy se léze nápadně homogenně sytí (v závislosti na přítomnosti OATP – transportérů organických aniontů) [42]. Během pozdní hepatobiliární fáze (20–40 minut od aplikace KL) dochází ke zpomalené exkreci KL abnormálními žlučovými kanálky a FNH se protrahovaně sytí [43]. K dispozici jsou dvě KL, kyselina gadobenová (Multihance^®, Berlín, Německo) a kyselina gadoxetová (Primovist^®, Miláno, Itálie) [30]. V zahraničí se běžně obě KL u dětí používají, ale stejně jako CEUS je jejich použití off-label. Studie Schneidera a Gellera ukazují, že vyšetření je bezpečné a efektivní v diagnostice FNH u dětí [44, 45]. Využití narůstá nejen pro chybějící radiační zátěž, ale také pro lepší diferenciaci od maligních tumorů a metastáz. Nevýhodou je prodloužený zobrazovací čas a tím i potřeba sedace či anestezie u menších dětí.

Diferenciální diagnostika magnetickou rezonancí

Adenomy a hepatocelulární karcinom (HCC) se v arteriální fázi rychle sytí, ale na rozdíl od FNH v hepatobiliární fázi nastává tzv. rychlý washout a obě léze jsou hypointenzní vůči zbylému parenchymu. Centrální jizva může být přítomná také u fibrolamelárního HCC, ale je hypointenzní na T1 i T2 obrazech [46]. U metastáz a adenomů centrální jizva chybí. Krvácení a maligní transformace jsou typické pro adenomy.

Biopsie a histologické vyšetření

Perkutánní biopsie je miniinvazivní technika ke stanovení definitivní diagnózy u dětí s atypickým nálezem na MR. Její diagnostická přesnost je limitována. V případě nejasného nálezu nebo nereprezentativního vzorku by měla být doplněna otevřená biopsie. Diagnostika FNH může být složitá i v resekovaném vzorku, pokud jeden z hlavních znaků chybí, nebo je nenápadný (centrální jizva, proliferace žlučovodů), FNH je steatotická a noduly jsou malé.

Bylo prokázáno, že imunohistochemický průkaz glutamin syntetázy (GS) je užitečným markerem pro upřesnění diagnózy FNH a odlišení od HCA a uzlů cirhotické jaterní tkáně. GS je klíčovým enzymem metabolismu dusíku, který katalyzuje syntézu glutaminu z glutamátu. Imunohistochemický průkaz GS u FNH je mapovitý (tzv. map-like vzor) a chybí u hepatocytů v blízkosti fibrózních pruhů, které obsahují abnormální cévy a žlučovody (obr. 2c). Exprese beta-kateninu je membránová jako u normálních hepatocytů, naproti tomu u HCC je přesun exprese do jádra [1, 47, 48].

TERAPIE

V současnosti neexistují doporučené postupy pro léčbu FNH u dětí. Konzervativní management je zažitou strategií v dospělé populaci, u dětí je vhodný jen u asymptomatických pacientů s jasně stanovenou diagnózou pomocí zobrazovacích metod nebo na základě histologického vyšetření. Na druhé straně aktivní přístup v podobě radikální resekce je žádoucí u symptomatické FNH, při progresi velikosti nebo v případě, kdy nelze vyloučit maligní původ onemocnění.

Embolizace a vaskulární okluze jsou další možností v léčbě objemných symptomatických a neresekabilních lézí [49]. Zmenšením velikosti je možno provést resekci ve druhé době nebo při vymizení obtíží pokračovat ve sledování. U malých centrálně uložených FNH je alternativou radiofrekvenční ablace. O výsledcích a efektu posledně zmíněných terapeutických modalit v literatuře není dostatek informací a tento přístup u dětí je nutno ověřit pomocí dalších studií.

Vlastní zkušenosti

Za období 25 let (1992–2016) bylo na Klinice dětské chirurgie ve Fakultní nemocnici Motol léčených celkem 15 dětí s diagnózou FNH. Děvčat bylo 9, chlapců 6, s průměrným věkem 7,7 let a rozměrem léze 7,2 cm. Léze byla náhodně zjištěna u 7 dětí (47 %) a nejčastějším klinickým příznakem byla bolest břicha a hmatná rezistence. Jaterní testy byly lehce zvýšené ve 2 případech a u dalších 2 pacientů do věku šest měsíců byl zvýšený AFP. Iniciálně všichni pacienti podstoupili UZ břicha a následně CT a/nebo MRI.

Osm z 15 dětí (z toho 75 % chlapců) vyžadovalo primární operaci. Indikací k operaci bylo podezření na malignitu (6/8) a objemná symptomatická léze (2/8). Sedm dětí podstoupilo resekci jater a v jednom případě 13letý chlapec s vícečetným ložiskovým procesem otevřenou biopsii. Výkon a hospitalizace proběhly bez komplikací, pacienti byli propuštěni v průměru 11. den po operaci. Žádný pacient nevyžadoval reoperaci. Medián doby sledování byl 7 let. U zbylých 7 dětí (4 děvčata, 3 chlapci) jsme diagnózu stanovili pomocí zobrazovacích metod. Pacienty jsme pravidelně sledovali (průměrná doba 6,4 let) pomocí ultrazvuku. Velikost léze zregredovala u 2/7 pacientů a stabilní byla u jednoho pacienta. Léze se zvětšovala u 4 dětí, z nich 2 vyžadovaly resekci jater pro rozvoj bolesti břicha po 5 a 4 letech od stanovení diagnózy. Všichni pacienti jsou zdraví a bez obtíží. V našem souboru ani jeden pacient v minulosti neabsolvoval onkologickou terapii.

ZÁVĚR

Fokální nodulární hyperplazie u dětí je vzácný benigní tumor jater, který je často náhodně zjištěn při vyšetření. Nemá maligní potenciál a komplikace jsou vzácné. Za metodu volby v diagnostice je považována MR s použitím hepatobiliární KL. Biopsie by měla být provedena při atypickém nálezu FNH na MR.

Děti s jasnou diagnózou FNH lze léčit konzervativně. Chirurgická terapie je indikována u pacientů se symp-tomatickou a progredující FNH či při diagnostických rozpacích. U centrálně uložených symptomatických a neresekabilních lézí je možné zvážit embolizaci.

MUDr. Silvia Jaroščiaková

III. chirurgická klinika 1. LF Univerzity Karlovy

a FN Motol

V Úvalu 84

150 06 Praha 5

e-mail: silvia.jarosciakova@fnmotol.cz