Syndróm Cri du chat u novorodenca diabetickej matky

Overview

Syndróm Cri du chat nazývaný aj Lejeunov syndróm je genetická porucha spôsobená deléciou na 5. chromozóme. Pre ochorenie je typický vysoko ladený plač podobný mňaukaniu mačky, dysmorfické črty, zhoršené prospievanie a oneskorený vývoj. V 10–15 % prípadov je nositeľom mutácie jeden z rodičov. V 80 % vzniká mutácia de novo. V uvedenej kazuistike sa syndróm Cri du chat vyskytol u dievčatka zdravých rodičov, teda mutáciou de novo. U matky bol v gravidite diagnostikovaný gestačný diabetes mellitus (GDM). GDM stanovený počas gravidity môže prebiehať už skôr ako nepoznaný diabetes mellitus 2. typu (DM). Komplikácie vzniknuté u novorodencov matiek s DM sa líšia v závislosti od liečby matky a kompenzácie hladín glukózy prenatálne a perinatálne. Poškodenie plodu môže byť veľmi závažné, prejavujúce sa ako embryo- alebo fetopatia. Je otázne, či nekompenzovaný diabetes môže spôsobovať zmeny už na chromozómovej úrovni.

KĽÚČOVÉ SLOVÁ:
Cri du chat syndróm, gestačný diabetes mellitus, novorodenec

ÚVOD

Syndróm Cri du chat (syndróm mačacieho plaču), resp. syndróm 5p- bol prvý krát popísaný Jérômom Lejeunom v roku 1963 ako Lejeunov syndróm [1]. Jedná sa o autozomálne recesívne ochorenie, u ktorého dochádza ku vzniku štrukturálnej aberácie vo forme delécie [2]. Syndróm 5p- je najčastejším delečným syndrómom, incidencia ochorenia sa uvádza od 1:15 000 až do 1:50 000 živonarodených detí [3]. Vyšší výskyt ochorenia bol zaznamenaný u ženského pohlavia, v pomere 4:3. Ochorenie vzniká, pokiaľ je nositeľom mutácie jeden z rodičov, alebo ide o náhodnú mutáciu - de novo [4].

Strata koncového (terminálneho) úseku krátkeho ramienka 5. chromozómu s jedným bodom prerušenia je častejšia. Zriedkavejšou variantou je intersticiálna delécia, kedy prerušenie vzniká v dvoch bodoch, medzi centromérou a terminálnou časťou chromozómu. Niekedy poškodenie spôsobuje iné usporiadanie chromozómov, ako nevyvážená translokácia, mozaicizmus, inverzia, alebo kruhový chromozóm. V 80 % vzniká mutácia náhodne – de novo, kedy obaja rodičia majú normálny karyotyp [4, 5]. V 10–15 % prípadov je nositeľom mutácie jeden rodič, najčastejšie otec (v 80 %) [6].

Veľkosť 5p delécie môže byť od 560 kb do 40 Mb [7]. Zlomový úsek býva v mieste od 5p13 do 5p15.2. Za syndróm Cri du chat (CdCS) sa považuje len delécia, ktorá zahŕňa kritický úsek 5p15.2. V oblasti krátkeho ramienka 5. chromozómu sú prítomné dva gény Semaforín F a Delta-katenín, ktoré sú potenciálne zapojené do procesu vývoja mozgu a ich neprítomnosť sa spája s mentálnou retardáciou [8]. Pri zasiahnutí tejto oblasti sú pacienti ťažko mentálne retardovaní, s mikrocefáliou a inými dysmorfickými črtami. Zasiahnutím úseku 5p15.3 dochádza ku klinickému prejavu typického mačacieho plaču [6].

Klinický obraz ochorenia je variabilný, koreluje s typom a veľkosťou delécie a teda s genotypom jedinca [7]. Poškodenie plodu spôsobuje už v gravidite zvýšenú potratovosť. Prenatálne je prítomná viditeľná rastová retardácia. Defekty sa manifestujú už v novorodeneckom veku ako nízka pôrodná hmotnosť novorodenca, vysoko ladený plač a oneskorený postnatálny vývoj. Po vybavení dieťa býva často asfyktické a cyanotické. Neskôr sa často vyskytujú závažné respiračné a iné infekcie [1, 2, 5].

Prenikavý monotónny plač, podľa ktorého je ochorenie pomenované – mačací plač – zapríčiňuje malý, úzky larynx a ochabnutá, hypotonická epiglotis. Na plači sa podieľa aj štrukturálne a funkčné neurologické poškodenie. Typický mačací plač zaniká do 2. roku života [4, 8, 9].

Morfologicky je u dieťaťa s CdCS viditeľná okrúhla mikrocefalická hlava so širokým koreňom nosa. Oči sú uložené ďalej od seba, očné štrbiny majú antimongoloidné postavenie, bývajú prítomné epikanty a divergentný strabizmus. Sánka je malá, zasunutá, dieťa nadmerne sliní. Môže byť prítomný hypertelorizmus, preaurikulárne výrastky a krátky krk [7]. Medzi ďalšie výrazné klinické prejavy patrí malý vzrast, svalová hypotónia, diastáza musculi recti abdominis, inguinálne hernie, skolióza a iné ortopedické problémy, syndaktýlie, redukovaná fertilita, hypospádia a vrodené kardiálne, neurologické a obličkové chyby [8, 10].

Klinické znaky sa postupne menia. Okrúhla tvár sa mení na dlhú, úzku, pretože viac rastie tvárová časť ako mozgová. Mikrocefália sa zvýrazňuje s vekom. Svalová hypotónia sa mení na hypertóniu [4].

Mentálna retardácia v populácii CdCS predstavuje menej ako 1 %. Mentálne hendikepovaných býva približne 1:350–1:6000 postihnutých [9]. Závažná psychomotorická retardácia sa prejaví už v 1. roku života. Maximálnym úsilím sa dá dosiahnuť mentálna úroveň 5–6-ročného dieťaťa s IQ 50 a menej bodov [4, 8]. Mortalita je najvyššia v prvom mesiaci života a do jedného roku klesá. Priemerná dĺžka života je 50 rokov [11].

Na základe klinického obrazu je v dôsledku výraznej fenotypovej variability určenie diagnózy komplikované. Nevyhnutné je cytogenetické vyšetrenie karyotypu novorodenca. V prípade pochybností, pokiaľ je karyotyp v norme a výsledok je v rozpore s klinickým obrazom, je nutné použiť citlivejšie cytogenetické molekulové analýzy. Flourescenčnou in situ hybridizáciou (FISH) s použitím lokus špecifickej sondy k danému kritickému úseku sa vie podrobnejšie preskúmať kritický úsek a stanoviť aberáciu na danom chromozóme. Porovnávacia genomická hybridizácia (aCGH) umožní analyzovať celý genóm, používa sa na detekovanie kvantitatívnych nebalancovaných zmien genómu, na upresnenie génovej imbalancie. Odporúča sa vyšetriť aj karyotyp rodičov [4].

Pokiaľ je karyotyp u rodičov v poriadku, jedná sa o mutáciu de novo. Príčina vzniku náhodnej mutácie ostáva stále neobjasnená [3]. Je vysoko pravdepodobné, že na vzniku takéhoto závažného poškodenia plodu sa podieľajú ochorenia rodičov (matky) pred tehotenstvom. Jedným zo závažných ochorení komplikujúcich zdravie matky a graviditu je aj diabetes mellitus.

KAZUISTIKA

Popisujeme prípad donoseného novorodenca ženského pohlavia, ktorý sa narodil v spádovej nemocnici v 40. gestačnom týždni. Plodová voda odtiekla päť hodín pred pôrodom. Pôrod prebehol bez komplikácií, spontánne záhlavím. Pôrodná hmotnosť novorodenca bola 2820 gramov a pôrodná dĺžka 50 centimetrov.

Matka bola 36-ročná prvorodička. Prekonala bežné detské ochorenia, liečila sa na gastroezofageálny reflux, inak bola zdravá. V 28. týždni tehotenstva pri štandardnom vyšetrení bol zaznamenaný pozitívny orálnoglukózový tolerančný test (oGTT) s glykémiou po dvoch hodinách 8,4 mmol/l. Tehotná bola vyšetrená diabetológom, ktorý diagnostikoval GDM. Matke bola ako liečba odporúčaná diéta s obmedzením sacharidov, regulovaný príjem komplexných sacharidov a potreba primeranej fyzickej aktivity. Kontroly u diabetológa boli vykonali následne ešte v 32. a 35. týždni tehotenstva, pričom hodnoty glykémii boli uvedené ako stabilizované.

U novorodenca bolo po vybavení prítomné lapavé dýchanie. Na pôrodnej sále bolo nutné odsať dýchacie cesty a predýchať dieťa ambuvakom. Apgarovej skóre bolo zhodnotené v prvej minúte 7 bodov a v piatej minúte života 9 bodov. Hodnotenie podľa Apgarovej v tomto prípade nekoreluje so stavom novorodenca po vybavení a v úvode adaptácie. U dieťaťa aj naďalej pretrvávalo dyspnoe s potrebou kyslíka do priestoru inkubátora. Auskultačne boli prítomné vlhké fenomény. Na röntgenovej snímke hrudníka bola viditeľná bilaterálne drobnoškvrnitá kresba. V tretej hodine života pre podozrenie na závažnú pneumóniu a respiračný distress bol konzultovaný preklad do Pericentra v Banskej Bystrici. Pred pozemným transportom bolo dieťa zaintubované. Dýchacie cesty sa masívne odsávali a dieťa vyžadovalo agresívny ventilačný režim s frakciou kyslíka FiO₂ 0,7.

Po 12 hodinách života bol zdravotný stav novorodenca kritický. Kolorit kože bol bledo-našedlý, septický. Dieťa bolo febrilné s teplotou 38,7 C°, akciou srdca do 170//min, s potrebou kyslíka FiO₂ 1,0. V laboratórnych parametroch bol rozvrat minerálov s hodnotami (kálium 2,88 mmol/l, magnézium 0,68 mmol/l, kalcium 2,0 nmol/l a glykémia 22,1 mmol/l). Následne došlo k elevácii zápalových markerov s hodnotou C-reaktívneho proteínu 17,4 mg/l, pretrvávala metabolická acidóza. Na RTG bol potvrdený obojstranný zápal pľúc. Pri echokardiografickom vyšetrení boli prítomné známky perzistujúcej pľúcnej hypertenzie. Podľa klinického stavu a laboratórnych parametrov dieťa javilo známky sepsy. Bola zahájená intenzívna antibiotická, antimykotická, vazodilatačná, inotropná liečba. Novorodenec vyžadoval sedáciu a relaxáciu. Počas intenzívnej resuscitačnej liečby boli podávané krvné deriváty, H2 blokátory, antipyretiká a bol zahájený neuroprotektívny režim.

Po 48 hodinách života sa zdravotný stav stabilizoval. Ventilačný režim sa mohol zvoľniť, oxygenoterapia a intenzívna medikamentózna liečba sa postupne vysadila. Zo vstupných kultivačných vyšetrení bol v endotracheálnom sekréte zachytený Enterococcus faecalis, Coagulase-negative staphylococcus a kvasinky. Na 6. deň života bolo dieťa úspešne extubované. Naďalej sa pokračovalo v antibiotickej, vitaminóznej a rehabilitačnej liečbe podľa aktuálneho stavu. Dieťa bolo čulé, stravu spočiatku tolerovalo len sondou, sací reflex bol slabý. Dieťa javilo známky miernej tvárovej stigmatizácie – širší koreň nosa, naznačený hypertelorizmus, mierna retrogénia, preložené pršteky na rukách. Od 11. dňa života pekne tolerovalo stravu z cumľa v zvyšovaných dávkach a prospievalo. Neurológ popísal prítomnosť tvárovej stigmatizácie a axiálny hypotonus a odporúčal cytogenetické vyšetrenie. Centrálny nervový systém bol sonograficky opakovane vyšetrený. Výsledok vyšetrenia bol v norme, bez známok krvácania a prítomnej viditeľnej morfologickej vrodenej vývojovej chyby. Kontrolné echokardiografické vyšetrenie popísalo prítomný stopový ductus arteriosus perzistens Bottali, foramen ovale apertum, ostatný nález bol fyziologický, bez známok pľúcnej hypertenzie.

Novorodenec sa pred prepustením podrobil cytogenetickému vyšetreniu. Vyšetrenie diagnostikovalo deléciu časti krátkeho ramienka chromozómu 5, resp. syndróm Cri du chat. Karyotyp dieťaťa bol stanovený ako 46,XX,del /5//5qter-5p1.4/. Metódou FISH boli zistené prítomné teloméry chromozómu 5. Delécia je teda prítomná v intersticiálnej oblasti. Porovnávacia genomická hybridizácia presnejšie špecifikovala intersticiálnu deléciu 5p15.31 – 5p14.1 o veľkosti 18,2 Mb, čím zahŕňa kritickú oblasť.

Dieťa je naďalej dispenzarizované v kardiologickej, metabolickej, pneumologickej, neurologickej ambulancii. Cvičí Vojtovu metódu, v 6 mesiacoch života je psychomotorický vývoj zatiaľ primeraný veku.

DISKUSIA

V prezentovanej kazuistike sme skúmali výskyt chromozómovej poruchy na základe dostupných anamnestických údajov rodičov. Genealogickou analýzou sa v rodine nenašli jedinci s vrodenými vývojovými chybami, s geneticky podmienenými patologickými stavmi a nebola prítomná ani konsanguinita. Cytogenetické vyšetrenie rodičov potvrdilo oba rodičovské karyotypy ako zdravé. Jednalo sa teda o mutáciu de novo. Otec dieťaťa netrpel žiadnym závažným ochorením. Matka dieťaťa bola v čase pôrodu 36-ročná prvorodička. Caballero a Dangare však uvádzajú, že výskyt syndrómu Cri du chat nemá žiadnu výnimočnú asociáciu s vekom rodičov, ani s poradím narodenia novorodenca v rodine [4, 9]. Caballero ďalej uvádza u 37 % tehotných žien, ktorých deti trpia syndrómom 5p-, zdravotné komplikácie počas gravidity [9]. V tomto prípade gravidita prebiehala bez ťažkostí do 28. týždňa tehotenstva. Pri vyšetrení oGTT, ktorý sa vykonáva štandardne podľa Odborného usmernenia Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky [12], bol výsledok pozitívny. Pacientka bola následne vyšetrená v diabetologickej ambulancii s potvrdením gestačného diabetu. Liečba tehotnej spočívala v dietetickom režime. Glykémie boli kontrolované dvakrát, výsledky boli zhodnotené ako stabilizované. Liečba až do pôrodu nebola zmenená. Matka pred graviditou nebola vyšetrená u diabetológa. Preto ostáva otázne, či sa diabetes mellitus manifestoval v gravidite ako GDM, alebo prebiehal už skôr vo forme latentného diabetu 2. typu. Taktiež je otázne, či liečba formou diéty bola dostatočná a či bola postačujúca kontrola len v 32. a 35. týždni tehotenstva.

Diabetes mellitus (DM) môžeme podľa času stanovenia diagnózy rozdeliť na preexistujúce poruchy glukózy stanovené pred graviditou a gestačný diabetes (GDM), diagnostikovaný až počas tehotenstva [13]. Poruchy metabolizmu glukózy matky nepriaznivo vplývajú na metabolizmus plodu [14]. DM 1. typu a DM 2. typu komplikuje 0,3–0,5 % tehotenstiev, zatiaľ čo GDM až 3–5 % [15]. GDM stanovený počas gravidity môže prebiehať už skôr ako nepoznaný diabetes mellitus 2. typu [16].

Pri perzistentných hyperglykémiách u matky dochádza k neenzymatickej glykácii proteínov. Na bielkoviny ciev a tkanív sa naviažu molekuly glukózy. Následne dochádza k poškodeniu funkcie jednotlivých orgánov matky a taktiež sa znižuje funkcia placenty počas gravidity. Napriek nadmerným hladinám glykémie v krvi matky dochádza pri nedostatku inzulínu v bunkách a v tkanivách k nedostatku glukózy, pretože neprestupuje do buniek [17]. Na nedostatok energie organizmus reaguje tvorbou voľných kyslíkových radikálov, lipolýzou, štiepením mastných kyselín, čím vznikajú toxické ketolátky ako vedľajšie produkty. Ketolátky a hyperglykémie pôsobia na plod teratogénne.

Poškodenie plodu je odlišné v závislosti od doby pôsobenia patologických faktorov [13, 17]. Počas embryonálneho obdobia, kedy dochádza ku organogenéze, je plod ohrozený vysokým výskytom vrodených vývojových chýb, či už centrálneho nervového, kardiovaskulárneho, muskuloskeletálneho, respiračného systému alebo močového traktu. Vo fetálnom období sa nekompenzovaný diabetes prejavuje makrozómiou plodu, typickým vzhľadom novorodenca, zhoršenou popôrodnou adaptáciou a závažnými zdravotnými komplikáciami vrátane hypoglykémií [18].

Diabetické embryo a fetopatia sú pomerne dobre preskúmané a popísané [19], avšak tieto práce sa len okrajovo venujú úlohe diabetu pri vzniku chromozómových porúch. Na druhej strane, niektoré štúdie poukázali na zvýšené riziko chromozómových porúch u detí diabetických matiek [20].

Moore skúmal výskyt chromozómových abnormalít u novorodencov diabetických matiek a novorodencov zdravých matiek. Celková prevalencia chromozómových aberácií bola dvakrát vyššia u detí matiek s GDM (43,3 na 1000) ako u detí žien bez gestačného diabetu (21,0 na 1000). Výskyt autozómových porúch sa vo výsledkoch nejavil výrazne vyšší, zato podiel gonozómových abnormalít bol až 7-násobne vyšší [20].

U detí diabetičiek je taktiež preukázané vyššie riziko vzniku Downovho syndrómu. Už v roku 1960 bolo publikované, že dospelí s Klinefelterovým, Turnerovým a Downovým syndrómom mali vyšší výskyt endokrinných dysfunkcií, a teda oveľa vyššie riziko vzniku diabetes mellitus ako geneticky zdraví dospelí. Z tohto dôvodu je zjavné obojsmerné prepojenie medzi endokrinnými poruchami a chromozómovými abnormalitami [20].

Tieto výsledky podporujú teóriu, že niektoré ženy s GDM môžu mať predispozíciu k biochemickým zmenám, ktoré podporujú vznik a rozvoj chromozómových chýb. Je dokázané, že niektoré ženy s GDM majú prítomné špecifické autoprotilátky proti ostrovčekovým bunkám pankreasu a sú silným prediktorom vzniku DM 1. typu [20].

Je známe, že dlhodobo zle kompenzovaný diabetes spôsobuje u tehotných diabetičiek poškodenie orgánov a tkanív a znižuje funkciu placenty. Plod ohrozujú a poškodzujú hyperglykémie a ketolátky matky [21]. Na bunkovej úrovni pretrvávajúce hyperglykémie spôsobujú vznik oxidačného stresu. Vzniká genotoxický stres, ktorý spôsobuje stratu chromozómovej integrity. Ako vedľajší produkt vysokých hladín glukózy je tvorba reaktívnych foriem kyslíka, ktoré majú prozápalový efekt. Poškodenie deoxyribonukleovej kyseliny a telometických úsekov môže mať za následok rýchlejšie biologické starnutie. Podľa Boehma erózie telomér boli oveľa vyššie u žien s DM ako u zdravej kontrolnej skupiny [22]. Mandal uvádza vyššie riziko poškodenia plodu aj vtedy, ak je hladina glukózy patologická pri počatí. Novorodenci diabetických matiek majú vyšší výskyt vrodených vývojových chýb oproti novorodencom zdravých tehotných v pomere 7 % ku 2 % [23].

ZÁVER

Špecifická liečba detí so syndrómom Cri du chat neexistuje. Vhodné je začať čo najskôr so psychomotorickou a následne s rečovou rehabilitáciou. Aplikujú sa rôzne techniky na zlepšenie sania a prehĺtania, cvičí sa Vojtova metóda. Dieťa sa vizuálne a verbálne stimuluje a zaťažuje. Pri sledovaní detí sa používajú grafy na hodnotenie rastu a psychomotorického vývoja. Dôležité je poskytnúť rodine najnovšie informácie o ochorení, kontakt na podporné skupiny a poskytnúť spoluprácu so psychológom [5, 8].

Do akej miery vplýva gestačný diabetes na vznik chromozómových porúch plodu, je zložitá otázka, ktorú bude nutné ešte preskúmať [20]. Doteraz nebola publikovaná štúdia priamo sledujúca výskyt štrukturálnych chromozómových aberácii u novorodencov diabetických matiek, ktorá by potvrdila, alebo vyvrátila vyšší výskyt týchto porúch v súvislosti s diabetom. Aj na základe doteraz dostupných údajov však možno oprávnene predpokladať, že plánovaná koncepcia s úpravou hladiny glukózy, úpravou podávaných liekov v prípade diabetu a sledovaná gravidita s vykonaním všetkých skríningových vyšetrení (vrátane oGTT) znižuje riziko poškodenia plodu [23].

Skratky:

aCGH – porovnávacia genomická hybridizácia

CdCS – Cri du chat syndróm

DM – diabetes mellitus

FiO₂ – frakcia vdychovaného kyslíka

FISH – flourescenčná in situ hybridizácia

GDM – gestačný diabetes mellitus

kb – kilobáza

min – minúta

mmol/l – milimol na liter

mg/l – miligram na liter

Mb – megabáza

oGTT – orálnoglukózový tolerančný test

Došlo: 6. 1. 2017

Přijato: 17. 1. 2017

MUDr. Tatiana Šrámková

Novorodenecká klinika SZU

Fakultná nemocnica s poliklinikou F. D. Roosevelta

Námestie L. Svobodu 1

975 17 Banská Bystrica

Slovenská republika

e-mail: tatianasramkova@gmail.com