Intrauterinní růstová retardace a její vliv na další vývoj extrémně nezralých novorozenců

Těžká nezralost a intrauterinní růstová retardace představují pro svého nositele rizikové faktory nejenom pro poruchu postnatální adaptace, ale i pro vznik řady chorob v dospělosti. Působení chronického stresu během intrauterinního vývoje vede k řadě metabolických, endokrinních a hemodynamických změn a současně k urychlení maturace některých orgánových systémů. Tyto změny mohou pro předčasně narozené dítě představovat krátkodobou výhodu a zlepšovat jeho šance na přežití v časném novorozeneckém období.

Patologicky naprogramované metabolické a endokrinní reakce se však v dalším vývoji mohou podílet na rozvoji nebo mohou vést ke zhoršení řady onemocnění, která jsou primárně způsobená nezralostí (syndrom respirační tísně, bronchopulmonální dysplazie, nekrotizující enterokolitida, intraventrikulární krvácení, retinopatie nezralých). Intrauterinní metabolické změny mohou být i podkladem pro vznik metabolického syndromu a kardiovaskulárních chorob v dospělosti. Diskutuje se, že vhodným systémem pro monitoraci metabolických změn během terapie u novorozenců extrémně nízké porodní hmotnosti by mohl být systém IGF-I, IGF-II a jejich vazebných bílkovin (IGFBPs).

Klíčová slova:
novorozenec extrémně nízké porodní hmotnosti (NENPH), intrauterinní růstová retardace (IUGR), inzulinu podobné růstové faktory IGF-I, IGF-II, IGF vazebné bílkoviny (IGFBP)

Úvod

Problematika extrémní nezralosti představuje poměrně novou kapitolu historie medicíny. K nejrizikovějším z této populace pacientů patří děti, které jsou současně s nezralostí alterovány i intrauterinní růstovou retardací. Tato skupina pacientů je extrémně vulnerabilní. Hypotrofické děti mají signifikantně vyšší riziko neonatální mortality a morbidity. Prognóza konkrétního pacienta závisí na stupni nezralosti, tíži růstové retardace a současně řadě komorbidit, které pacient prodělává v perinatálním a neonatálním období. Poporodní adaptace bývá ovlivněná metabolickými, endokrinními a hemodynamickými změnami programovanými již prenatálně in utero. Plod vystavený nepříznivým vlivům se díky těmto změnám snaží zajistit si bezprostřední přežití. Z dlouhodobého hlediska ale toto patologické programování může vést ke zhoršování prognózy novorozenců extrémně nízké porodní hmotnosti.

Samotná intrauterinní růstová retardace je faktorem zvyšujícím riziko vzniku kardiovaskulárních onemocnění, obezity a diabetu 2. typu v pozdějším věku. Samotná nezralost s sebou nese zvýšené riziko pro vznik závažné poruchy zraku, sluchu, respiračního i nervového systému. Kombinace rizikových faktorů představuje pro svého nositele dvojitou hrozbu a může mít závažný dopad na jeho zdraví.

Definice novorozenců extrémně nízké porodní hmotnosti (NENPH)

Za novorozence s extrémně nízkou porodní hmotností je považováno dítě, které v době porodu dosáhlo hmotnosti nižší než 1000 g. Skupina NENPH zahrnuje novorozence těžce a extrémně nezralé s přiměřenou hmotností vzhledem k délce těhotenství, ale i děti s růstovým opožděním, které mohou být gestačně zralejší. V současné době se v České republice rodí přibližně 0,4 % NENPH a domů je propuštěno téměř 80 % z nich [1]. Tato populace dětí je extrémně vulnerabilní a komplikace vzniklé v perinatálním a neonatálním období mohou způsobit závažný celoživotní handicap (závažné poruchy zraku, sluchu, mentálního vývoje a růstu, dětská mozková obrna).

Riziko nepříznivého vývoje zvyšuje kombinace nezralosti s růstovým opožděním. Nedostatečný růst ve fetálním období vede u plodu k řadě metabolických změn, které mohou ovlivnit jeho další vývoj. Existuje řada hypotéz, podle kterých plod vystavený nepříznivým vlivům během intrauterinního růstu reaguje na stresovou situaci změnou metabolismu tkání, aby si zajistil přežití. Tyto prenatálně programované změny mohou sice zlepšit akutní adaptaci na extrauterinní prostředí, z dlouhodobého hlediska ale mohou mít závažný negativní dopad na zdraví jedince [2].

Definice SGA (děti malé vzhledem ke gestačnímu věku)/IUGR (intrauterinní růstová retardace)

Přesná definice dětí s nízkou porodní hmotností vzhledem ke gestačnímu věku neexistuje, protože kritéria pro hodnocení jsou nejednotná. Podle WHO je za malé vzhledem ke gestačnímu věku (SGA) považováno dítě/plod, jehož hmotnost je pod 10. percentilem populačního rozmezí pro dané gestační stáří [3]. Podle nových doporučení jsou jako SGA označovány děti, jejichž hmotnost je při narození nižší a/nebo délka menší než 2 skóre směrodatné odchylky (SDS) vzhledem k průměru pro daný gestační věk. Mezi SGA patří jak děti zdravé, konstitučně malé, tak ty, které pro intrauterinní růstovou retardaci nedosáhly svého geneticky daného růstového potenciálu.

Naopak intrauterinní růstová retardace (IUGR) předpokládá patologický děj vedoucí k suboptimálnímu růstu plodu. Porucha růstu by měla být dokumentována alespoň dvěma sonografickými vyšetřeními [4, 5]. Výsledkem patologického intrauterinního růstu nemusí být nutně dítě SGA.

IGF-I, IGF-II a jejich vazebné bílkoviny (IGFBP – insulin like growth factor binding proteins)

Jedním z nejdůležitějších systémů regulujících fetální růst je systém IGF-I a IGF-II. Inzulinu podobné růstové faktory se podílejí na řízení růstu, metabolismu a diferenciace buněk. Aktivita IGFs je modulována vazebnými proteiny (IGFBP). Hladina IGF-I od 18. týdne gravidity plynule narůstá. Její koncentrace významně stoupá s růstovým tempem plodu ve III. trimestru. Hladiny IGFs a jejich vazebných proteinů jsou zčásti ovlivňovány stavem výživy. Při nedostatečné výživě hladiny IGF-I a IGFBP-3 klesají a hladina IGFBP-2 stoupá [6]. U dětí SGA byly již v pupečníkové krvi zjištěny významně nižší hladiny IGF-I ve srovnání s populací dětí růstově přiměřených gestačnímu stáří (AGA) [7]. Hladiny IGFs se normalizují v prvních 3 měsících po porodu, u dětí bez postnatálního růstového urychlení i déle [8, 9].

Zvláštní skupinu představují děti NENPH. U těchto novorozenců byly také zjištěny nižší sérové hladiny IGF-I a IGFBP-3, které však nezřídka přetrvávají i nadále v dětství. Tyto děti často nedosáhnou svého geneticky podmíněného růstového potenciálu a zůstávají trvale menší [10].

Nižší koncentrace IGFs nejsou odpovědné jenom za nedostatečný růst jedince. Nízké hladiny IGF-I představují riziko pro vznik inzulinové rezistence [11]. IGF-I je důležitým anabolickým faktorem a jeho relativní nedostatek se může podílet na rozvoji kardiovaskulárních chorob a diabetes mellitus 2. typu [12].

Postižení respiračního systému

Schopnost plic zabezpečit po porodu adekvátní výměnu plynů závisí na jejich struktuře. Výměna plynů je možná přibližně na konci kanalikulárního období. Chronický stres plodu stimuluje osu hypotalamus-hypofýza-nadledviny a vyšší hladina plazmatického kortizolu vede k vyšší syntéze surfaktantu a urychlené maturaci plic, což zlepšuje bezprostřední adaptaci nezralého novorozence na mimoděložní prostředí [2]. Tato výhoda je ale jenom krátkodobá.

Vlivem chronické hypoxie dochází k inadekvátnímu uvolňování růstových faktorů v plicích a následně k redukci počtu alveolů a poruše růstu dýchacích cest, současně je urychlená plicní vaskularizace [13]. U předčasně narozených dětí s prokázanou intrauterinní růstovou retardací byly v době porodu popsány tyto plicní abnormality: zvýšená plicní rezistence, snížená compliance, alterované obranné mechanismy plic, zvýšená poddajnost hrudní stěny, redukce difuzní kapacity, porušená syntéza surfaktantu a jeho jednotlivých složek, snížená povrchová aktivita surfaktantu a jeho nedostatečné uvolňování [2]. Popsané změny vedou ke zvýšenému riziku vzniku RDS (respiratory distress syndrom – syndrom dechové tísně) u dětí s IUGR. Bariéra pro výměnu plynů je příliš silná a k zabezpečení dostatečné oxygenace je třeba vyššího parciálního tlaku kyslíku.

Oxygenoterapie stimuluje tvorbu IGF-I a následně fibroproliferaci [14]. V dalším období pak dochází často i k rozvoji bronchopulmonální dysplazie (BPD). Jejím podkladem je systémová zánětlivá odpověď indukovaná intrauterinní hypoxií, acidózou a postnatálním reperfuzním poškozením i snížení obranných antioxidačních mechanismů u této populace dětí [15].

U krys s RDS a BPD byly zjištěny vyšší hladiny IGF-I. Ve fetálním období je hladina IGF-I nízká. Hyperoxie, která vede ke zvyšování sérové hladiny IGF-I, může následně vést ke zvýšené buněčné proliferaci (peribronchiální a mezenchymální fibroproliferace). IGF-I se tak může podílet na vzniku chronického plicního postižení [14].

Postižení centrálního nervového systému

Vlivem chronického stresu se mění i poměry v centrálním nervovém systému (CNS). Jako ochrana před hrozící hypoxií dochází u postiženého plodu k centralizaci fetální cirkulace. Autoregulačními mechanismy se zvyšuje průtok krve mozkem [2, 16]. Proto u dětí s růstovou retardací nalézáme často v čase porodu normální hmotnost mozku. Na druhou stranu ale metabolické změny způsobené chronickou hypoxií vedou k nerovnoměrnému toku krve a k poruše autoregulace [2].

Ve švédské studii sledující vztah nedostatečného růstu hlavy a vzniku retinopatie nezralých dětí zjistili, že sérové hodnoty IGF-I byly přímo úměrné růstu obvodu hlavy, děti s nízkou hladinou IGF-I měly signifikantně nižší růst obvodu hlavy. IGF-I hraje významnou roli v postnatálním růstu hlavy a jeho nedostatek v kritické periodě vývoje může pravděpodobně negativně ovlivnit neurologický vývoj [17, 18]. Specifické receptory pro IGF-I byly nalezeny v mozku zejména v oblastech odpovědných za učení a paměť [19]. V dlouhodobé Avon studii u 8–9letých dětí pozitivně korelovaly hladiny IGF-I s inteligencí. Protože sérové hladiny IGF-I jsou ovlivnitelné dietou, autoři studie dovozují, že výživa v poporodním období se může touto cestou spolupodílet na definitivním neurologickém výsledku [20].

Postižení gastrointestinálního traktu

Intrauterinní růstová retardace představuje významné riziko pro vznik postižení trávicího traktu. Chronická hypoxie plodu, která vede k centralizaci oběhu a ochraně centrálního nervového systému, způsobuje i vznik patologických poměrů v gastrointestinálním traktu [21].

Prenatálně vzniklá zvýšená cévní rezistence gastrointestinálního traktu přetrvává až 1 týden po porodu. Nedostatečné hladiny epidermálního růstového faktoru a IGF-I u nezralých dětí s IUGR také zvyšují riziko vzniku nekrotizující enterokolitidy [2].

Retinopatie nezralých

Retinopatie nezralých (ROP) je nejzávažnější příčinou poruchy zraku a slepoty předčasně narozených dětí. Nekompletně vaskularizovaná sítnice v době porodu zaznamenává postupně řadu změn. Nejprve nastává zpomalení růstu cév a vzniká avaskulární periferní část retiny. Ve špatně perfundované sítnici postupně dochází působením endoteliálního růstového faktoru k neoptimální neovaskularizaci, která vede ke vzniku ROP. Endoteliální růstový faktor je regulován působením kyslíku, proto vysoká suplementace kyslíku u nezralých dětí představuje signifikantní rizikový faktor pro vznik ROP [22].

Chronická hypoxie u dětí s intrauterinní růstovou restrikcí vede k vyšší incidenci retinopatie nezralých v této skupině pacientů [23]. Metabolické změny v organismu vedou k nedostatečné tvorbě IGF-I u dětí s IUGR [17]. To způsobuje opožděný růst retinálních cév a následně větší ischémii sítnice. Poté nastává nepřiměřené uvolňování růstových faktorů (hypoxií stimulované uvolňování) a následně abnormální růst retinálních cév. Výsledkem této nefyziologické reakce je vznik retinopatie [24]. Při nízkých hladinách IGF-I dochází ke zpomalení růstu retinálních cév a následně ke vzniku hypoxické avaskulární retiny [22]. U dětí s dostatečnou hladinou IGF-I je riziko vzniku ROP nižší.

Postnatální růst a výživa extrémně nezralých dětí s intrauterinní růstovou retardací

Děti narozené s nízkou porodní hmotností vzhledem ke gestačnímu věku mají zpravidla postnatální růstový catch-up, díky kterému růstovou ztrátu přibližně do dvou let vyrovnají. U dětí s extrémně nízkou porodní hmotností bývá toto období delší, v mnoha případech tyto děti svého růstového potenciálu nikdy nedosáhnou [25, 26, 27, 28]. V poporodním období se dostatečný příjem stravy většinou monitoruje pravidelným měřením hmotnosti pacienta. Tato monitorace je ale nedostatečná. Je důležité sledovat hmotnost, délku a jejich vzájemný poměr. Hmotnost musí být přiměřená délce, pokud tomu tak není, dochází k překrmování dítěte se všemi důsledky pro další zdraví. Je nutné sledovat i růst obvodu hlavy, který je nepřímým ukazatelem růstu mozku.

Složením stravy, proteinovou náloží a vhodnou kaloráží, která pozitivně ovlivňuje růst a další vývoj dítěte, se zabývá řada studií. Příjem a složení potravy hraje významnou roli v uvolňování růstových faktorů. Ve studiích provedených na zvířatech se vysokoproteinová dieta v časném poporodním období ukazuje jako prospěšná pro catch-up růst (vyšší měřené hodnoty IGF-I) [29].

V randomizované, multicentrické, intervenční studii nezralé děti krmené v postnatálním období proteinokaloricky obohacenou formulí rostly lépe než děti živené standardní formulí nebo cizím mateřským mlékem (vyšší hmotnost, délka, obvod hlavy a kožní řasa). V 9 a 18 měsících a v 7,5–8 letech se však jejich růst nelišil [30]. Děti krmené standardní formulí vykazovaly signifikantně nižší hodnoty indexů psychomotorického vývoje proti dětem živeným obohacenou formulí nebo výživově chudším cizím mateřským mlékem [31]. Signifikantně pozitivní vliv mateřského mléka na mentální i motorický vývoj se zvyšoval s dávkou vypitého mléka [31, 32]. V adolescenci byly u původně nezralých dětí krmených v postnatálním období mateřským mlékem zjištěny významně nižší hodnoty rizikových faktorů metabolického syndromu a kardiovaskulárních chorob (střední a diastolický tlak, cholesterol, LDL, metabolity inzulinu) než u těch, které byly krmeny obohacenou formulí [33, 34, 35]. Časná výživa se tedy zřejmě významně podílí na programování struktury mozku a jeho funkcí, klíčových komponent metabolického syndromu a kardiovaskulárních chorob.

Růst nezralých dětí, které prodělaly fázi růstové retardace in utero a/nebo postnatálně, je děj velmi komplexní. Na definitivním výsledku, na růstu dítěte a pozdní morbiditě se podílejí jak genetické faktory, tak nutrice. Z dosud publikovaných studií je zřejmé, že adekvátní výživa nezralých a/nebo hypotrofických dětí je potřebná k zajištění růstu i dobrému vývoji mozku, že však překračování růstového percentilu směrem nahoru během dětství v dlouhodobém horizontu zvyšuje riziko vzniku metabolického syndromu a kardiovaskulárních chorob, a je proto rizikovým faktorem pro rozvoj pozdní morbidity [33, 34, 35, 36].

IGF-I je nezbytný pro normální růst. Jeho tvorba a uvolňování reagují na příjem a složení stravy. Sérové hladiny IGF-I korelují s věkem, hodnoty se plynule zvyšují se stoupajícím gestačním týdnem [37]. Při zvýšeném příjmu proteinů a celkové energie jsou prokazatelné vyšší hladiny IGF-I. IGFBP-3 v průběhu gravidity stoupá, jeho hodnota se však nemění v závislosti na příjmu proteinů, ale stoupá při zvyšujícím se kalorickém příjmu. IGFBP-2 klesá se stoupajícím gestačním věkem. Jeho hlavním regulátorem je příjem proteinů ve stravě, které jeho hladinu v séru snižují. Hladina IGFBP-2 se zvyšuje při proteinové restrikci nebo hladovění [38]. Tyto výsledky ukazují, že hladiny IGF-I, IGFBP-2 a IGFBP-3 by mohly být vhodným indikátorem nutričního stavu nezralého novorozence.

Závěr

Intrauterinní růstová retardace představuje pro novorozence s extrémně nízkou porodní hmotností další rizikový faktor pro méně příznivý vývoj onemocnění typických pro nezralé děti a zároveň pro vznik řady dalších chorob v dospělosti.

V současné době se snažíme tato rizika minimalizovat zlepšováním perinatální péče. Neexistuje však žádný spolehlivý metabolický ukazatel, který by mohl sloužit k monitoraci výživy a léčby NENPH v časném perinatálním období. Systém inzulinu podobných růstových faktorů a jejich vazebných bílkovin se ukazuje jako možný kandidát na tuto nelehkou úlohu.

S podporou grantu IGA NR 9374-3/2007.

Došlo: 11. 2. 2009

Přijato: 27. 4. 2009

MUDr. Mária Fedorová

Gynekologicko-porodnická klinika VFN a UK 1. LF

Apolinářská 18

128 08 Praha 2

e-mail: mariadeptova@yahoo.com