Retroperitoneálna lymfangioleiomyomatóza – kazuistiky

Overview

Lymfangioleiomyomatóza (LAM) je zriedkavé ochorenie vyskytujúce sa u žien v reprodukčnom veku. LAM je charakterizovaná abnormálnou proliferáciou nezrelých buniek hladkého svalu. Progresívne ochorenie postihuje najmä pľúcny parenchým a môže mať až fatálny koniec. Mimopľúcna forma LAM sa najčastejšie prejavuje bolesťou brucha, nádormi v retroperitoneu a chylóznym ascitom. V kazuistikách opisujeme výskyt dvoch prípadov mimopľúcnej formy LAM. V obidvoch prípadoch išlo o pelvickú lokalizáciu nádorov v oblasti fossa obturatoria a vasa iliaca externa. Pacientky boli po operácii primárne liečené gestagénmi. Sirolimus bol liekom druhej línie.

Klíčová slova:
lymfangioleiomyomatóza – chylózny ascites – sirolimus

ÚVOD

Lymfangioleiomyomatóza (LAM) postihuje ženy najčastejšie v reprodukčnom veku. Ochorenie je typické proliferáciou nezrelých a atypických buniek hladkého svalu najmä v pľúcach [14]. Ide o nádory z perivaskulárnych epiteloidných buniek, tzv. PECómy (perivascular epitheloid cell), ktoré sa vyznačujú zároveň hladkosvalovou i melanocytárnou diferenciáciou [3]. Do tejto skupiny patrí angiomyolipóm (AML), svetlobunkový tumor pľúc („sugar“ tumor), svetlobunkový myomelanocytový nádor ligamentum falciforme a teres hepatis a lymfangioleiomyomatóza [8]. LAM prvýkrát opísali Cornog a Enterline v roku 1966 [4]. Väčšina pacientok má pľúcne príznaky (dyspnoe, hemoptýza, pneumotorax), ale u niektorých sa ochorenie prejavuje spočiatku mimopľúcnymi príznakmi (bolesť brucha, nádory v dutine brušnej a chylózny ascites) [10]. Incidencia LAM je 1–2,6 prípadov na 1 milión žien [18]. Priemerný vek žien v čase stanovenia diagnózy je 41 rokov a celosvetová incidencia je 100 nových prípadov ročne [8]. LAM sa vyskytuje ako samostatné ochorenie alebo v spojení s tuberóznou sklerózou (TSC). V tomto prípade ide o autozomálne dominantne dedičné ochorenie charakterizované epileptickými záchvatmi, mentálnou retardáciou a tumormi mozgu, srdca, kože, kostí, pľúc a obličiek [7]. Ani transplantácia pľúc ako posledná možnosť liečby pre pacientov s respiračnou insuficienciou nerieši pretrvávajúci problém s tvorbou chylózneho ascitu alebo pleurálnej efúzie [19]. Chylózna efúzia sa vyskytuje v 10 až 25 % prípadov LAM [19].

KAZUISTIKA 1

Na Gynekologicko-pôrodnícku kliniku FN Nitra bola 18. 8. 2009 prijatá 43-ročná pacientka s tumorom v malej panve. Počas gynekologického vyšetrenia pomocou sonografie sme zistili solídne nádory v mieste vaječníkov veľkosti 5, resp. 6 cm a ascites s vertikálnym stĺpcom tekutiny 8 cm. Gynekologická anamnéza bola bez pozoruhodností, v anamnéze 2 spontánne pôrody. Hladina CA125 bola 647 IU/ml, ostatné laboratórne parametre v norme. Pri laparotómii sa verifikoval chylózny ascites (peroperačne odsaté 1,5 l tekutiny), parailiakálne a paraaortálne vľavo boli zväčšené lymfatické uzliny (dve uzliny veľkosti 5 a 6 cm). Maternica bola zväčšená a deformovaná myomatóznymi uzlami. Na obidvoch vaječníkoch boli prítomné cysty veľkosti 3, resp. 4 cm. Vykonali sme odstránenie zväčšených lymfatických uzlín v okolí vasa iliaca externa vľavo, intrafasciálnu hysterektómiu spolu s obojstrannou adnexektómiou. Lymfatické uzliny neboli peroperačne vyšetrované. Indikáciou k hysterektómii s adnexektómiou bol uterus myomatosus a cysty na obidvoch vaječníkoch. Peroperačným histopatologickým vyšetrením vaječníkov neboli zistené malígne zmeny. Vo všetkých histopatologických rezoch lymfatických uzlín boli zistené fascikulárne usporiadané bunkové elementy s nízkym stupňom proliferácie (obr. 1). Bunková populácia imunohistochemicky exprimovala melanocytárny marker HMB-45 (human melanoma black-45), SMA (alpha-smooth muscle actin), vimentín, dezmín a S 100 proteín. Potvrdená pozitivita na HMB-45 je v prípade LAM kľúčová (obr. 2). Zároveň sa zistila 85% až 90% pozitivita na estrogénové a progesterónové receptory. Uvedený mikroskopický a imunohistochemický obraz je typický pre LAM. Histologické vyšetrenie maternice a vaječníkov dokázalo 4 leiomyómy v stene maternice a folikulárne cysty na obidvoch vaječníkoch. Pacientka následne 2 roky užívala megestrol acetát (Megace) v dávke 3×160 mg denne. Priebežne sa podrobovala paracentéze ascitu v 5 až 6 mesačných intervaloch. V roku 2011 bola hospitalizovaná pre kardiálnu dekompenzáciu a výraznú tvorbu chylózneho ascitu. Vzhľadom k jeho excesívnej produkcii bola zavedená trvalá drenáž dutiny brušnej. V súčasnosti je produkcia chylóznej tekutiny asi 4 litre za 24 hodín. Pacientka 5. mesiac užíva kombináciu sirolimus (Rapamun) 1 mg denne a hydrochlorochínsulfát (Plaquenil) 400 mg denne. Ide o izolovanú abdominálnu formu LAM, bez postihnutia iných orgánov, čo bolo preukázané ďalšími vyšetreniami (USG a CT vyšetrenie hrudníka a dutiny brušnej).

KAZUISTIKA 2

Pacientka vo veku 41 rokov bola prijatá 1. 1. 2012 na Gynekologicko-pôrodnícku kliniku FN Nitra na plánovanú operačnú liečbu pre početné tumory v malej panve nejasnej etiológie. Predoperačne bolo vykonané ultrazvukové vyšetrenie malej panvy s nálezom solídneho nádoru v oblasti pravých adnex veľkosti 6×8 cm. Nález na maternici a ľavých adnexách bol normálny. Pri laparotómii sme odstránili 3 uzliny veľkosti 4 až 5 cm z fossa obturatoria vpravo. Nález na vnútornom genitáli bol normálny. Zväčšené lymfatické uzliny imitovali adnexálny nádor. Spracovaná vzorka lymfatickej uzliny, histologická skladba ako aj imunohistochemické vyšetrenia zodpovedali morfologickej entite LAM. Z osobnej anamnézy je pozoruhodné, že ide o pacientku dlhodobo sledovanú na dermatologickej ambulancii pre Bournevilleho-Pringleho syndróm (tuberózna skleróza). Pacientka v minulosti opakovane podstúpila operácie kožných tumorov v kapilíciu ako aj dermabráziu tváre. Rovnaké ochorenie bolo zistené aj u dcéry. V pooperačnom období bolo vykonané CT vyšetrenie hrudníka s negatívnym nálezom. Iniciálne bol pacientke nasadený megestrol acetát (Megace) v dávke 3×160 mg denne. Napriek tomu došlo k zhoršeniu zdravotného stavu, objavili sa bolesti brucha s akcelerovanou tvorbou chylózneho ascitu. S odstupom 4 mesiacov od operačného výkonu CT vyšetrenie dutiny brušnej ukázalo v retroperitoneu dobre ohraničený nádor veľkosti 10×6 cm nasadajúci na ľavú obličku (obr. 3). Rádiologicky bol obraz lézie konzistentný s diagnózou LAM. Nakoľko tumor ultáčal ľavý ureter, bola zavedená prechodná endodrenáž ureteru. Následná spontánna dislokácia drénu po 2 týždňoch bola bez klinickej odozvy. Šesť mesiacov po operácii bol CT vyšetrením zistený fluidothorax a biopsia potvrdila pľúcnu formu LAM. Vzhľadom na rýchlo progredujúci stav ochorenia bola u pacientky indikovaná liečba sirolimom.

DISKUSIA

LAM je raritné ochorenie a izolovaná mimopľúcna forma je extrémne zriedkavá. Matsui a spol. uvádzajú, že v súbore 188 pacientok len 3 (2 %) mali izolovanú extrapulmonálnu formu [10]. LAM spravidla vzniká v reprodukčnom veku, hoci sú známe prípady aj u postmenopauzálnych žien užívajúcich hormonálnu substitučnú liečbu. Úloha estrogénových a progesterónových receptorov v patogenéze ochorenia nie je jasná. Ich pozitivita dáva predpoklad, že hormonálna liečba môže byť úspešná [8].

Patogenéza ochorenia nie je jasná. V prípade, ak LAM prebieha v spojení s tuberóznou sklerózou, ide o genetickú mutáciu lokalizovanú na choromozómoch 9q34 (TSC1 gén) a 16p13 (TSC2 gén). Tieto supresorové gény sú zodpovedné za kódovanie hamartínu (TSC1) a tuberínu (TSC2). Nedostatok týchto dvoch proteínov spôsobuje aktiváciu mTOR (mammalian target of rapamycín). Následkom procesu je zvýšenie proliferácie cieľových buniek hladkého svalu, ktoré pritom zároveň získavajú aj rysy melanocytu [17].

Úloha enviromentálnych faktorov v patogenéze LAM doteraz nebola objasnená, hoci ide o diskutovaný problém [10, 14].

Diagnostika LAM nie je jednoduchá. Ochorenie najčastejšie imituje karcinóm ovária, endometria alebo lymfóm, prípadne sarkóm, resp. leiomyosarkóm. Stanovenie diagnózy v prípade izolovanej mimopľúcnej formy je náročné. Matsui a spol. uvádzajú 12% výskyt chylózneho ascitu [10]. V prípadoch manifestujúcej sa kožnej formy TSC je vhodné myslieť aj na možný výskyt LAM. Definitívne potvrdenie je založené na histologickom a imunohistochemickom dôkaze hladkosvalového fenotypu s expresiou melanocytárnych markerov [3, 8]. Všetky ostatné laboratórne vyšetrenia (krvný obraz, biochemické vyšetrenie séra, analýza moču) vykazujú normálne hodnoty [2]. Pre pľúcnu formu je typický CT obraz [12].

Liečba LAM prešla v ostatných dekádach vývojom. Postupne boli v terapii využívané metódy rádioterapie, kortikosteroidy a chemoterapia. Všetky spomenuté modality priniesli len malý benefit [9]. Hormonálna liečba progesterónom, ooforektómiou, tamoxifénom alebo GnRH analógmi má diskutabilný efekt [9]. Eliasson a spol. referujú o 50% úspešnosti (stabilizácii) s použitím gestagénov [5].

Sirolimus (Rapamun) je imunosupresívum s potenciálom významne zlepšiť prognózu pacientok s LAM. Aj napriek tejto skutočnosti, ide o „off-label“ liečbu, pretože jedinou indikáciou jeho použitia je stav po transplantácii obličky [13]. Ide o inhibítor mTOR, ktorého efekt bol overený v štúdii MILES [11]. Sirolimus stabilizuje pľúcne funkcie, zlepšuje symptómy a kvalitu života. V jednej zo štúdií vplyvom sirolimu došlo k výraznej redukcii chylózneho ascitu a/alebo k redukcii nádorov [16]. Použitie lieku je rezervované pre pacientky, u ktorých nemala progesterónová liečba benefit a ktoré spĺňajú nasledujúce podmienky: rýchla progresia pľúcneho postihnutia, vrátane chylóznej efúzie, potreba drenáže chylotoraxu alebo pleurodézy a v prípadoch významnej symptomatológie abdominálnej alebo pľúcnej formy [17]. Sirolimus sa iniciálne podáva v dávke 2 mg/deň, pričom je potrebné sledovať jeho hladinu v sére, ktorá má byť v rozmedzí 5–15 ng/ml [17]. Neskôr je možná redukcia na 1 mg/deň. Výskyt vedľajších účinkov môže byť limitujúcim, najmä ak sa vyskytuje hypertenzia, hyperlipidémia, ulcerácie v dutine ústnej, recidivujúce infekcie, elevácia hladiny kreatinínu alebo intersticiálna pneumónia. Antimalarikum a antireumatikum hydrochlorochínsulfát (Plaquenil) má podobné účinky ako sirolimus, a to najmä vtedy, keď sú užívané súčasne. Opäť sa jedná o liek v indikácii „off-label“. Aktuálne sa začína prvá fáza intervenčnej štúdie, ktorá má overiť bezpečnosť užívania kombinácie sirolimu a hydrochlorochínu u žien s LAM [6].

Vzhľadom k tomu, že LAM je raritné ochorenie imitujúce gynekologickú malignitu, môže dôjsť k oddialeniu stanovenia diagnózy, zbytočne rozsiahlej operačnej intervencii či k nevhodnej liečbe. U prvej pacientky sme indikovali laparotómiu pre podozrenie na tumor ovária. V druhom prípade sme suponovali na LAM už pred operačným výkonom (tuberózna skleróza a lymfadenopatia v panve). Je namieste otázka väčšieho benefitu laparoskopického prístupu namiesto laparotomického. Pacientky s mimopľúcnou formou LAM zvyčajne podstúpia operačnú liečbu pre nádor v dutine brušnej. Peroperačné histologické vyšetrenie a definitívne overenie erudovaným patológom určí správnu diagnózu. Hysterektómia spolu s adnexektómiou nemá liečebný účinok. Úlohou operačného výkonu je histologické vyšetrenie cystických útvarov a potvrdenie diagnózy. Významným problémom je pretrvávajúca tvorba chylózneho ascitu a následná potreba drenáže dutiny brušnej. Obštrukcia lymfatických ciev môže viesť k úniku lymfy do brušnej alebo hrudnej dutiny. Následkom toho vzniká hypoproteinémia, lymfopénia, hypokalcémia, hyponatriémia, metabolická acidóza, hypovitaminóza A, D, E, K a imunodeficientný stav (hypoimunoglubilinémia a deficit T-lymfocytov). Liečba spočíva v diétnych opatreniach, pričom je indikovaná beztuková alebo nízkotuková diéta a triglyceridy so stredne dlhým reťazcom (MCT). Totálna parenterálna výživa niekedy zastaví tvorbu chylózneho ascitu [1]. Pokiaľ nie sú tieto opatrenia adekvátne, efektívna môže byť medikamentózna alebo chirurgická liečba. Používa sa aj oktreotid, etiliefrin, faktor XIII, prípadne skleroterapia alebo rádioterapia [1].

Progredujúci charakter ochorenia a nevyhnutnosť trvalej drenáže významne zhoršuje kvalitu života pacientok. Prognóza pacientok nie je priaznivá, dĺžka prežitia bola v minulosti maximálne 10 rokov od stanovenia diagnózy [15]. V súčasnosti s využitím všetkých dostupných liečebných modalít, vrátane transplantácie pľúc, 78 % pacientok prežíva 8,5 roka [14]. Pokiaľ sa extrapulmonálna forma manifestuje ako prvá, predchádza pľúcnemu postihnutiu zvyčajne 1–2 roky [10]. Toto sme pozorovali u nášho druhého prípadu, keď sa u pacientky zistila pľúcna forma 6 mesiacov po diagnóze extrapulmonálnej LAM. V tejto súvislosti treba zdôrazniť potrebu „follow-up“ u pacientok s LAM.

Žurková a spol. navrhujú u pacientok s LAM vždy vylúčiť prítomnosť tuberóznej sklerózy (oftalmologické, kožné a neurologické vyšetrenie). Pacientky s LAM a bilaterálnymi angiolipómami, rovnako ako aj pacientky s podozrením na TSC je potrebné odoslať na genetické vyšetrenie. Rutinné genetické vyšetrenie u pacientok so sporadickou formou LAM nie je indikované [20].

V liečebnej schéme sa v prvom rade využíva efekt gestagénov, ktorú považujeme za liečbu prvej línie. V obidvoch prípadoch sme liečbu gestagénmi aplikovali ako primárnu. Podanie sirolimu je v našich podmienkach limitované osobitným schválením a obyčajne je v kompetencii onkologického pracoviska. Sirolimus nemá byť rutinne predpisovaný mimo klinických štúdií. Liečba je indikovaná v prípadoch rýchlej progresie ochorenia u pacientok liečených gestagénmi alebo po vyčerpaní dostupných liečebných možností [12]. Vytvorenie centrálneho registra na európskej a celosvetovej úrovni môže priniesť benefit v diagnostike, liečbe a hlavne v prognóze pacientok s LAM.

MUDr. Erik Lajtman, PhD.

Gynekologicko-pôrodnícka klinika

FN a UKF Nitra

Špitálska 6

949 01 Nitra

Slovenská republika

e-mail: lajtmanerik@gmail.com