Přehled difuzních gliomů dle klasifikace WHO 2021, 2. část – difuzní gliomy dětského typu

Overview

Pátá edice klasifikace WHO nádorů centrálního nervového systému rozděluje difuzní gliomy do dvou hlavních skupin dle typického věku výskytu: dětský typ, který postihuje především dětské pacienty, a dospělý typ, který se dominantně vyskytuje u pacientů v dospělém věku. Do skupiny difuzních gliomů dětského typu byly recentně zařazeny nové jednotky poprvé definované dle klasifikace WHO 2021. Současně i etablované gliomy prodělaly změny v diagnostických kritériích na podkladě recentních poznatků molekulárně-genetického podkladu. Tato druhá část přehledové práce předkládá souhrn jednotek zařazených do skupiny difuzních gliomů dětského typu dle 5. edice klasifikace WHO nádorů centrálního nervového systému z roku 2021.

Klíčová slova:

difuzní gliom – WHO CNS 2021 – integrovaná diagnostika – PLNTY – angiocentrický gliom – difuzní astrocytom – difuzní středočarový gliom – difuzní hemisférický gliom – low-grade gliomy – high-grade gliomy

Úvod

Aktuální klasifikace dle 5. edice klasifikace WHO nádorů centrálního nervového systému z roku 2021 [1,2] reflektuje odlišnou biologickou povahu difuzních gliomů primárně se vyskytujících u dospělých a pediatrických pacientů a zavádí jejich dělení do dvou věkových skupin – difuzní gliomy dětského typu a difuzní gliomy dospělého typu. Odlišení těchto dvou skupin je založeno na podkladě molekulárně-genetických alterací rekurentně se vyskytujících v daných jednotkách, přičemž gliomy dětského typu se mohou vyskytovat i u dospělých pacientů a obráceně. Difuzní gliomy dětského typu jsou dále rozděleny na nádory nízkého stupně (low-grade) a vysokého stupně malignity (high-grade) [1] a obě tyto skupiny jsou shrnuty v této druhé části přehledové práce (tab. 1).

Obdobně jako diagnostika se významně rozvíjí i terapeutické možnosti. V současnosti se cílená terapie a imunoterapie doporučují jako preferované postupy v případech recidivujícího nebo progredujícího onemocnění. Přibližně u 10–15 % dětských gliomů je nalézána bodová mutace BRAF V600E, která vede ke konstitutivní aktivaci dráhy MEK/ERK. Kombinovaná léčba zaměřená na BRAF a následnou dráhu MEK (dabrafenib/trametinib) se ukázala jako úspěšná v několika klinických studiích u high-grade gliomů dospělých. U pediatrické populace jsou zatím zkušenosti omezené, i když v malých případových studiích byly zaznamenány slibné výsledky [3]. Aktuálně probíhá u pediatrických rekurentních nebo progredujících high-grade gliomů studie fáze II testující blokátor BRAF vemurafenib [4] a studie fáze III testující dordaviprone u pacientů s difuzním středočarovým gliomem, H3 K27-alterovaným [5].

Genové fúze zahrnující NTRK1, NTRK2 a NTRK3 kódující fúzní proteiny TRK (TRKA, TRKB, TRKC) lze ovlivnit inhibitory TRK (larotrectinib a entrectinib). Sledovaná míra objektivní odpovědi u nádorů pozitivních na fúzi TRK je poměrně vysoká (objektivní odpověď na léčbu [overall response rate; ORR] až 93 %) a zaznamenaná toxicita je přijatelná. V současné době testování u obou preparátů postoupilo již do fáze II klinických hodnocení [6].

Gliomy, u kterých byla prokázána vysoká mutační nálož (hypermutantní nádory), mohou reagovat na imunoterapii pomocí checkpoint inhibitorů (nivolumab, pembrolizumab). Nicméně důkazy o jejich účinnosti jsou v současné době omezeny pouze na malé retrospektivní soubory a kazuistiky.

Hlubší molekulární porozumění pediatrickým gliomům vedlo k testování mnoha dalších preparátů zaměřených na dráhy MAPK/ERK či mTOR. Jde např. o inhibitory MEK (selumetinib, binimetinib) nebo o inhibitory RAF druhé generace (tovorafenib). Zkoumány jsou látky, které se zaměřují na dráhu mTOR (everolimus). Probíhající studie pediatrického neuro-onkologického konzorcia (PNOC) hodnotí efekt kombinace trametinibu a everolimu u recidivujících dětských gliomů [7]. U nádorů obsahujících aktivační změny FGFR byl zkoumán inhibitor FGFR (erdafitinib). U nízce stupňových gliomů se jeví jako slibná terapie duálním inhibitorem isocitrátdehydrogenáza (IDH) (vorasidenib), přestože důkazy o jeho efektivitě u pediatrické populace zatím nebyly předloženy.

Ačkoli cílená léčba již významně ovlivňuje léčebná paradigmata dětských gliomů, je třeba konstatovat, že pokud pomineme subependymální obrovskobuněčný astrocytom asociovaný s tuberózní sklerózou (everolimus) a gliom s mutací BRAF V600E (dabrafenib + trametinib), tak cílená terapie zatím nemá své místo v primární léčbě. V současné době je však předmětem hodnocení v řadě probíhajících prospektivních klinických studií [8,9].

 

Dětský typ difuzních low-grade gliomů

Difuzní astrocytom, MYB- nebo MYBL1-alterovaný, WHO G1

Difuzní astrocytom, MYB- nebo MYBL1-alterovaný je vzácný difuzně infiltrující astrocytárně diferencovaný gliom s alterací v genech MYB nebo MYBL1 a současně bez průkazu IDH mutace či alterace histonu H3 (tab. 2). Typicky se vyskytuje u dětí a mladých dospělých s farmakorezistentní epilepsií [2,10]. Charakteristická je supratentoriální lokalizace, predominantně v temporálním laloku, a to s postižením kortexu či subkortikální oblasti. Ojediněle byly publikovány případy i s lokalizací v mozkovém kmeni [11]. Jedná se o indolentní tumor s dobrou prognózou [12,13] a pouze ojedinělou anaplastickou transformací [14].

Charakteristický mikroskopický obraz zahrnuje unimorfní proliferaci cytologicky blandních gliálních buněk astrocytární diferenciace, pro který byl iniciálně nazýván jako isomorfní astrocytom [13]. Vlastní tumor má jen mírně zvýšenou buněčnou denzitu v porovnání s mozkovou tkání, kterou infiltruje. Charakteristický je imunofenotyp s absencí exprese OLIG2, CD34 a MAP2 [12].

 

Angiocentrický gliom, WHO G1

Angiocentrický gliom je vzácný difuzně rostoucí tumor predominantně lokalizovaný v oblasti kortexu temporálního či frontálního laloku a bývá typicky asociovaný s farmakorezistentní epilepsií [15]. Pro angiocentrický gliom je charakteristická alterace genu MYB, nejčastěji fúze MYB:: QKI (tab. 3) [16]. Prognóza pacientů s angiocentrickým gliomem je příznivá, naprostá většina pacientů je vyléčena kompletní resekcí, přičemž rekurence byla zastižena pouze u minima případů [15].

Vlastní neoplazie je tvořena variabilně uspořádanou, především vřetenobuněčnou proliferací s minimálně úsekovitým uspořádáním do charakteristických angiocentrických formací s radiálním řazením buněk okolo cév (obr. 1). Vřetenité nádorové buňky obsahují pravidelná útlá jádra bez signifikantních cytonukleárních atypií či signifikantní mitotické aktivity. Specifický je i imunofenotyp neoplazie s expresí astrocytárních markerů, tak i s luminální nebo tečkovitou expresí epiteliálního membránového antigenu (EMA), charakteristickou pro neoplazie ependymální diferenciace [17].

 

Polymorfní low-grade neuroepiteliální tumor mladistvých (PLNTY), WHO G1

Polymorfní low-grade neuroepiteliální tumor mladistvých (PLNTY) je recentně popsaná neoplazie asociovaná s farmakorezistentní epilepsií typicky dětských pacientů [18]. PLNTY se obvykle vyskytuje v oblasti temporálního laloku, a to kortikálně či subkortikálně. Charakteristicky je PLNTY tvořený solidní a cystickou komponentou s četnými kalcifikacemi [19]. Obdobně jako další tumory asociované s farmakorezistentní epilepsií se i PLNTY může vyskytovat asociovaný s fokální kortikální dysplazií (FCD IIIB dle ILAE) [20,21].

Morfologicky je pro PLNTY typická variabilně heterogenní diferenciace s konstantní, alespoň fokální přítomností oligodendrogliální diferenciace (obr. 2) a přítomné kalcifikace. Molekulárně-geneticky je PLNTY charakterizován jako IDH-wildtype gliom se silnou difuzní expresí CD34 a alteracemi v MAP kinázové kaskádě (tab. 4) [18,22]. Jedná se o potenciálně vyléčitelné onemocnění s nízkou tendencí k rekurenci po kompletní resekci, přičemž v současnosti je popsán pouze jeden případ maligního zvratu PLNTY v glioblastoma multiformu (GBM) [23].

 

Difuzní low-grade gliom s alterací MAPK dráhy

Skupina difuzního low-grade gliomu s alterací MAPK dráhy zahrnuje difuzně rostoucí gliální neoplazie geneticky definované alterací v genech MAPK cesty při současné absenci mutace v genech IDH1/2, genech pro histon H3 a absencí homozygotní delece genu CDKN2A [1,2,10]. Predominantně se vyskytují v supratentoriální oblasti, nicméně jsou popsány případy v rozsahu celé kraniospinální osy [11,24]. Nejčastějšími detekovanými alteracemi jsou alterace genu FGFR1 a mutace BRAF V600E (tab. 5) [25]. Difuzní low-grade gliom s alterací MAPK dráhy je skupina low-grade gliomů s predikovanou dobrou prognózou odvíjející se především od lokalizace, morfologie a molekulárních alterací. Grade jednotce v současné době nebyl přidělen [2].

Morfologicky se jedná o nízce celulární gliální proliferaci astrocytární či oligodendrogliální diferenciace s mírnými cytonukleárními atypiemi a absencí jiných morfologických známek anaplazie, přičemž tumory s mutací BRAF V600E jsou morfologicky spíše astrocytárně diferencované, zatímco tumory s FGFR1 alterací se diferencují oligodendrogliálně [24,25]. Imunohistochemicky jsou nádorové elementy OLIG2 pozitivní, s variabilní expresí GFAP a ojedinělou reakcí s CD34.

 

Dětský typ difuzních high-grade gliomů

Difuzní středočarový gliom, H3 K27-alterovaný, WHO G4

Difuzní středočarový gliom, H3 K27-alterovaný (diffuse midline glioma; DMG) je geneticky heterogenní skupina grade 4 IDH-wildtype gliomů s průkaznou ztrátou exprese H3 K27me3 na základě mutace H3 K27M [26], alterací EGFR [27] nebo overexpresí EZHIP (tab. 6) [28]. DMG z definice postihuje primárně středočarové struktury – mozkový kmen, talamus, míchu, mozeček, hypotalamus a glandula pinealis, nicméně postmortem studie prokázala u významné části pacientů s DMG i infiltraci tumoru do mozkových hemisfér a leptomeningeální diseminaci [29]. Přestože se jedná o neoplazii vyskytující se především u pediatrických pacientů, jsou popsány i nečetné případy DMG v dospělé populaci [30]. DMG mohou mít low-grade i high-grade morfologické rysy, nicméně z definice se jedná o grade 4 neoplazii s velmi špatnou prognózou. Dvouletého přežití dosahuje méně než 10 % pacientů [26]. Prognosticky příznivější jsou varianty DMG s geneticky charakteristickými subtypy H3.1 a H3.2 K27M či overexpresí EZHIP [28,31].

Histologický obraz zahrnuje široké spektrum diferenciací s minimálně fokální astrocytární diferenciací (obr. 3). Mezi dalšími možnými diferenciačními komponentami se lze setkat s obrovskobuněčnými elementy, pilomyxoidní komponentou, oligodendrogliální, sarkomatoidní, ependymální, epiteloidní, rabdoidní, embryonální/primitivní neuroektodermální komponentou, tak i komponentou atypických gangliových buněk [30]. Právě výrazná morfologická heterogenita podtrhuje nutnost testování alterací definujících DMG u všech IDH-wildtype difuzních gliomů postihujících středočarové struktury [32]. Samotná ztráta exprese H3 K27me3 však není pro DMG specifická, jelikož byla popsána také u IDH-mutovaných gliomů, především oligodendrogliomu s kanonickou mutací IDH1 R132H a nesčetně i u IDH-wildtype gliomů [33,34], což podmiňuje další specifikaci genetických alterací (tab. 6) pro diskriminaci DMG a GBM.

 

Difuzní hemisferický gliom, H3 G34-mutovaný, WHO G4

Difuzní hemisferický gliom, H3 G34-mutovaný (G34-DHG), je vzácná high-grade difuzní gliální neoplazie vznikající v mozkových hemisférách. Jedná se o neoplazii definovanou na podkladě specifické genetické mutace G34R/V v genu H3F3A, která ji vyčleňuje ze skupiny morfologicky neodlišitelných IDH-wildtype difuzních gliomů (tab. 7) [35]. Tato specifická alterace predikuje agresivní biologické chování bez ohledu na histologickou morfologii [32]. Přestože se jedná o neoplazii vyskytující se u pediatrických pacientů či mladých dospělých s mediánem věku pacientů 15,8 roku [36], její výskyt u dospělých pacientů není vyloučený [37]. Prognóza pacientů diagnostikovaných s G34-DHG je v porovnání s GBM i DMG mírně lepší, přičemž medián přežití v recentní systematické přehledové práci dosahuje 17,3 měsíce. Zároveň prognóza dospělých pacientů s G34-DHG je obdobně jako u pacientů s DMG lepší v porovnání s pediatrickými pacienty [36]. Obdobně jako u pacientů s GBM a DMG i u části pacientů s G34-DHG dochází v průběhu progrese onemocnění k leptomeningeální diseminaci [36,38,39].

Morfologicky je G34-DHG velmi heterogenní. Na jedné straně spektra je morfologicky neodlišitelný od GBM, na druhé může imitovat i embryonální tumory/primitivní neuroektodermální tumory, přičemž morfologický vzhled nemá vliv na prognózu. Naopak charakteristický je imunofenotyp neoplazie s průkaznou ztrátou exprese ATRX asociovanou s mutací genu ATRX, nukleární hyperakumulací p53 asociovanou s mutací genu TP53 a absencí nukleární exprese OLIG2. V současné době nejsou jednoznačně ustanovena indikační kritéria pro racionální vyšetření mutace G34R/V genu H3F3A [32], nicméně první práce navrhuje vyšetření provádět u pacientů mladších 50 let, především u tumorů s PNET-like komponentou a abnormální expresí ATRX, p53 a OLIG2 [40].

 

Difuzní high-grade gliom dětského typu, H3-wildtype a IDH-wildtype

Difuzní high-grade gliom dětského typu, H3-wildtype a IDH-wildtype (pHGG) je difuzní gliální neoplazie vyskytující se typicky u děti i adolescentů a je geneticky definována absencí mutace v genech IDH1/2 a současně i v genech pro histon H3 (tab. 8). pHGG byl dříve nazývaný pediatrický glioblastom, nově však je od používání termínu glioblastom v pediatrické populaci opuštěno pro odlišení rozdílné biologické povahy pediatrických a adultních gliomů [1,2]. pHGG se vyskytují nejčastěji supratentoriálně, méně četně i v oblasti mozkového kmene či mozečku. Histologický obraz osciluje od morfologie charakteristické pro GBM po primitivní neuroektodermální diferenciaci, přičemž oba morfologické extrémy se mohou vzájemně prolínat [41,42]. pHGG jsou agresivní neoplazie se špatnou prognózou lišící se v rámci molekulárních podskupin. Nejhorší prognóza je u pHGG MYCN s mediánem přežití 14 měsíců, mírně příznivější u RTK1 s mediánem přežití 21 měsíců a nejpříznivější u RTK2 s mediánem přežití 44 měsíců [41].

pHGG zahrnuje tři distinktní molekulární podskupiny lišící se molekulárními alteracemi, rozdílným metylačním profilem i prognózou – pHGG RTK1, RTK2 a MYCN [41]. Pro pHGG RTK1 je charakteristická amplifikace PDGFRA (průkazná u cca 33 % případů), pro pHGG RTK 2 amplifikace EGFR (cca 50 % případů) a mutace promotoru TERT (cca 64 % případů) a u pHGG MYCN je častá amplifikace MYCN (cca 50 % případů), přičemž tyto nejsou podskupinově specifické a v nízkém procentu se mohou vyskytovat i v jiné podskupině, než pro kterou jsou charakteristické [32,42].

 

Hemisférický gliom infantilního typu

Hemisferický gliom infantilního typu (iHG) je nová jednotka supratentoriálních difuzních gliomů vyskytujících se v časném dětském věku, především do 1 roku, a obsahující charakteristické fúze v genech pro receptor tyrosinkináz – NTRK, ROS1, ALK a MET1 vedoucí k aberantní expresi kinázové domény řídící tumorogenezi (tab. 9) [43,44]. Pro senzitivitu k cílené terapii je doporučeno testování těchto charakteristických alterací diagnosticky provádět [32]. Vlastní neoplazie může infiltrovat přiléhající leptomeningy i leptomeningeálně diseminovat [43,44]. Grading není u tohoto typu gliomu v současnosti aplikován (WHO).

Histologický obraz iHG je značně heterogenní, zahrnující morfologicky low-grade i high-grade neoplazie, především s astrocytární vřetenobuněčnou, méně často gemistocytární i ependymální diferenciací. Ojediněle je popisována gangliocytární komponenta či primitivní neuroektodermální diferenciace [2].

Závěr

Difuzní gliomy pediatrického typu jsou skupina nádorů, jejichž klasifikace zaznamenala v poslední době revoluční progres. Jednak byla jednoznačně vyčleněna v podobě samostatné skupiny tumorů od morfologicky příbuzných tumorů dospělého věku. Zároveň byly definovány nové diagnostické jednotky na podkladě pochopení jejich gliomageneze a průkazu charakteristických genetických alterací, které přinášejí terapeutický potenciál pro použití cílené terapie s možným pozitivním dopadem na prognózu.

Grantová podpora

Tato práce byla podpořena Grantovou agenturou MU (MUNI/A/1379/2022) a Agenturou pro zdravotnický výzkum ministerstva zdravotnictví (NU23-03-00100).

 

Prohlášení o konfliktu zájmů

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádný konflikt zájmů.