#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Toxické účinky pesticidů


Authors: J. Žďárová Karasová
Authors‘ workplace: Centrum biomedicínského výzkumu, FN v Hradci Králové ;  Katedra toxikologie a vojenské farmacie, Fakulta vojenského zdravotnictví v Hradci Králové, Univerzita obrany, Brno
Published in: Cesk Slov Neurol N 2017; 80/113(2): 164-171
Category: Review Article
doi: https://doi.org/10.14735/amcsnn2017164

Práce vznikla za podpory Projektu rozvoje organizace 1011 –  DZRO ZHN (Ministerstvo obrany, Česká republika) a RVO –  FNHK 00179906 (Ministerstvo zdravotnictví, Česká republika).

Overview

I přesto, že v České republice jsou intoxikace organofosforovými inhibitory acetylcholinesterázy zaznamenány jen ojediněle, dle World Health Organization roční odhad celosvětově odpovídá 2 milionům. Přibližně 30 % z celkového počtu těchto otrav má vážný průběh, odhadováno je přibližně 300 tisíc úmrtí, zejména v rozvojových zemích. Vzhledem k fyzikálně-chemickým vlastnostem většiny inhibitorů acetylcholinesterázy je za jedno z nejdůležitějších cílových míst jejich toxického působení považován centrální nervový systém. V posledních desetiletích byl vliv organofosforových inhibitorů acetylcholinesterázy na tento systém intenzivně studován. Bylo potvrzeno, že poškození mozku v případě otrav organofosforovými inhibitory bývá progresivního charakteru. Na úrovni centrálního nervového systému je to zejména zánik neuronů, poškození cholinergních i necholinergních drah a degenerace axonů. Pokud dojde k inicializaci změn v mozkové tkáni, rozvíjí se kaskáda patologických dějů, které probíhají i ve velmi vzdálených časových obdobích, tedy řádově po dobu měsíců.

Klíčová slova:
acetylcholinesteráza – pesticidy – centrální nervový systém – degenerace neuronů – NMDA receptor – cholinergní systém

Úvod

Inhibitory cholinesteráz, konkrétně skupina ovlivňující funkci acetylcholinesterázy (AChE; EC 3.1.1.7), je vzhledem k jasně definované a důležité funkci tohoto enzymu v organizmu předmětem intenzivního vědeckého výzkumu. Z hlediska struktury jde o širokou skupinu látek zahrnující přírodní toxiny, látky s léčebným účinkem, pesticidy a také bojové chemické látky.

Charakteristické období pro syntézu a vývoj této skupiny toxických látek je datováno v období mezi dvěma světovými válkami, tedy do let 30. a první poloviny 40. let 20. století. Německý chemik Gerhard Schräder, který se specializoval na vývoj nových insekticidů, definoval základní chemickou strukturu látek s vysokým toxickým účinkem vůči hmyzu. Na základě těchto zjištění byl připraven první komerčně užívaný organofosforový pesticid. Následovaly studie zabývající se thiostrukturami; paraoxon a jeho thioanalog parathion byly připraveny v roce 1944 a jsou i v dnešní době považovány za jedny z nejvýznamnějších pesticidů [1].

Pesticidy jsou celosvětově široce využívány. Zejména v rozvojových zemích jsou zaznamenávány časté otravy těmito látkami, dle World Health Organization se celkový roční odhad blíží 2 milionům. Část těchto otrav má těžký průběh a přibližně 15 % končí úmrtím intoxikovaného jedince [2]. V České republice, stejně jako v jiných rozvinutých zemích, dochází k otravám ojediněle. Jsou popsány otravy dětí při neúmyslném požití roztoků obsahujících pesticidy, popřípadě suicidální pokusy. Není možné v současné době pominout ani určité riziko vojenského zneužití a narůstající nebezpečí teroristických útoků [3]. Všechny tyto skutečnosti jsou důvodem k podrobnějšímu studiu jejich biologických vlastností, zejména na úrovni centrálního nervového systému (CNS), kde se jedná o poškození progresivního charakteru.

Inhibitory AChE mohou být využity i v léčbě, vzhledem k jejich působení na centrální nebo periferní cholinergní systém. V poslední době jsou v centru lékařského zájmu především v souvislosti s Alzheimerovou chorobou a myastenia gravis. Cholinergní nervový systém zastává významnou úlohu v procesech učení a paměti. Cholinergní hypofunkce definovaná nedostatkem neurotransmiteru acetylcholinu (ACh) na neuronálních spojích v CNS zhoršuje kognitivní funkce, a představuje tak jeden z hlavních patologických podkladů vzniku demence [4]. Myastenia gravis je pak spojována s cholinergní hypofunkcí na nervosvalové ploténce [5].

Periferní cholinergní příznaky intoxikace inhibitory AChE

Příznaky intoxikace inhibitory AChE lze definovat na základě ovlivnění (hyperstimulace) příslušných cholinergních receptorů, které vznikne následkem nedostatečného odbourávání ACh v synaptické štěrbině. Cholinergní receptory se rozdělují na dvě základní skupiny, na receptory muskarinového a nikotinového typu, event. na jejich subtypy [6].

Klinické projevy akumulace ACh v parasympatických synapsích inervujících duhovku, bronchiální kmen, močový měchýř, cévy, sekreční žlázy v dýchacím a gastrointestinálním systému a také v sympatických zakončeních inervujících potní žlázy jsou obecně označovány za příznaky muskarinového typu, zatímco nahromadění Ach na zakončeních motorických nervů příčně pruhovaného svalstva a ve vegetativních gangliích za příznaky nikotinového typu. Akumulace ACh v jednotlivých strukturách mozku a míchy je příčinou centrálních příznaků otravy [7].

Periferní muskarinové příznaky intoxikace se projevují zvýšenou sekrecí exokrinních žláz –  zvýšená sekrece z nosu a v bronších, pocení, slzení a slinění. Zvýšená hladina ACh v hladkém svalstvu způsobuje miózu, poruchy akomodace, gastrointestinální obtíže se manifestují jako abdominální křeče či průjem, typické je také častější močení a bradykardie [8].

Mezi periferní nikotinové příznaky patří bledost, tachykardie a hypertenze zprostředkovaná hyperstimulací receptorů v autonomních gangliích. S tíží intoxikace výrazně souvisí míra ovlivnění příčně pruhovaného svalstva, které se při mírnějších formách intoxikace manifestuje fascikulacemi, při těžších otravách tonicko-klonickými křečemi přecházejícími v postupnou paralýzu [9]. Rozhodující je paralýza svalů podílejících se na dýchání (mezižeberní svaly a bránice).

Centrální cholinergní a necholinergní příznaky intoxikace organofosforových inhibitorů AChE

Vzhledem k fyzikálně-chemickým vlastnostem většiny inhibitorů AChE je za jedno z nejdůležitějších cílových míst jejich toxického působení považována CNS, která je chráněna hematoencefalickou bariérou (HEB). HEB zároveň omezuje prostup léčiv/ antidot do centrálního kompartmentu. Z tohoto důvodu je v posledním desetiletí zaměřena pozornost na studium prostupu léčiv přes tuto bariéru a možné ovlivnění tohoto procesu.

Ačkoli cholinergní systém zahrnuje malé procento neuronů, má velký funkční význam (obr. 1). Těla buněk, která jsou hlavním zdrojem cholinergní inervace pro oblast kůry mozkové, hipokampu a limbických struktur, jsou lokalizována v bazální části předního mozku (vč. nucleus basalis, diagonálních oblastí a septa) a v mozkovém kmeni [10]. Propojení mezi cholinergními jádry v bazální části předního mozku a mozkovém kmeni ovlivňují přímo i nepřímo aktivitu těchto vyšších center [11]. Striatum také obsahuje lokální okruh cholinergních interneuronů. Největší hustota cholinergní inervace je v komplexu nucleus caudatus-putamen [12].

Image 1. Cholinergní dráhy v CNS člověka. Fig. 1. Cholinergic pathways in the human CNS.
Cholinergní dráhy v CNS člověka.
Fig. 1. Cholinergic pathways in the human CNS.

Postsynaptické účinky ACh v předním mozku jsou zřejmě zprostředkovány hlavně muskarinovými receptory [12]. V mozkové kůře a limbické oblasti mají cholinergní spojení základní úlohu v učení, paměti a intelektuální aktivitě; v corpus striatum způsobuje příliš velká aktivace cholinergních interneuronů nebo nerovnováha mezi těmito neurony a dopaminergním systémem neurologické symptomy (tremor, katalepsie, stereotypní pohyby); poruchy cholinergních prvků v limbickém systému mají úlohu např. v agresivním chování apod. [11].

Expozice organofosforovými inhibitory AChE indukuje akumulaci ACh v synapsích. Ta přispívá k relativně rychlému rozvoji excitotoxicity a dysfunkci cholinergních neuronů z důvodu vysoké stimulace muskarinových receptorů. Tato hyperstimulace souvisí s narušením rovnováhy jiných neurotransmiterových systémů –  glutamatergního a GABAergního –  a následným rozvojem neuronálních excitotoxických lézí [13]. Dysfunkce cholinergních neuronů snižuje funkčnost specifických cholinergních drah v mozku s různorodými negativními důsledky: charakteristická je ztráta neuronů v cholinergních regionech, jejichž poškození se promítá do jimi inervovaných částí mozku, jako jsou bazální ganglia (piriformní kůra a entorhinální kůra) a limbický systém (hipokampus, amygdala a thalamus) [12].

Mezi akutní centrální příznaky intoxikace jsou řazeny křeče a deprese dýchání. Vznik křečí je vysvětlován hyperstimulací muskarinových receptorů. Poté je vyvolána výrazná aktivace NMDA receptorů s následným nadměrným uvolňováním glutamátu z glutamaergních neuronů vyvolávající intenzivní uvolňování vápníku v postsynaptických neuronech. Je obecně uznáváno, že křeče, které vznikají na základě dysbalance cholinergního systému, mají synergický vliv na následný rozvoj nevratných změn v mozkové tkáni s neurologickými a behaviorálními poruchami [11]. V některých studiích však bylo prokázáno, že k nevratnému poškození mozku dochází i v případech, kdy křeče nebyly zaznamenány, tedy i při velmi nízkých dávkách těchto látek, jež nevyvolávají typické příznaky otravy [14]. Tyto změny mohou být vysvětleny necholinergními účinky organofosforových inhibitorů na mozkovou tkáň.

Deprese dýchání bývá nejčastější příčinou úmrtí intoxikovaného jedince v akutní fázi otravy. Dechové centrum je uloženo v prodloužené míše. Útlum dýchání bývá potencován periferními příznaky otravy, a to zvláště paralýzou dýchacích svalů a sekrecí bronchiálních žláz [8].

Poškození mozku v případě otrav organofosforovými inhibitory bývá progresivního charakteru. Typický je zánik neuronů, poškození cholinergních i necholinergních drah a degenerace axonů [15]. Pokud jsou inicializovány změny v mozkové tkáni, rozvíjí se kaskáda patologických dějů, které probíhají i ve velmi vzdálených časových obdobích, tedy řádově po dobu měsíců [16].

Mezi sekundární procesy, nastávající řádově v hodinách po expozici organofosforovými inhibitory, které mohou indukovat rozvoj patologických změn mozkové tkáně, jsou řazeny zejména: edém mozku [17], zvýšení propustnosti HEB [18], mozkové mikrohemoragie [19], zvýšení množství intracelulárního vápníku [20], oxidativní stres [21] a zánět, popřípadě stresová odpověď [22].

Edém mozku

Edém mozku je sekundární poškození mozku, které vzniká na základě rozvoje kaskády bio­chemických a patologických procesů typických pro intoxikaci organofosforovými inhibitory AChE. Jeho výskyt ve specifických částech mozku (amygdala, piriformní část mozkové kůry, hipokampus a thalamus) velmi úzce souvisí s rozvojem dalších patologických změn a je považován za první signál, že je indukován rozvoj následného progresivního poškození mozkové tkáně a ztráta neuronů v daných oblastech CNS [23].

Zánět a změny propustnosti HEB

HEB je nutno chápat jako komplexní strukturu tvořenou několika typy buněk (obr. 2), která je charakterizována odlišnou biologickou stavbou, transportními systémy a také přítomností specifických adhezních proteinů. Kombinace všech těchto parametrů výrazně snižuje mimobuněčný (mezibuněčný) transport a výrazně zvyšuje důležitost aktivního buněčného transportu [24].

Image 2. HEB – Základní anatomická struktura HEB. Fig. 2. Blood-brain barrier (BBB) – basic anatomy of BBB.
HEB – Základní anatomická struktura HEB.
Fig. 2. Blood-brain barrier (BBB) – basic anatomy of BBB.

HEB se začíná tvořit v průběhu embryonálního vývoje jako důsledek prostorového vztahu mezi krevními cévami a neuroektodermálními buňkami. Tato neurovaskulární jednotka může být považována za základní funkční jednotku HEB; je definována třemi základními buněčnými subtypy: vaskulární (endotelové buňky, pericyty, buňky hladké svaloviny cév); gliální (astrocyty, mikroglie a oligodendroglie) a neuronální [25].

Zánět je přirozenou reakcí imunitního systému na poškození, typicky na zranění nebo infekci. Zánětlivá odpověď je zprostředkována aktivací makrofágů na periferii, v CNS jsou aktivovány mikroglie a/ nebo astrocyty, které se podílejí na stavbě HEB jakožto multicelulární bariéry [26,27]. Perivaskulární mikroglie jsou imunitní buňky CNS s velmi rychlou schopností odpovědi na poškození mozkové tkáně. Uvolňují působky, které se zapojují do kaskády dalších patologických změn v mozkové tkáni, např. do tvorby amyloidních plaků [28]. Cytokiny uvolňované mikrogliemi aktivují astrocyty, uvolňují se další prozánětlivé mediátory a tato reakce se šíří mozkovou tkání. Cytokiny také výrazně ovlivňují propustnost HEB, vyvolávají dilataci cév a zvýšení adheze leukocytů (neutrofilů) k cerebrálnímu endotelu a jejich migrace do místa poškození. Tím je indukována následná funkční porucha HEB [27]. Současně se lokálně zvyšuje produkce proteáz, které mohou poškozovat proteinové složky myelinu. Neutrofily indukují apoptózu buněk uvolňováním oxidu dusnatého a reaktivních kyslíkových radikálů (ROS) [26].

Po intoxikaci organofosforovými inhibitory AChE se v mozkové tkáni rozvíjí zánět. Tento proces je možné sledovat na základě změny hladin gliálního fibrilárního kyselého proteinu (GFAP), který je produkován aktivovanými astrocyty. Zvýšení jeho hladin bylo zaznamenáno v mnoha částech mozku, mimo jiné i v hipokampu, amygdale, kůře mozkové, mozečku, prodloužené míše, piriformní a entorhinální části mozkové kůry [29,30].

V případě akutní intoxikace bylo prokázáno, že úroveň zánětlivé odpovědi koreluje nejen s hladinou exprese markerů zánětu, ale také s mírou inhibice AChE v CNS a délkou trvání centrálně vyvolaných křečí [31]. V případě chronické expozice byly prokázány zánětlivé změny mozkové tkáně i v případech, kdy nebyly zaznamenány křeče a inhibice AChE, tedy typické příznaky intoxikace. Vysvětlení této aktivace je různé, jedná se o vysoce komplexní proces. Bylo např. prokázáno zvýšené uvolňování ROS a katepsinu D u makrofágů [32], zvýšení fagocytózy u makrofágů [33] nebo zvýšené uvolňování histaminu z bazofilů a žírných buněk [34].

Dále bylo prokázáno, že cholinergní systém zasahuje do regulace zánětlivé odpovědi člověka, která může být tlumena prostřednictvím stimulace bloudivého nervu (nervus vagus) a uvolňování ACh [35]. Diagram tohoto děje je zaznamenán ve schématu 1.

Schéma 1. Schematický diagram regulace zánětlivé odpovědi cholinergním systémem, diagram zpracován na základě článku [35].
Schéma 1. Schematický diagram regulace zánětlivé odpovědi cholinergním systémem, diagram zpracován na základě článku [35].

V případě akutních intoxikací bylo zaznamenáno také zvýšení produkce prostaglandinů a izoprostanoidů v CNS. Prostaglandiny jsou syntetizovány cyoklooxygenázami (COX) z kyseliny arachidonové uvolněné z membrán fosfolipázami [36]. Prostaglandin E2 (PGE-2) je spojován nejen se zánětem, ale i se změnami propustnosti cévních stěn, regulací krevního toku a vyvoláním hyperalgezie [36]. Izoprostanoidy, jako jsou F2 izoprostanoid a neuronálně specifický F4 neuroprostanoid, jsou odvozeny od prostaglandinů a jsou chápány jako biomarkery oxidačního stresu [37]. Izoprostanoidy usnadňují adhezi neutrofilů k buňkám endotelu, aktivované neutrofily potencují zánětlivou odpověď.

V případě akutní intoxikace organofosforovými inhibitory AChE bylo zaznamenáno zvýšení produkce PGE-2 v kůře mozkové a hipokampu [31]. Opětovné zvýšení hladin PGE-2 bylo zaznamenáno v období 1– 6 měsíců po akutní intoxikaci, kdy byla zvýšena aktivita COX-2 v neuronech hipokampu, piriformní části mozkové kůry a amygdaly [30].

Zvýšení hladiny intracelulárního vápníku

Extrémní influx vápníku vyvolaný hyperstimulací muskarinových a NMDA receptorů v mozku je považován za jeden z nejdůležitějších faktorů iniciujících odumírání neuronů. Zvýšení hladin intracelulárního vápníku bylo zaznamenáno v synaptozomech izolovaných z mozkové kůry po expozici somanem [38]. Při nadbytku iontů vápníku jsou v buňce aktivovány lipázy, proteázy, kinázy, fosfatázy a endonukleázy v metabolické kaskádě, vedoucí ke snížení syntézy proteinů buňky a deprivaci enzymových systémů důležitých k jejímu přežití [39].

Tento proces je také často výsledkem poškození volnými radikály, vlivem nadměrného oxidačního stresu nebo zánětlivé odpovědi na poškození mozkové tkáně.

Apoptóza, zánik neuronů a nervových spojů a degenerace axonů

Apoptóza je programovaný proces buněčné smrti, který velmi úzce souvisí s imunitní odpovědí organizmu na poškození tkáně. Apoptóza buněk některých oblastí mozkové tkáně je typický patologický nález progredující v časovém období odpovídajícím dvěma a více měsícům po intoxikaci organofosforovými inhibitory AChE. Charakterizována je zpravidla fragmentací jaderné DNA, buněčným scvrkáváním, tvorbou bublin na površích buněk, degradací DNA a proteinového chromatinu v jádře buňky a poškozením mitochondrií [40]. Apoptický program buňky může být aktivován také působením kyslíkových radikálů, aktivací TNF nebo Fas receptorů, poškozením DNA, popřípadě aktivací lysozomálních proteáz.

Cholinergním mechanizmem vyvolaná excitotoxicita hraje důležitou roli nejen v nastartování apoptického programu buněk, ale i v případě zániku neuronů, ztrátě nervových spojů a degeneraci axonů. Souhrnně jsou tyto patologické změny v CNS označovány jako sekundární neuronální poškození a mohou se vyskytovat 4 hod až 3 měsíce po intoxikaci v určitých částech mozku. Hipokampus a dorzolaterální jádra thalamu bývají zpravidla zasaženy 4 hod po intoxikaci, 24 hod po intoxikaci pak neuronální degenerace a edém postupuje do piriformní části mozkové kůry, 1 týden po intoxikaci jsou zaznamenávány významné ztráty neuronů v oblasti piriformního části mozkové kůry a zasažena jsou i jádra amygdaly. Přibližně 1 měsíc po intoxikaci bývá pozorována neuronální kalcifikace v oblasti thalamu a zároveň i piriformní části mozkové kůry. Hyalinní plaky, které jsou tvořeny atrofovanými zbytky buněk a jsou považovány za příznaky těžkého neuronálního poškození, jsou typicky distribuovány v oblasti hypothalamu [41,42].

Na základě rozvoje tohoto patologického stavu částí CNS lze charakterizovat následné, pozdní neurologické a neuropsychiatrické obtíže organofosfáty otrávených pacientů, které bývají často nevratné. Zdá se, že velká část těchto patologických změn může být vyvolána i subakutní intoxikací, a riziko je výrazně zvýšeno v případě opakovaných subakutních/ chronických otrav [43].

Pozdní centrální příznaky nejsou specifické a jsou popisovány jako závratě, úzkost, neklid, bolest hlavy, třes, zmatenost, ztráta koncentrace, kóma, křeče a útlum dýchání [7]. Pokud je překonána akutní fáze intoxikace, byly u některých jedinců zaznamenány změny povahy, střídání nálad, agresivní chování a psychotické epizody zahrnující schizoidní reakce, paranoiu, popřípadě se rozvíjejí dosud skryté psychiatrické problémy. Může se také zhoršit kvalita spánku, který je doprovázen nočními můrami a halucinacemi, popřípadě je rovněž zhoršena paměť a schopnost udržet pozornost [44,45].

Mezi další typické změny patří také zhoršení schopnosti propojovat informace, snížená schopnost orientace v prostoru a rozpoznávání, popřípadě snížení schopnosti dlouhodobého soustředění [46].

Celkový přehled progrese poškození CNS v případě intoxikace organofosforovými inhibitory je pro zlepšení přehlednosti shrnut ve schématu 2.

Schéma 2. Progrese poškození CNS v případě intoxikace organofosforovými inhibitory AChE.
Schéma 2. Progrese poškození CNS v případě intoxikace organofosforovými inhibitory AChE.

Potencionální necholinergní cílová místa účinku organofosforových inhibitorů AChE

Inhibitory AChE zasahují kromě výše popsaného do mnoha dalších biologických dějů, v současnosti se diskutuje o dalších změnách. Nejčastěji jde o ovlivnění dalších neurotransmiterových systémů, jako jsou např. serotonin, dopamin, gama aminomáselná kyselina [47]. Dochází také i k imunopatologickým změnám, anafylaktickým reakcím a změnám energetického metabolizmu mozku [46].

Některé z dalších relativně dobře dokumentovaných cílových míst, vč. jejich známých nebo teoretických funkcí, jsou shrnuty v tab. 1.

Table 1. Necholinergní/nespecifi cká místa účinků organofosforových inhibitorů AChE (hodnoceno v koncentracích fyziologicky dosažitelných u teplokrevných organizmů).
Necholinergní/nespecifi cká místa účinků organofosforových inhibitorů AChE (hodnoceno v koncentracích fyziologicky dosažitelných u teplokrevných organizmů).

Závěr

Strategie léčby otrav způsobených inhibitory AChE, která je v současnosti doporučována, zahrnuje podání kombinace anticholinergně působící látky (atropin), antikonvulziva (diazepam) a oximu [48– 52]. Tato kombinace léčiv/ antidot je doporučována na základě znalostí hlavního mechanizmu účinku inhibitorů AChE v CNS [53].

S rozšiřováním znalostí o následných patologických procesech v CNS je možné diskutovat o možném doplnění doporučené léčebné strategie za účelem zmírnění pozdních následků intoxikace.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

doc. PharmDr. Jana Žďárová Karasová, Ph.D.

Katedra toxikologie a vojenské farmacie

Fakulta vojenského zdravotnictví

Univerzita obrany

Třebešská 1575

500 01 Hradec Kralové

e-mail: zdarova.jana@gmail.com

Přijato k recenzi: 10. 10. 2016

Přijato do tisku: 7. 11. 2016


Sources

1. Balali-Mood M, Balali-Mood K. Neurotoxic disorders of organophosphorus compounds and their managements. Arch Iran Med 2008;11(1):65– 89.

2. Eddleston M, Buckley NA, Eyer P, et al. Management of acute organophosphorus pesticide poisoning. Lancet 2008;371(9612):597– 607.

3. Vlček V, Pohanka M. Enviromentální aspekty užití organofosforových pesticidů schválených k užití v ČR. Chem Listy 2011;105:908– 12.

4. Mzik M, Korabecny J, Nepovimova E, et al. An HPLC- MS method for the quantification of new acetylcholinesterase inhibitor PC 48 (7-MEOTA-donepezil like compound) in rat plasma: application to a pharmacokinetic study. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2016;1020:85– 9. doi: 10.1016/ j.jchromb.2016.02.038.

5. Karasova JZ, Hroch M, Musilek K, et al. Small quaternary inhibitors K298 and K524: Cholinesterases inhibition, absorption, brain distribution, and toxicity. Neurotox Res 2016;29(2):267– 74. doi: 10.1007/ s12640-015-9582-4.

6. Sepsova V, Karasova JZ, Tobin G, et al. Cholinergic properties of new 7-methoxytacrine-donepezil derivatives. Gen Physiol Biophys 2015;34(2):189– 200. doi: 10.4149/ gpb_2014036.

7. Bajgar J. Organophosphates/ nerve agent poison­ing: mechanism of action, dia­gnosis, prophylaxis, and treatment. Adv Clin Chem 2004;38:151– 216.

8. Mar­rs TC. Organophosphate poisoning. Pharmacol Ther 1993;58(1):51– 66.

9. Jokanovic M. Medical treatment of acute poison­ing with organophosphorus and carbamate pesticides. Toxicol Lett 2009;190(2):107– 15. doi: 10.1016/ j.toxlet.2009.07.025.

10. He YF, Zhu JH, Huang F, et al. Age-dependent loss of cholinergic neurons in learn­ing and memory-related brain regions and impaired learn­ing in SAMP8 mice with trigeminal nerve damage. Neural Regen Res 2014;9(22):1985– 94. doi: 10.4103/ 1673-5374.145380.

11. Aigner TG. Pharmacology of memory: cholinergic.glutamatergic interaction. Curr Opin Neurobio­l 1995;5(2):155– 60.

12. Beierlein M. Synaptic mechanisms underly­ing cholinergic control of thalamic reticular nucleus neurons. J Physiol-London 2014;592(19):4137– 45. doi: 10.1113/ jphysiol.2014.277376.

13. Santos MD, Pereira EF, Aracava Y, et al. Low concentrations of Pyridostigmine prevent soman-induced inhibition of GABA-ergic transmis­sion in the central nervous system: involvement of muscarinic receptors. J Pharmacol Exp Ther 2003;304(1):254– 65.

14. Jett DA. Neurological aspect of chemical terorism. Ann Neurol 2007;61(1):9– 13.

15. Petras JM. Neurology and neuropathology of Soman-induced brain injury: an overiew. J Exp Anal Behav 1994;61(2):319– 29.

16. Granacher RP. Traumatic brain injury: methods for clinical and forensic neuropsychiatric as­ses­sment. 2nd ed. Boca Raton: CRC Press 2007:26– 32.

17. Job A, Bail­le V, Dorandeu F, et al. Distortion product otoacoustic em­mis­sion as non-invasive bio­markers as predictors of soman-induced central neurotoxicity: a preliminary study. Toxicology 2007;238(2– 3):119– 29.

18. Carpentier P, Delamanche IS, Le Bert M, et al. Seisure-related open­ing of the blood-brain bar­rier induced by soman: pos­sible cor­relation with the acute neuropathology observed in poisoned rats. Neurotoxicology 1990;11(3):493– 508.

19. Gokel Y. Subarachnoid hemor­rhage and rhabdomyolysis induced acute renal failure complication organophosphate intoxication. Ren Fail 2002;24(6):867– 71.

20. Hu CY, Hsu CH, Robinson CP. Ef­fects of soman on calcium uptake in microsomes and mitochondria from rabit aorta. J Appl Toxicol 1991;11(4):293– 6.

21. Pazdernik TL, Emerson MR, Cross R, et al. Soman-induces seisures: limbic activity, oxidative stress and neuroprotective proteins. J Appl Toxicol 2001;21(Suppl 1): S87– 94.

22. Dhote F, Pein­nequin A, Carpentier P, et al. Prolonged inflam­matory gene response fol­low­ing soman-induced seisures in mice. Toxicology 2007;238(2– 3):166– 76.

23. Newey CR, Sarwal A, Hantus S. Continuous electroencephalography (cEEG) changes precede clinical changes in a case of progres­sive cerebral edema. Neurocrit Care 2013;18(2):261– 5. doi: 10.1007/ s12028-011-9650-4.

24. Bell RD, Zlokovic BV. Neurovascular mechanisms and blood-brain bar­rier disorder in Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol 2009;118(1):103– 13. doi: 10.1007/ s00401-009-0522-3.

25. Abbott NJ, Patabendige AAK, Dolman DEM, et al. Structure and function of the blood– brain bar­rier. Neurobio­l Dis 2010;37(1):13– 25. doi: 10.1016/ j.nbd.2009.07.030.

26. Abbott NJ, Hans­son E. Astrocyte –  endothelial interactions at the blood-brain bar­rier. Nat Rev Neurosci 2006;7(1):41– 53.

27. Abbott NJ, Ron­nback L, Hans­son E. Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain bar­rier. Nat Rev Neurosci 2006;7(1):41– 53.

28. Zolezzi JM, Inestrosa NC. Peroxisome proliferator-activated receptor and Alzheimer disease: Hitt­ing the blood-brain bar­rier. Mol Neurobio­l 2013;48(3):438– 51. doi: 10.1007/ s12035-013-8435-5.

29. Damodaran TV, Bilska MA, Rahman AA, et al. Sarin cause early dif­ferential alteration and persistent overexpres­sion in mRNAs cod­ing for glialfibril­lary acidic protein (GFAP) and vimentin genes in the central nervous system of rats. Neurochem Res 2002;27(5):407– 15.

30. Angoa-Perez M, Kreipke CW, Thomas DM, et al. Soman increases neuronal COX-2 levels: pos­sible link between seisures and protracted neuronal damage. Neurotoxicology 2010;31(6):738– 46. doi: 10.1016/ j.neuro.2010.06.007.

31. Chapman S, Kadar T, Gilat E. Seisure duration fol­low­ing sarin exposure af­fects neuroinflamatory markers in the rat brain. Neurotoxicology 2006;27(2):277– 83.

32. Rodgers KE, El­lefson DD. Mechanism of the modulation of murine peritoneal cell function and mast cell degranulation by low doses of malathion. Agents Actions 1992;35(1– 2):57– 63.

33. Flipo D, Bernier J, Girard D, et al. Combined ef­fect of selected insecticides on humoral im­mune response in mice. Int J Im­munopharmacol 1992;14(5):747– 52.

34. Rodgers K, Xiong S. Ef­fect of administration of malathion for 14 days on macrophage function and mast cell degranulation. Fundam Appl Toxicol 1997;37(1):95– 9.

35. Banks ChN, Lein PJ. A review of experimental evidence link­ing neurotoxic organophosphorus compounds and inflam­mation. Neurotoxicology 2012;33(3):575– 84. doi: 10.1016/ j.neuro.2012.02.002.

36. Ricciotti E, Fitzgerald GA. Prostaglandins and inflam­mation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011;31(5): 986– 1000. doi: 10.1161/ ATVBAHA.110.207449.

37. Milatovic D, Gupta RC, Aschner M. Anticholinesterase toxicity and oxidative stres­s. Scientific World J 2006;6:295– 310.

38. Hamilton MG, Posavad C. Alteration of calcium influx in rat cortical synaptosomes by soman. Neuroreport 1991;2(5):273– 6.

39. Siesjo BK, Siesjo P. Mechanisms of secondary brain injury. Eur J Anesthesiol 1996;13(3):247– 68.

40. Mattson MP. Apoptosis in neurodegenerative disorders. Nat Rev Mol Cell Biol 2000;1(2):120– 9.

41. Kadar T, Cohen G, Sahar R, et al. Long-term study of brain lesions fol­low­ing soman, in comparison to DFP and metrazol poisoning. Hum Exp Toxicol 1992;11(6):517– 23.

42. Kadar T, Shapira S, Cohen G, et al. Sarin-induced neuropathology in rats. Hum Exp Toxicol 1995;14(3):252– 9.

43. Loh Y, Swanberg MM, Ingram MV, et al. Case report: long-term cognitive sequelae of sarin exposure. Neurotoxicology 2010;31(2):244– 6. doi: 10.1016/ j.neuro.2009.12.004.

44. Karchmar AG. Anticholinesterases and war gases. In: Karchmar, ed. Explor­ing the vertebrate central cholinergic nervous system. New York: Springer 2007:237– 310.

45. Mar­rs, TC, Vale JA. Management of organophosphorus pesticide poisoning. In: Gupta RC, ed. Toxicology of Organophosphorus and Carbamate Compounds. Amsterdam: Elsevier Academic Pres­s 2006:715– 33.

46. Ter­ry AV jr. Functional consequence of repeated organophosphate exposure: potential non-cholinergic mechanisms. Pharmacol Therapeut 2012;134(3):355– 65. doi: 10.1016/ j.pharmthera.2012.03.001.

47. Shih TM, Scremin OU, Roch M, et al. Cerebral acetylcholine and choline contents and turnover fol­low­ing low-dose acetylcholinesterase inhibitors treatment in rats. Arch Toxicol 2006;80(11):761– 7.

48. Karasova JZ, Novotny L, Antos K, et al. Time-depend­ing changes in concentration of two clinical­ly used acetylcholinesterase reactivators (HI-6 and obidoxime) after administration in vivo by us­ing HPLC techniques. Anal Sci 2010;26(1):63– 7.

49. Karasova JZ, Kas­sa J, Jung YS, et al. Ef­fect of several new and cur­rently available oxime cholinesterase reactivators on tabun-intoxicated rats. Int J Mol Sci 2008;9(11):2243– 52. doi: 10.3390/ ijms9112243.

50. Karasova JZ, Zemek F, Musilek K, et al. Time-dependent changes of oxime K027 concentrations in dif­ferent parts of rat central nervous system. Neurotox Res 2013;23(1):63– 8. doi: 10.1007/ s12640-012-9329-4.

51. Karasova JZ, Pavlik M, Chladek J, et al. Hyaluronidase: its ef­fects on HI-6 dichloride and dimethanesulphonate pharmacokinetic profile in pigs. Toxicol Lett 2013;220(2):167– 71. doi: 10.1016/ j.toxlet.2013.04.013.

52. Karasova JZ, Zemek F, Kas­sa J, et al. Entry of oxime K027 into the dif­ferent parts of rat brain: comparison with obidoxime and oxime HI-6. J Appl Biomed 2014;12:25– 9.

53. Karasova JZ, Bajgar J, Jun D, et al. Time-course changes of acetylcholinesterase activity in blood and some tis­sues in rats after intoxication by Rus­sian VX. Neurotox Res 2009;16(4):356– 60. doi: 10.1007/ s12640-009-9102-5.

54. Jiang W, Duysen EG, Hansen H, et al. 2010 Mice treat­ed with chlorpyrifos or chlorpyrifos oxon have organophosphorylated tubulin in the brain and disrupted microtubule structures, suggest­ing a role for tubulin in neurotoxicity as­sociated with exposure to organophosphorus agents. Toxicol Sci 2010;115(1):183– 93. doi: 10.1093/ toxsci/ kfq032.

55. Grigoryan H, Lockridge O. Nanoimages show disruption of tubulin polymerization by chlorpyrifos oxon: implications for neurotoxicity. Toxicol Appl Pharmacol 2009;240(2):143– 8. doi: 10.1016/ j.taap.2009.07.015.

56. Peeples ES, Schopfer LM, Duysen EG, et al. Albumin, a newbio­marker of organophosphorus toxicant exposure, identified by mass spectrometry. Toxicol Sci 2005;83(2):303– 12.

57. Bomser JA, Casida JE. Diethylphosphorylation of rat cardiac M2 muscarinic receptor by chlorpyrifos oxon in vitro. Toxicol Lett 2001;119(1):21– 6.

58. Quistad GB, Sparks SE, Casida JE. Fatty acid amide hydrolase inhibition by neurotoxic organophosphorus pesticides. Toxicol Appl Pharmacol 2003;173(1):48– 55.

59. Chaiken IM, Smith EL. Reaction of a specific tyrosine residue of papain with diisopropylfluorophosphate. J Biol Chem 1969;244(15):4247– 50.

60. Richards PG, Johnson MK, Ray DE. Identification of acylpeptide hydrolase as a sensitive site for reaction with organophosphorus compounds and a potential target for cognitive enhanc­ing drugs. Mol Pharmacol 2000;58(3):577– 83.

61. Auman JT, Seidler FJ, Slotkin TA. Neonatal chlorpyrifos exposure targets multiple proteins govern­ing the hepatic adenylyl cyclase signal­ing cascade: implications for neurotoxicity. Brain Res Dev Brain Res 2000;121(1):19– 27.

62. Lush MJ, Li Y, Read DJ, et al. Neuropathy target esterase and a homologous Drosophila neurodegeneration--as­sociated mutant protein contain a novel domain conserved from bacteria to man. Biochem J 1998;332(1):1– 4.

Labels
Paediatric neurology Neurosurgery Neurology

Article was published in

Czech and Slovak Neurology and Neurosurgery

Issue 2

2017 Issue 2

Most read in this issue
Topics Journals
Login
Forgotten password

Enter the email address that you registered with. We will send you instructions on how to set a new password.

Login

Don‘t have an account?  Create new account

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#