Neurologické komplikace při onemocnění herpes zoster – kazuistika

Herpes zoster není vzácné onemocnění. V České republice byla v letech 1990–2008 průměrná roční incidence 6 306 případů (61,3/100 000 obyvatel). Vrchol incidence bývá u osob ve věku nad 60–70 let. Riziko jeho výskytu roste s věkem, přibližně od 50. roku života. S věkem se zvyšuje i pravděpodobnost rozvoje komplikací. V roce 2008 byly v České republice nejčastěji hlášeny neurologická postižení, jako jsou meningitida, encefalitida a jiná onemocnění centrálního nervového systému (30, 21, resp. 20 případů), dále pak oční postižení (94 případů) a generalizovaný herpes zoster (13 případů). Imunosuprese riziko vzniku pásového oparu, vyšší závažnosti průběhu a vzniku komplikací zvyšuje. Autoři prezentují neurologicky komplikovaný případ pásového oparu u nemocného s řadou komorbidit. Kazuistika je doplněna základními epidemiologickými a klinickými charakteristikami herpes zoster a jeho komplikací, včetně dat popisujících situaci v České republice.

Klíčová slova:
herpes zoster – neurologické komplikace – varicella-zoster virus – epidemiologie

Úvod

Herpes zoster je onemocnění projevující se lokalizovaným kožním vezikulózním exantémem a bolestivostí. Původcem je varicella-zoster virus (VZV), který vyvolává dvě odlišné klinické manifestace. Primo­infekce probíhá nejčastěji u dětí, a to zpravidla pod obrazem planých neštovic – varicelly. Po primoinfekci dochází k latentní perzistenci virů ve spinálních a kraniálních senzorických gangliích. V případě jejich reaktivace dochází k výsevu kožních eflorescencí v okrscích kůže inervovaných senzitivními větvemi mozkových či spinálních nervů. Herpes zoster vzniká většinou v dospělém věku. Příčinou reaktivace viru bývá pokles výkonnosti imunitního systému, především jeho buněčné složky. Přirozenou příčinou zhoršení imunity je věk. Existuje však celá řada dalších stavů, které mohou imunosupresi navozovat. Jsou to některé nemoci (leukemie, lymfomy, malignity solidních orgánů, HIV infekce apod.), ale i léčebné postupy (transplantace kostní dřeně i solidních orgánů, chemoterapie, radioterapie apod.). U těchto stavů je vyšší riziko rozvoje herpes zoster, vzniku komplikací a recidiv.

Kazuistika

Osmasedmdesátiletý imobilní muž s postupně progredující Parkinsonovou chorobou, demencí, výraznou rigiditou, dysartrií a amaurózou vlevo byl přijat na kliniku infekčních nemocí v březnu 2010 pro rozsáhlý výsev herpes zoster v oblasti I. větve trigeminu vlevo s postižením levého oka. V roce 2004 prodělal aktinoterapii po předchozí prostatektomii pro karcinom. V době přijetí byl léčen pro ischemickou chorobu srdeční a výše uvedené neurologické onemocnění. Při přijetí dominoval výsev puchýřků se sekrecí a zaschlé krusty frontálně, periorbitálně a na kořenu nosu, oční víčka byla zarudlá, edematózní, spojivka byla zarudlá s hnisavou sekrecí.

Na kůži byla zjištěna i generalizace herpetických morf. Druhý den po přijetí došlo ke zhoršení stavu vědomí, bylo indikováno vyšetření likvoru s nálezem mírné lymfocytární pleocytózy (22/3 lymfo­cytů). Metodou polymerázové řetězové reakce (PCR) byla v likvoru prokázána VZV DNA. Vzhledem ke klinickému stavu, buněčnému nálezu v likvoru a detekci VZV DNA bylo vysloveno podezření na akutní meningoencefalitidu. Z puchýřků nad obočím a na temeni byly odebrány kožní stěry, ve kterých byla rovněž detekována VZV DNA. Sekvenací virové DNA v oblasti ORF (open reading frames) 21, 22 a 50 byl určen divoký kmen VZV E2 (kmen evropského typu 2), typický pro evropské oblasti mírného podnebného pásu. Při kontrolním vyšetření likvoru za 14 dní po prvním odběru byla nalezena mírná buněčná progrese (52/3 lymfocytů), ale VZV DNA již nebyla prokázána.

Na CT (počítačová tomografie) mozku byla popsána difuzní mozková atrofie, rozšíření obou postranních i třetí komory, suspektní počínající blokáda komorového systému a vícečetné drobné hypodenzity paraventrikulárně (obr. 1). Na kontrolních CT mozku za 5 a 11 dnů byl nález bez vývoje (obr. 2). Dle neurochirurga nález nesvědčil pro hydrocefalus, ale označil ho jako rozšíření komor na podkladě atrofie mozku a chirurgický zákrok neindikoval. Na EEG byl zachycen výrazně abnormální graf (výskyt delta vln generalizovaně a výrazné zpomalení záznamu).

Vedle chronické neurologické medikace byl nemocný léčen acyklovirem 750 mg i.v./8 hod. po dobu 21 dnů. Pro superinfekci eflorescencí a akutní bronchitidu byla po dobu 10 dnů podávána antibiotika – Amoksiklav 1,2 g/8 hod.

Při této léčbě došlo postupně ke zlepšení stavu vědomí (s nemocným bylo možné navázat slovní kontakt, byl orientován osobou), došlo k ústupu herpetických eflorescencí, začal přijímat stravu per os a byl rehabilitován do sedu. Po ukončení antivirové terapie byl nemocný přeložen na spádové neurologické oddělení.

Onemocnění bylo diagnosticky uzavřeno jako herpes zoster ophtalmicus vlevo komplikovaný akutní meningoencefalitidou u pacienta s dekompenzovanou Parkinsonovou chorobou a demencí.

Diskuze

Genotypová analýza virů je v poslední době zaváděná molekulárněbiologická metoda. Jsou do ní vkládány velké naděje z hlediska pomoci pro určování přímých korelací mezi variabilitou genových sekvencí a patogenitou virů. Některá pracoviště, včetně našeho, provádějí genotypizace divokých a vakcinačních kmenů VZV u zajímavých klinických případů. Proto byla provedena genotypizace právě u tohoto pacienta. Tento vyšetřovací přístup by mohl v budoucnu napomoci objasnit mechanizmy VZV variabilit, stejně jako detekci VZV koinfekcí, a vnést více světla do problematiky mechanizmů VZV perzistence. Distribuce různých VZV kmenů je na základě publikovaných prací ovlivněna migrací populace a podnebními podmínkami různých geografických oblastí. Pomyslnou hranici v rámci distribuce VZV kmenů, pokud vyloučíme migrační faktory, tvoří obratník Raka a Kozoroha. V subtropických a tropických oblastech převažují tzv. mozaikové (M) kmeny, vzniklé pravděpodobně rekombinacemi a selekčními tlaky z kmenů evropských (E1, E2) a japonského kmene (J). Evropské kmeny jsou typické pro oblasti mírných pásů a části Austrálie vyznačující se mírným klimatem. Japonský kmen (J) je typický pro Japonsko a některé asijské země [1]. Naší primární snahou je získat ucelený obraz o výskytu jednotlivých kmenů VZV v české populaci a pokusit se definovat vztah mezi divokými kmeny a virulencí. Z tohoto důvodu nás zaujal popsaný klinický případ pacienta, který byl hospitalizován pro výsev herpetických morf s rozvojem oční a neurologické komplikace.

Herpes zoster je poměrně běžné onemocnění. V České republice (ČR) byla v letech 1990–2008 průměrná roční incidence 6 306 případů (61,3/100 000). U žen byla 1,4krát vyšší než u mužů, což odpovídá zjištění v řadě studií [2].

Promořenost VZV je vysoká. V USA vykazuje přibližně 99,5 % populace ve věku nad 40 let sérologickou pozitivitu. Pro srovnání, v Itálii je VZV séroprevalence ve stejné věkové skupině udávána 98,4 % [3]. V ČR sérologický přehled z roku 1996 uvádí s věkem se zvyšující promořenost VZV, která u 5–10letých dětí dosahuje 70–80 % a ve vyšších věkových skupinách až 90–98 % [4]. Všechny osoby, které prodělaly primoinfekci, jsou v riziku rozvoje herpes zoster. U 10–30 % séropozitivních dojde během života k reaktivaci latentní nákazy a rozvoji pásového oparu [5]. Rozvoj herpes zoster může nastat kdykoli po primoinfekci. U dětí je výskyt vzácnější, závažnější průběh se vyskytuje u hemato­onkologických pacientů. Riziko výskytu s přibývajícím věkem narůstá, nejvyšší incidence bývá u osob starších 60 let. Ve Velké Británii byl v letech 1994–2001 zaznamenán nárůst incidence herpes zoster od 45 let věku. Nejvyšší incidence byla u nejstarších osob, u mužů i žen. Vypočítané riziko výskytu pásového oparu v průběhu očekávané doby života bylo u mužů ve věku 45 let 22 % u žen 32 % [6]. Více než polovina osob postižených herpes zoster bývá starší 60 let. Tomu odpovídají i údaje z ČR. V rámci vyhodnocení dat za rok 2008 byl zjištěn vzestup hlášených případů onemocnění ve věkové skupině 45–49 let. Nejvyšší incidence byla u osob starších 70 let (155,0/100 000), při průměrné roční incidenci 61,3/100 000 obyvatel (graf 1).

Pásový opar je z klinického pohledu charakteristický výsevem vezikulózního exantému spojeného s příznaky typu bolestí, pálení či dysestezie v oblasti postiženého kožního dermatomu. Dále je možné zaznamenat zvýšenou teplotu až horečku, bolesti hlavy, zduřelé lymfatické uzliny a únavu. Rozvoj komplikací závisí na lokalizaci postižení, věku pacienta a stavu imunitního systému. Riziko závažnějšího průběhu, komplikací a nutnosti hospitalizace roste s věkem. U imunosuprimovaných osob je signifikantně vyšší nejenom incidence herpes zoster, ale rovněž klinický průběh bývá závažnější a častěji dochází ke komplikacím. U našeho pacienta došlo k rozvoji hned několika komplikací. Jednalo se o neuro­logické a oční postižení, superinfekci kožních morf a byly pozorovány i známky generalizace. Všechny tyto stavy patří mezi nejčastěji se vyskytující komplikace, z nichž bývají v literatuře uváděny zejména neurologické (postherpetická neuralgie, meningoencefalitida apod.), oční (konjunktivitida, ptóza víček, keratitida, skleritida, chorioretinitida, okrajové ulcerace víček a sekundární glaukom) a viscerální (pneumonie, enterokolitida, myokarditida, pankreatitida) komplikace, generalizace projevů a bakteriální superinfekce kožních lézí [7]. Popisovány jsou i různé kožní reakce.

Akutní herpetická neuralgie patří do klinického obrazu herpes zoster. Avšak v případě, že bolest trvá déle než tři měsíce po nástupu kožních projevů, hovoříme již o postherpetické neuralgii (PHN). Tato komplikace se vyskytuje u asi 7–25 % osob postižených pásovým oparem, může trvat měsíce i roky. Častěji se vyskytuje u starších osob [8] a bývá intenzivnější a déle­trvající u žen. Intenzita je závislá i na závažnosti kožních změn a akutních bolestí [9]. Výrazným způsobem může ovlivňovat kvalitu života postiženého. Vedle neuralgií lze z dalších neurologických komplikací jmenovat motorické parézy (např. nervus facialis), meningoencefalitidu, myelitidu, generalizovanou polyneuritidu (Guillain--Barré typ) a ložiskové nebo difuzní postižení mozku spojené s vaskulitidami. Dle hlášení v systému Epidat převládá v ČR nekomplikovaný herpes zoster. Mezi komplikacemi bylo v roce 2008 hlášeno nejčastěji neurologické postižení, jako je meningitida, encefalitida a jiná onemocnění centrálního nervového systému (30, 21; resp. 20 případů), oční postižení (94 případů) a generalizovaný herpes zoster (13 případů). Jestliže se podíváme na trend výskytu komplikací v letech 1997–2008, lze v případě neurologických komplikací a očního postižení zaznamenat jejich jednoznačný vzestup (graf 2).

Náš nemocný byl léčen intravenózně podávaným acyklovirem, což odpovídá doporučením léčby pásového oparu, kdy základem je systémová aplikace anti­virotik (acyklovir, valacyklovir, famcyklovir nebo brivudin) současně s léčbou neuralgií, která v některých případech vyžaduje i podávání opioidních analgetik. Časné zahájení léčby do 72 hod po výsevu prvních kožních změn vede k příznivému ovlivnění vývoje nemoci (zkrácení doby onemocnění a rozsahu výsevu). Rovněž se udává snížení intenzity postherpetické neuralgie, i když názory na tento účinek nejsou zcela jednoznačné. Některé práce prokazují signifikantní efekt acykloviru na redukci bolestivosti, avšak jiné studie ho neprokázaly [10]. Zvláště významné je včasné zahájení léčby u osob nad 50 let věku, s výrazným kožním postižením, s významnou bolestivostí, s lokalizací postižení v oblasti hlavy a u imunosuprimovaných pacientů.

V roce 2005 se objevily první možnosti primární prevence v podobě očkování. Byla zaregistrována první živá, atenuovaná vakcína ve Spojených státech (USA), později (2006) také v Evropě. Tato vakcína Zostavax obsahuje vysoký titr oslabeného VZV Oka kmene (≥ 19 400 pfu) a aplikuje se v jedné dávce s.c. Obecně je hlavním cílem vakcinace zejména prevence výskytu pásového oparu u osob starších 50 let, minimalizace výskytu u imunosuprimovaných osob a prevence vzniku postherpetických neuralgií. Živá oslabená vakcína je ovšem kontraindikována pro imunosuprimované osoby a v USA není schválena ani k prevenci PHN. V Evropě není ani běžně dostupná. Její účinnost klesá s věkem a u osob ≥ 60 let je účinná pouze v 51 %, u osob > 80 let již účinná není [11]. Proto se vyvíjejí nové kandidátní rekombinantní vakcíny s glykoproteinem E (gE) VZV, který je nezbytný pro vstup VZV do buněk a další šíření z buňky na buňku. Zároveň je gE významný stimul humorální i buněčné imunitní odpovědi. V současnosti probíhají klinické fáze III hodnocení těchto kandidátních vakcín. Předpokládá se, že rekombinantní adjuvované vakcíny budou účinnější zejména u starších osob, včetně možnosti aplikace i osobám v imunosupresi. Tyto vakcíny mohou vést k poklesu incidence i závažnosti pásového oparu, a tím významně snížit celkový dopad nemoci v populaci.

Závěr

Herpes zoster není vzácné onemocnění. Nejvyšší incidence bývá u osob starších 60–70 let. K nárůstu rizika onemocnění však dochází již přibližně od 50. roku života.

Onemocnění je spojeno s možností poměrně závažných komplikací a  snížení kvality života. Včasná celková antivirová léčba snižuje závažnost průběhu a zkracuje dobu nemoci. Tato práce popisuje klinický případ pacienta s herpetickými komplikacemi. Jedná se o první molekulárněbiologickou analýzu virového původce u takto postiženého českého pacienta. Molekulární diagnostika zejména komplikovaných klinických případů herpes zoster by do budoucna mohla nalézt vztah mezi virulencí a jednotlivými kmeny VZV. Nezbytnou součástí bude i provádění genotypizace vakcinačních kmenů, což umožní přípravu účinné očkovací látky pro dospělé. Vzhledem k postupně stárnoucí populaci lze očekávat nárůst incidence tohoto onemocnění. Proto je i očkování a vývoj nových vakcín pro starší dospělé nezbytná součást kontroly pásového oparu.

Podpořeno grantem MO FVZ 0000502.

MUDr. Jan Smetana, Ph.D.
Katedra epidemiologie, Fakulta vojenského zdravotnictví UO
Třebešská 1575
500 01 Hradec Králové
e-mail: smetana@pmfhk.cz

Přijato k recenzi: 15. 11. 2010
Přijato do tisku: 27. 1. 2011