Rizikové faktory asymptomatického mnohočetného myelomu

Overview

Asymptomatický mnohočetný myelom (aMM) je monoklonální gamapatie, která je přechodovým stádiem mezi MGUS a symptomatickým mnohočetným myelomem. Ve srovnání s MGUS je zde ale riziko progrese do symptomatické formy onemocnění výrazně vyšší. V současnosti je standardním přístupem u těchto pacientů pouze observace až do doby rozvoje symptomatické choroby. Jedinci s aMM jsou heterogenní skupinou s různě vysokým rizikem progrese, a proto jsou zkoumány rizikové faktory, pomocí kterých bychom byli schopni identifikovat vysoce rizikovou podskupinu nemocných s aMM. Tito „ ultra-high risk“ jedinci progredují do symptomatické formy onemocnění během 2 let a pravděpodobně by v budoucnu mohli profitovat z časného zahájení léčby.

Klíčová slova:
Asymptomatický mnohočetný myelom - rizikové faktory - léčba.

Úvod

Asymptomatický mnohočetný myelom (aMM), dříve nazývaný doutnající myelom (v anglické literatuře smoldering multiple myeloma) je bezpříznakovou formou monoklonální gamapatie, která bývá většinou diagnostikována náhodně. V roce 2003 byl aMM definován IMWH (International Myeloma Working Group) jako plazmocelulární dyskrázie charakterizovaná přítomností ≥ 30 g/l sérového paraproteinu a/nebo ≥ 10 % infiltrací kostní dřeně plazmatickými buňkami, současně ale chybí známky orgánového postižení (CRAB – hyperkalcémie, renální selhání, anémie a kostní léze) [1]. Incidence aMM je přibližně 10-15  % ze všech pacientů s mnohočetným myelomem, medián věku se neliší od ostatních forem monoklonálních gamapatií a je udáván od 65 do 70 let. [2].

Většina pacientů s aMM progreduje v průběhu různě dlouhé doby do symptomatické formy myelomu s nutností zahájení léčby. Riziko progrese je udáváno 10 % během prvních pěti let, poté klesá na 3 % během dalších pěti let, a potom na 1 % během dalších 10 let. Kumulativní riziko progrese do aktivní choroby je tedy 51 % během prvních 5 let, 66 % za 10 let a 73 % za 15 let. Medián doby do progrese je udáván 4,8 roku [3]. Nicméně riziko progrese se liší u jednotlivých pacientů s aMM. V současné době je známa i zkoumána řada rizikových faktorů, na základě kterých lze posoudit rizikovost daného pacienta. Cílem výzkumu je rozpoznání tzv. ultra-high risk skupiny nemocných s vysokým rizikem progrese a tyto jedince začít léčit před rozvojem klinických symptomů.

Rizikové faktory pro progresi do symptomatického mnohočetného myelomu

Koncentrace M-proteinu a stupeň infiltrace kostní dřeně plazmocyty

Na základě těchto dvou parametrů lze rozdělit nemocné do tří podskupin. Nejrizikovější skupina je charakterizovaná přítomností ≥ 30 g/l M-proteinu a ≥ 10 % infiltrací dřeně plazmatickými buňkami. V této skupině je medián doby do progrese 2 roky. V nejméně rizikové skupině mají jedinci kvantitu M-proteinu ≥ 30 g/l, ale ve dřeni je méně než 10 % infiltrace plazmatickými buňkami. Zde je medián doby do progrese 19 let (obr. 1) [3]. Pokud je infiltrace dřeně více než 60 %, jedná o vysoce rizikovou skupinu s rizikem progrese 95 % do 2 let od diagnózy [4].

Dynamika paraproteinu

Spolehlivějším ukazatelem rizika progrese je spíše stabilita kvantity paraproteinu v čase, nežli jeho hodnota v době diagnózy. Z tohoto pohledu je možné rozdělit aMM na typ evolving a non-evolving. Vyšší riziko progrese je u tzv. evolving type, který je charakterizován postupným nárůstem kvantity paraproteinu [5].

Sérová hodnota FLC (Free Light Chains)

Abnormální hodnota poměru FLC (kappa/lambda, tj. 0,125≤ a ≥ 8) je spojena se zvýšeným rizikem progrese. Byl vytvořen stratifikační model na základě hodnoty M-proteinu v séru, % infiltrace dřeně a hodnot FLC poměru. Tento model opět rozděluje nemocné do tří skupin, nejvyšší riziko je v případě přítomnosti všech tří faktorů a medián TTP je 1,9 let (obr. 2) [6]. Poměr FLC ≥ 100 definuje skupinu vysoce rizikových jedinců s mediánem TTP 15 měsíců [7].

Flowcytometrická analýza plazmocytů

Na základě imunofenotypitace lze rozdělit populaci plazmatických buněk ve dřeni na normální a aberantní. Přítomnost ≥ 95 % infiltrace dřeně aberantními plazmatickými buňkami je vysoce rizikovým faktorem [8].

Imunoparéza: tvorba monoklonálního paraproteinu klonem plazmocytů potlačuje tvorbu normálních polyklonálních imunoglobulinů. Tento pokles polyklonálních imunoglobulínů se nazývá imunoparéza a je rizikovým prognostickým faktorem. Na základě dvou parametrů – imunoparézy a procenta aberantních plazmocytů ve dřeni byl vytvořen španělskou skupinou skórovací systém (obr. 3) [9].

Mezi dále uváděné rizikové faktory patří cytogenetické abnormality (vysoce rizikové t(4,14) a/nebo del (17p)) [10], přítomnost plazmatických buněk v periferní krvi [11] či abnormální nálezy na celotělovém MR [12,13].

HevyLite Chains (HLC)

Metoda HevyLite Chains je nejnovějším způsobem detekce paraproteinu. Využívá vysoce specifické ovčí protilátky, jejichž terčem jsou unikátní junkční epitopy umístěné mezi konstantními doménami lehkých a těžkých řetězců molekul imunoglubulínu. Význam HLC v určení rizika progrese monoklonálních gamapatií je intenzivně zkoumán. Prof. Katzmann popsal význam suprese alternativního páru HLC u MGUS (monoklonální gamapatie nejasného významu). Míra suprese alternativního řetězce (tj. např. IgG lambda u IgG kappa MGUS) nás informuje o stupni produkce polyklonálních imunoglobulinů nenádorovými plazmocyty a zachycuje tak stupeň imunoparézy. Jedinci s nižší hladinou alternativního řetězce mají zvýšené riziko progrese a tyto laboratorní nálezy jsou patrné již řadu let před rozvojem maligní transformace [14].

Naše pracoviště ve spolupráci s CMG (Czech Myeloma Group) organizuje projekt týkající se významu HLC pro stanovení rizika progrese u asymptomatického mnohočetného myelomu. Vyšetření HLC plánujeme vyšetřit jednak retrospektivně z dat Registru monoklonálních gamapatií, jednak prospektivně u nově diagnostikovaných nemocných. Cílem je sběr dat pacientů z celé České republiky, vzorky budou vyšetřovány v laboratořích FN Hradec Králové a FN Olomouc. Vyšetření HLC plánujeme provádět nejen v době diagnózy, ale také následně v intervalech 2-3 měsíců k posouzení vývoje hodnot v čase.

Léčebná strategie aMM

Stále platí, že jedince s aMM neléčíme, ale pouze sledujeme až do rozvoje symptomatického mnohočetného myelomu.

V minulosti proběhlo několik studií, které zkoumaly přínos časného zahájení léčby u pacientů s aMM. V těchto studiích byly použity alkylační látky a kortikoidy, thalidomid či bisfosfonáty. V žádné z těchto studií nebyl prokázán přínos časného zahájení léčby, ale je nutné zdůraznit, že žádná z těchto studií nestratifikovala nemocné podle rizika a neuplatnila léčbu jen u skupiny vysoce rizikových MGUS/SMM.

Španělská myelomová skupina (GEM/PETHEMA) nedávno uveřejnila výsledky randomizované studie fáze 3, do které byli zahrnuti pouze vysoce rizikoví jedinci s aMM. Byl zkoumán efekt časného zahájení léčby lenalidomidem a dexamethasonem s následnou udržovací léčbou lenalidomidem oproti standardnímu postupu observace. V této studii byl prokázán signifikantně delší medián doby do progrese u léčené skupiny (medián nedosažen vs. 21 měsíců). Současně byl u této skupiny prodloužen i medián celkového přežití (ve 3letém sledování 94 % vs. 80 %) [15].

Závěr

Přístup k léčbě monoklonálních gamapatií se výrazně liší od jiných typů malignit. Neléčíme pacienty v bezpříznakovém období, s léčbou vyčkáváme až do rozvoje symptomů. Léky, které byly v minulosti testovány stran možného využití v rámci časného zahájení léčby (alkylační látky, bisfosfonáty či thalidomid), svou účinnost neprokázaly a současně bylo jejich podání ve většině případů spojeno s dlouhodobou toxicitou (vznik myelodysplazie, akutní leukémie u alkylačních látek, neuropatie u thalidomidu). Dnes už nastává jiná situace - jsou k dispozici nové účinnější léky s menší toxicitou. To dokazují výsledky např. uvedené španělské studie a v současnosti probíhá řada obdobných studií s použitím nových léků. Stále však nebylo dosaženo stavu, kdy bychom časné zahájení léčby mohli nemocným jednoznačně doporučit. Neméně důležitá je správná identifikace a výběr rizikové skupiny jedinců s aMM. Pravděpodobně existuje skupina „ultra-high risk“ pacientů, kteří by profitovali z časného zahájení léčby. Zatím ji však nedokážeme definovat s dostatečnou přesností, která by nás k časnému zahájení léčby opravňovala. Na druhé straně totiž existují jedinci „MGUS-like“, kteří budou i nadále profitovat z přístupu „watch and wait“ [16].

Do redakce došlo 4. 3. 2014

Adresa autora:

MUDr. Kateřina Machálková

IV. interní hematologická klinika

Fakultní nemocnice Hradec Králové

Sokolská 581, Hradec Králové, 50005

Email: machalkovak@seznam.cz