Rizikové faktory asymptomatického mnohočetného myelomu
Risk factors of Asymptomatic (Smoldering) Multiple Myeloma
Smoldering multiple myeloma (SMM) is plasma cell dyscrasia that bridges the gap between monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and active multiple myeloma. In comparison to MGUS is generally the risk of progression to symptomatic myeloma much higher. The current standard of care is not to treat until progression to symptomatic disease occurs. SMM is divided in subgroups with different risk of progression that could be identified on various risk factors. In future high-risk patients should be targeted for early treatment, especially ultra-high risk subgroup with risk of progression in 2 years.
Key words:
Smoldering multiple myeloma – risk factors - treatment.
Autoři:
K. Machálková; V. Maisnar
Působiště autorů:
IV. interní hematologická klinika, Fakultní nemocnice a Lékařská fakulta UK, Hradec Králové
Vyšlo v časopise:
Klin. Biochem. Metab., 22 (43), 2014, No. 2, p. 70-73
Souhrn
Asymptomatický mnohočetný myelom (aMM) je monoklonální gamapatie, která je přechodovým stádiem mezi MGUS a symptomatickým mnohočetným myelomem. Ve srovnání s MGUS je zde ale riziko progrese do symptomatické formy onemocnění výrazně vyšší. V současnosti je standardním přístupem u těchto pacientů pouze observace až do doby rozvoje symptomatické choroby. Jedinci s aMM jsou heterogenní skupinou s různě vysokým rizikem progrese, a proto jsou zkoumány rizikové faktory, pomocí kterých bychom byli schopni identifikovat vysoce rizikovou podskupinu nemocných s aMM. Tito „ ultra-high risk“ jedinci progredují do symptomatické formy onemocnění během 2 let a pravděpodobně by v budoucnu mohli profitovat z časného zahájení léčby.
Klíčová slova:
Asymptomatický mnohočetný myelom - rizikové faktory - léčba.
Úvod
Asymptomatický mnohočetný myelom (aMM), dříve nazývaný doutnající myelom (v anglické literatuře smoldering multiple myeloma) je bezpříznakovou formou monoklonální gamapatie, která bývá většinou diagnostikována náhodně. V roce 2003 byl aMM definován IMWH (International Myeloma Working Group) jako plazmocelulární dyskrázie charakterizovaná přítomností ≥ 30 g/l sérového paraproteinu a/nebo ≥ 10 % infiltrací kostní dřeně plazmatickými buňkami, současně ale chybí známky orgánového postižení (CRAB – hyperkalcémie, renální selhání, anémie a kostní léze) [1]. Incidence aMM je přibližně 10-15 % ze všech pacientů s mnohočetným myelomem, medián věku se neliší od ostatních forem monoklonálních gamapatií a je udáván od 65 do 70 let. [2].
Většina pacientů s aMM progreduje v průběhu různě dlouhé doby do symptomatické formy myelomu s nutností zahájení léčby. Riziko progrese je udáváno 10 % během prvních pěti let, poté klesá na 3 % během dalších pěti let, a potom na 1 % během dalších 10 let. Kumulativní riziko progrese do aktivní choroby je tedy 51 % během prvních 5 let, 66 % za 10 let a 73 % za 15 let. Medián doby do progrese je udáván 4,8 roku [3]. Nicméně riziko progrese se liší u jednotlivých pacientů s aMM. V současné době je známa i zkoumána řada rizikových faktorů, na základě kterých lze posoudit rizikovost daného pacienta. Cílem výzkumu je rozpoznání tzv. ultra-high risk skupiny nemocných s vysokým rizikem progrese a tyto jedince začít léčit před rozvojem klinických symptomů.
Rizikové faktory pro progresi do symptomatického mnohočetného myelomu
Koncentrace M-proteinu a stupeň infiltrace kostní dřeně plazmocyty
Na základě těchto dvou parametrů lze rozdělit nemocné do tří podskupin. Nejrizikovější skupina je charakterizovaná přítomností ≥ 30 g/l M-proteinu a ≥ 10 % infiltrací dřeně plazmatickými buňkami. V této skupině je medián doby do progrese 2 roky. V nejméně rizikové skupině mají jedinci kvantitu M-proteinu ≥ 30 g/l, ale ve dřeni je méně než 10 % infiltrace plazmatickými buňkami. Zde je medián doby do progrese 19 let (obr. 1) [3]. Pokud je infiltrace dřeně více než 60 %, jedná o vysoce rizikovou skupinu s rizikem progrese 95 % do 2 let od diagnózy [4].
Dynamika paraproteinu
Spolehlivějším ukazatelem rizika progrese je spíše stabilita kvantity paraproteinu v čase, nežli jeho hodnota v době diagnózy. Z tohoto pohledu je možné rozdělit aMM na typ evolving a non-evolving. Vyšší riziko progrese je u tzv. evolving type, který je charakterizován postupným nárůstem kvantity paraproteinu [5].
Sérová hodnota FLC (Free Light Chains)
Abnormální hodnota poměru FLC (kappa/lambda, tj. 0,125≤ a ≥ 8) je spojena se zvýšeným rizikem progrese. Byl vytvořen stratifikační model na základě hodnoty M-proteinu v séru, % infiltrace dřeně a hodnot FLC poměru. Tento model opět rozděluje nemocné do tří skupin, nejvyšší riziko je v případě přítomnosti všech tří faktorů a medián TTP je 1,9 let (obr. 2) [6]. Poměr FLC ≥ 100 definuje skupinu vysoce rizikových jedinců s mediánem TTP 15 měsíců [7].
Flowcytometrická analýza plazmocytů
Na základě imunofenotypitace lze rozdělit populaci plazmatických buněk ve dřeni na normální a aberantní. Přítomnost ≥ 95 % infiltrace dřeně aberantními plazmatickými buňkami je vysoce rizikovým faktorem [8].
Imunoparéza: tvorba monoklonálního paraproteinu klonem plazmocytů potlačuje tvorbu normálních polyklonálních imunoglobulinů. Tento pokles polyklonálních imunoglobulínů se nazývá imunoparéza a je rizikovým prognostickým faktorem. Na základě dvou parametrů – imunoparézy a procenta aberantních plazmocytů ve dřeni byl vytvořen španělskou skupinou skórovací systém (obr. 3) [9].
Mezi dále uváděné rizikové faktory patří cytogenetické abnormality (vysoce rizikové t(4,14) a/nebo del (17p)) [10], přítomnost plazmatických buněk v periferní krvi [11] či abnormální nálezy na celotělovém MR [12,13].
HevyLite Chains (HLC)
Metoda HevyLite Chains je nejnovějším způsobem detekce paraproteinu. Využívá vysoce specifické ovčí protilátky, jejichž terčem jsou unikátní junkční epitopy umístěné mezi konstantními doménami lehkých a těžkých řetězců molekul imunoglubulínu. Význam HLC v určení rizika progrese monoklonálních gamapatií je intenzivně zkoumán. Prof. Katzmann popsal význam suprese alternativního páru HLC u MGUS (monoklonální gamapatie nejasného významu). Míra suprese alternativního řetězce (tj. např. IgG lambda u IgG kappa MGUS) nás informuje o stupni produkce polyklonálních imunoglobulinů nenádorovými plazmocyty a zachycuje tak stupeň imunoparézy. Jedinci s nižší hladinou alternativního řetězce mají zvýšené riziko progrese a tyto laboratorní nálezy jsou patrné již řadu let před rozvojem maligní transformace [14].
Naše pracoviště ve spolupráci s CMG (Czech Myeloma Group) organizuje projekt týkající se významu HLC pro stanovení rizika progrese u asymptomatického mnohočetného myelomu. Vyšetření HLC plánujeme vyšetřit jednak retrospektivně z dat Registru monoklonálních gamapatií, jednak prospektivně u nově diagnostikovaných nemocných. Cílem je sběr dat pacientů z celé České republiky, vzorky budou vyšetřovány v laboratořích FN Hradec Králové a FN Olomouc. Vyšetření HLC plánujeme provádět nejen v době diagnózy, ale také následně v intervalech 2-3 měsíců k posouzení vývoje hodnot v čase.
Léčebná strategie aMM
Stále platí, že jedince s aMM neléčíme, ale pouze sledujeme až do rozvoje symptomatického mnohočetného myelomu.
V minulosti proběhlo několik studií, které zkoumaly přínos časného zahájení léčby u pacientů s aMM. V těchto studiích byly použity alkylační látky a kortikoidy, thalidomid či bisfosfonáty. V žádné z těchto studií nebyl prokázán přínos časného zahájení léčby, ale je nutné zdůraznit, že žádná z těchto studií nestratifikovala nemocné podle rizika a neuplatnila léčbu jen u skupiny vysoce rizikových MGUS/SMM.
Španělská myelomová skupina (GEM/PETHEMA) nedávno uveřejnila výsledky randomizované studie fáze 3, do které byli zahrnuti pouze vysoce rizikoví jedinci s aMM. Byl zkoumán efekt časného zahájení léčby lenalidomidem a dexamethasonem s následnou udržovací léčbou lenalidomidem oproti standardnímu postupu observace. V této studii byl prokázán signifikantně delší medián doby do progrese u léčené skupiny (medián nedosažen vs. 21 měsíců). Současně byl u této skupiny prodloužen i medián celkového přežití (ve 3letém sledování 94 % vs. 80 %) [15].
Závěr
Přístup k léčbě monoklonálních gamapatií se výrazně liší od jiných typů malignit. Neléčíme pacienty v bezpříznakovém období, s léčbou vyčkáváme až do rozvoje symptomů. Léky, které byly v minulosti testovány stran možného využití v rámci časného zahájení léčby (alkylační látky, bisfosfonáty či thalidomid), svou účinnost neprokázaly a současně bylo jejich podání ve většině případů spojeno s dlouhodobou toxicitou (vznik myelodysplazie, akutní leukémie u alkylačních látek, neuropatie u thalidomidu). Dnes už nastává jiná situace - jsou k dispozici nové účinnější léky s menší toxicitou. To dokazují výsledky např. uvedené španělské studie a v současnosti probíhá řada obdobných studií s použitím nových léků. Stále však nebylo dosaženo stavu, kdy bychom časné zahájení léčby mohli nemocným jednoznačně doporučit. Neméně důležitá je správná identifikace a výběr rizikové skupiny jedinců s aMM. Pravděpodobně existuje skupina „ultra-high risk“ pacientů, kteří by profitovali z časného zahájení léčby. Zatím ji však nedokážeme definovat s dostatečnou přesností, která by nás k časnému zahájení léčby opravňovala. Na druhé straně totiž existují jedinci „MGUS-like“, kteří budou i nadále profitovat z přístupu „watch and wait“ [16].
Do redakce došlo 4. 3. 2014
Adresa autora:
MUDr. Kateřina Machálková
IV. interní hematologická klinika
Fakultní nemocnice Hradec Králové
Sokolská 581, Hradec Králové, 50005
Email: machalkovak@seznam.cz
Zdroje
1. The International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders. Br. J. Haematol. 2003, 121(5), p. 749–57.
2. Blade, J., Dimopoulos, M., Rosinol, L., Rajkumar, S. V., Kyle, R. A. Smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: current diagnostic criteria, new predictors of outcome, and follow-up recommendations. J Clin. Oncol. 2010, 28(4), p. 690–7.
3. Kyle, R. A., Remstein, E. D., Therneau, T. M., Dispenzieri, A., Kurtin, P. J., Hodnefield, J. M. et al. Clinical course and prognosis of smoldering (asympto-matic) multiple myeloma. N Engl. J. Med. 2007, 356(25), p. 2582–90.
4. Rajkumar, S. V., Larson, D., Kyle, R. A. Diagnosis of smoldering multiple myeloma. N Engl. J. Med. 2011, 365(5), p. 474–5.
5. Rosinol, L., Blade, J., Esteve, J., Aymerich, M., Rozman, M., Montoto, S. et al. Smoldering multiple myeloma: natural history and recognition of an evolving type. Br. J. Haematol. 2003,123(4), p. 631–6.
6. Dispenzieri, A., Kyle, R. A., Katzmann, J. A., Therneau, T. M., Larson, D., Benson, J. et al. Immunoglobulin free light chain ratio is an independent risk factor for progression of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. Blood. 2008, 111(2), p. 785–9.
7. Larsen, J. T., Kumar, S. K., Dispenzieri, A., Kyle, R. A., Katzmann, J. A., Rajkumar, S. V. Serum free light chain ratio as a biomarker for high-risk smoldering multiple myeloma. Leukemia. 2013, 27(4), p. 941–6.
8. Perez-Persona, E., Vidriales, M. B., Mateo, G., Garcia-Sanz, R., Mateos, M. V., De Coca, A. G. et al. New criteria to identify risk of progression in monoclonal gammopathy of uncertain significance and smoldering multiple myeloma based on multiparameter flow cyto-metry analysis of bone marrow plasma cells. Blood. 2007, 110(7), p. 2586–92.
9. Perez-Persona, E., Mateo, G., Garcia-Sanz, R., Mateos, M. V., De Las Heras, N., De Coca, A. G. et al. Risk of progression in smouldering myeloma and monoclonal gammopathies of unknown significance: comparative analysis of the evolution of monoclonal component and multiparameter flow cytometry of bone marrow plasma cells. Br. J. Haematol. 2010, 148(1), p. 110–4.
10. Rajkumar, S. V., Gupta, V., Fonseca, R., Dispenzieri, A., Gonsalves, W. I., Larson, D. et al. Leukemia: Impact of primary molecular cytogenetic abnormalities and risk of progression in smoldering multiple myeloma, 2013.
11. Bianchi, G., Kyle, R. A., Larson, D. R., Witzig, T. E., Kumar, S., Dispenzieri, A. et al. High levels of peripheral blood circulating plasma cells as a specific risk factor for progression of smoldering multiple myeloma. Leukemia. 2013, 27(3), p. 680–5.
12. Hillengass, J., Kilk, K., Listl, K., Hielscher, T., Neben, K., Hose, D. et al. Over 30 % of Smoldering Myeloma Patients Have Tumor Cell Bone Marrow Infiltration Patterns Similar to Multiple Myeloma: A Large (n=544) Clinical Study Using Whole-Body MRI. ASH Annual Meeting Abstracts. 2012, 120(21), p. 2911.
13. Hillengass, J., Fechtner, K., Weber, M. A., Bauerle, T., Ayyaz, S., Heiss, C. et al. Prognostic significance of focal lesions in whole-body magnetic resonance imaging in patients with asymptomatic multiple myeloma. J Clin. Oncol. 2010, 28(9), p. 1606–10.
14. Katzmann, J., Clark, R., Dispenzieri, A. et al. Isotype specific heavy/light chain (HLC) supression as predictor of myeloma development in monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). Blood. 2009, 114, S1788
15. Mateos, M. V., Hernández, M. T., Giraldo, P., De La Rubia, J., De Arriba, F., López-Corral, L. et al. Lenalidomide plus Dexamethasone for High-Risk Smolde-ring Multiple Myeloma. N. Engl. J. Med. 2013, 369, p. 438–47.
16. Mateos, M. V., San Miguel, J. F. et. al. New Approaches to Smoldering Myeloma. Curr. Hematol. Malig. Rep. 2013, 8, p. 270-276
Štítky
Biochemie Nukleární medicína Nutriční terapeutČlánek vyšel v časopise
Klinická biochemie a metabolismus
2014 Číslo 2
- Farmakologická léčba obezity u pacientek se syndromem polycystických ovarií – systematický přehled a klinická doporučení
- GLP-1RA a PCOS: Je to „jenom“ o hmotnosti?
- Zpracované masné výrobky a červené maso jako riziko rozvoje kolorektálního karcinomu u žen? Důkazy z prospektivní analýzy
- Efektivita léčby a možné indikace liraglutidu v gynekologii
Nejčtenější v tomto čísle
- Klinická problematika IgM monoklonálních gamapatií
- Rizikové faktory asymptomatického mnohočetného myelomu
- Úroveň analytické kvality glukometrů
- Diagnostika a stratifikace systémové AL amyloidózy ve světle „Doporučení České myelomové skupiny 2013“