Hypotyreóza a srdce

Overview

Hypotyreóza je u pacientů se srdečním onemocněním častým nálezem. Je rizikovým faktorem aterosklerózy a ischemické choroby srdeční a má přímý negativní vliv na funkci levé i pravé srdeční komory (hypotyreózní kardiomyopatie). Manifestní hypotyreóza je vždy důvodem k substituční léčbě levotyroxinem. U pa­cientů se srdečním onemocněním vždy začínáme léčbu malou dávkou a zvyšujeme postupně. Léčba subklinické hypotyreózy zůstává u pa­cientů se srdečním onemocněním kontroverzní a její benefity pravděpodobně závisí na věku. Ve vyšším věku často rizika léčby převáží, a proto se raději spokojíme s cílovými hodnotami tyreoidálního stimulačního hormonu v horním pásmu referenčního rozmezí nebo i lehce nad ni, než abychom pa­cienta předávkovali. Velmi zjednodušeně lze říci, že z léčby subklinické hypotyreózy pravděpodobně nejvíce profitují pa­cienti se srdečním onemocněním ve věku 45– 65 let.

Klíčová slova:

hypotyreóza –  subklinická hypotyreóza –  kardiovaskulární riziko –  ischemická choroba srdeční –  dysfunkce levé komory srdeční –  dysfunkce pravé komory srdeční

Patofyziologie

Existují dva hlavní mechanizmy negativního vlivu hypotyreózy na srdce:

1. přímý negativní vliv hypotyreózy na srdeční funkci (hypotyreózní kardiomyopatie),
2. hypotyreóza jako potenciální rizikový faktor aterosklerózy, ischemické choroby srdeční (ICHS) a dalších kardiovaskulárních chorob.

Hypotyreózní kardiomyopatie

Změny srdce u manifestní hypotyreózy jsou dobře známé. Patří sem perikardiální výpotek a porucha relaxace a kontraktility srdečního svalu s diastolickou a systolickou dysfunkcí. Průvodním jevem jsou nespecifické změny na EKG (negativní T a snížená voltáž v hrudních svodech) a elevace kreatinkinázy v séru. Ty jsou nejednou mylně interpretovány jako ischemické změny (obr. 1). Perikardiální výpotek je způsoben sníženou glomerulární filtrací a sníženou schopností ledvin vylučovat vodu. Při tom dochází k hromadění tekutiny v třetích prostorech a k hyponatremii. To je pro hypotyreózu typický jev. Porucha srdečního svalu se nejprve projeví poruchou relaxace (diastolická dysfunkce). Příčinou je zřejmě změna složení proteoglykanů mezibuněčného prostoru myokardu a vazba vody na ně –  podobně jako při postižení kůže. Postupně dochází i k poruše bílkovin myokardu a k poklesu kontraktility (stejný mechanizmus vede v příčně pruhovaných svalech k hypotyreózní myopatii). Tyto změny jsou reverzibilní a funkce srdečních komor se po substituční léčbě levotyroxinem normalizuje, i když to může trvat řadu měsíců.

Hypotyreóza jako rizikový faktor aterosklerózy, ICHS a dalších kardiovaskulárních chorob

Mechanizmy, kterými může hypotyreóza přispívat k ateroskleróze, jsou v tab. 1. V posledních 30 letech byla realizována řada studií a metaanalýz, ve kterých byla manifestní hypotyreóza významným rizikovým faktorem kardiovaskulární (KV) morbidity a mortality. Naopak subklinická hypotyreóza byla signifikantním rizikovým faktorem jen v ně­kte­rých z nich a ně­kte­ré práce naopak ukázaly, že vyšší tyreoidální stimulační hormon (TSH) je spojen s nižší KV mortalitou [1]. Je zřejmé, že KV riziko je u subklinické hypotyreózy závislé na věku (obr. 2) [2] a nejvíce jsou ohroženy osoby ve věku 45– 65 let (zejména postmenopauzální ženy), kdy je obecně KV riziko vysoké [3]. Intervence v podobě substituční léčby levotyroxinem v tomto období má také nejvyšší potenciál toto riziko snížit, i když žádné randomizované studie to nepotvrdily. Naopak ve vyšším věku (> 85 let) je subklinická hypotyreóza spíše protektivním faktorem KV chorob. Příkladem je 2× nižší mortalita u osob nad 85 let s mírně vyšším TSH (> 4,8 IU/ l) [4]. Nedávno publikovaná studie TRUST (Thyroid Hormone Replacement for Subclinical Hypo-Thyroidism Trial) ukázala, že léčba subklinické hypotyreózy u osob vyššího věku nevedla ani ke zlepšení klinických příznaků (únavy a dalších možných symp­tomů hypotyreózy) ve srovnání s kontrolní skupinou [5].

Nemáme dosud žádné důkazy, že má léčba levotyroxinem u subklinické hypotyreózy pozitivní vliv na KV morbiditu a mortalitu. K dispozici jsou pouze intervenční, většinou nerandomizované studie, které ukázaly, že léčba příznivě ovlivňuje rizikové faktory aterosklerózy [6,7], klesala rychlost pulzové vlny jako nezávislého prediktoru koronární aterosklerózy [8], zlepšila se průtokem zprostředkovaná vazodilatace [9], došlo k poklesu systolického i diastolického krevního tlaku, zlepšila se glomerulární filtrace, snížila se intimomediální tloušťka, zvětšil se průměr a. carotis a byl pozorován vzestup endoteliálních progenitorových buněk jako nepřímá známka zlepšení endoteliální dysfunkce [10]. Terapie levotyroxinem u subklinické hypotyreózy také vedla ke zlepšení funkční tělesné zdatnosti (měřené 6minutovým „walk“ testem na běhátku) [11] a ke zlepšení dysfunkce levé [12] i pravé [13] srdeční komory. Na druhou stranu KV morbidita byla zvýšená i u pa­cientů, kteří měli subklinickou hypotyreózu léčenou levotyroxinem [14]. Řada prací také ukázala, že zejména u starších osob je relativní KV riziko subklinické hypertyreózy (a tedy i riziko plynoucí z předávkování levotyroxinem!) vyšší než riziko subklinické hypotyreózy (obr. 3) [3]. Nedávné retrospektivní kohortové studie neprokázaly žádný vliv léčby levotyroxinem u pa­cientů se subklinickou hypotyreózou na riziko infarktu myokardu a celkovou mortalitu (n = 12 212) [15] ani na další KV příhody či frekvenci hospitalizací (n = 1 192) [16]. Rovněž zcela recentní dvojitě slepá randomizovaná studie neprokázala pokles intimomediální tloušťky karotid ani jiný příznivý vliv na aterosklerózu karotid při léčbě levotyroxinem u subklinické hypotyreózy u osob > 65 let [17].

Dia­gnostika hypotyreózy

Základem dia­gnostiky periferní hypotyreózy je vyšetření TSH v séru. Pokud je normální, lze periferní tyreoidální dysfunkci vyloučit. Pokud je TSH zvýšený, doplníme volný tyroxin (FT4) a protilátky proti tyreoidální peroxidáze (TPOAb) v séru, event. zopakujeme TSH. Bude-li FT4 snížený, jde o manifestní hypotyreózu, bude-li normální, jde o subklinickou hypotyreózu. Pozitivní TPOAb svědčí pro nejčastější příčinu hypotyreózy –  autoimunitní tyreoiditidu. Ostatní příčiny jsou relativně vzácné (tab. 2). Je-li podezření na centrální hypotyreózu (operace nebo onemocnění hypofýzy v anamnéze, úraz hlavy, ozáření centrálního nervového systému (CNS), krvácení do CNS apod.), je dia­gnóza naopak založena na vyšetření FT4.

  

Důležité je, že ne každá elevace TSH automaticky znamená hypotyreózu. Většina velkých observačních studií ukázala, že TSH v krvi fyziologicky stoupá s věkem pravděpodobně z důvodu přirozených tyreoidálních změn v rámci „stárnutí orgánu“ a změny úrovně hypofyzární zpětné vazby [18,19]. Ve studii NHANES u pa­cientů nad 30– 39 let stoupal 97,5 percentil normy pro TSH každých 10 let o 0,3 IU/ l, což nebylo ovlivněno hmotností, tyreoidálními protilátkami, ani jodurií [20]. Kromě toho existují i „netyreoidální“ příčiny mírné elevace TSH (tab. 3), kdy jsou negativní protilátky a normální ultrazvuk. Tyto stavy nevyžadují léčbu levotyroxinem.

Proto by dia­gnóza subklinické hypotyreózy měla být potvrzena nejméně dvěma patologickými výsledky TSH v odstupu 3– 6 měsíců a měly by se doplnit TPOAb v séru nebo ultrazvuk štítné žlázy, aby byla dokumentována příčina. Normalizace TSH je totiž častá, zejména ve vyšším věku. Podle studie Somwaru et al došlo u osob ve věku > 65 let po 2 letech ke spontánní normalizaci TSH u 46 % osob se vstupním TSH 4,5– 6,9 IU/ l a u 10 % osob se vstupním TSH 7– 9,9 IU/ l a u 48 % osob se vstupně negativními TPOAb a 15 % osob se vstupně pozitivními TPOAb [21]. Obecně platí, že dia­gnostika hypo- i hypertyreózy je spolehlivější v ambulantním režimu. Důvodem je to, že TSH je velmi citlivý parametr, který je ovlivněn řadou přidružených akutních i chronických chorob. Pokud je však důvodné klinické podezření na tyreoidální dysfunkci, provádíme laboratorní testy samozřejmě i za hospitalizace.

Terapie hypotyreózy u pa­cienta se srdečním onemocněním

Podstatou léčby hypotyreózy je hormonální substituce levotyroxinem (LT4). Orientační denní dávka je 1,5 µg LT4 na 1 kg tělesné hmotnosti, závisí však na řadě faktorů. U mladých a jinak zdravých jedinců můžeme ihned podat téměř plnou dávku. U pa­cientů s ICHS, srdečním selháním či jinak KV rizikových se doporučuje začít léčbu malou dávkou (12,5– 25 µg denně), která se zvyšuje postupně (o 50– 100 % po 4– 6 týdnech). Podobně postupujeme i u starších, jinak zdravých osob, i když důkazy pro tento postup chybějí a jsou práce, které ukázaly, že i ve vyšším věku je zahájení substituce plnou dávkou bezpečné [22]. Dávka LT4 se upravuje podle hodnoty TSH v séru –  cílové hodnoty jsou rovny referenčnímu pásmu příslušné laboratorní metody (obvykle od 0,4– 0,5 IU/ l do 4,0– 5,0 IU/ l). Při léčbě pa­cienta se srdečním onemocněním se často raději spokojíme s hodnotami TSH v horní polovině referenčního rozmezí (2– 4 IU/ l) nebo i lehce nad ni, než abychom pa­cienta předávkovali. Subklinická hypertyreóza vzniklá předávkováním má totiž prokazatelně větší zdravotní rizika než neléčená subklinická hypotyreóza [1,3]. U pa­cientů se srdečním onemocněním vedou neodůvodněně vysoké dávky LT4 spojené s poklesem TSH pod dolní mez referenčního rozmezí (0,4–0,5 IU/ l) prokazatelně ke komplikacím (fibrilace síní, tachykardie, manifestace anginy pectoris, manifestace srdečního selhání, osteoporóza, depresivní syndrom) a jsou spojeny se zvýšenou morbiditou a mortalitou (obr. 3). Výjimkou je tzv. supresní léčba po odstranění štítné žlázy pro diferencovaný karcinom štítné žlázy (differentiated thyroid gland carcinoma –  DTC). Jejím cílem je zabránit potlačením produkce TSH růstu případné zbytkové tyreoidální tkáně nebo metastáz. I ta však musí být u pa­cientů se srdečním onemocněním indikována s rozvahou a s přihlédnutím k poměru riziko/ benefit. U pa­cientů s DTC s nízkým rizikem se dnes supresní léčba nedoporučuje a spokojíme se s poklesem TSH do dolního pásma referenčních hodnot (0,5– 2,0 IU/ l). Pouze u pa­cientů s karcinomem štítné žlázy s vysokým rizikem je suprese agresivnější s cílovým TSH pod dolní hranici referenčních hodnot, vždy však v závislosti na toleranci pa­cienta. Po 5 letech se v závislosti na aktuální restratifikaci rizika suprese uvolňuje a přechází se na substituční dávku.

Manifestní hypotyreóza (elevace TSH, pokles FT4, příznaky hypotyreózy) by měla být léčena vždy a o příznivém efektu léčby nemůže být pochyb. O léčbě subklinické hypotyreózy u pa­cientů se srdečním onemocněním by mělo být rozhodnuto individuálně po posouzení všech benefitů a rizik (tab. 4). Jak bylo výše uvedeno, léčba sice redukovala ně­kte­ré rizikové faktory aterosklerózy, zlepšovala srdeční funkci a možná zlepšovala tělesnou zdatnost nemocných, studie však většinou nebyly randomizované, ani placebem kontrolované. Příznivý vliv léčby subklinické hypotyreózy na mortalitu ani morbiditu nemocných nebyl prokázán a v recentní randomizované studii u osob > 65 let léčba nevedla ani ke zlepšení symp­tomů. Naopak při předávkování levotyroxinem může být pa­cient léčbou i poškozen.

LT4 by se měl užívat nalačno alespoň 30 min před požitím potravy a jiných léků, jinak se snižuje resorpce. Tu snižují nejvíce preparáty železa, léky snižující žaludeční aciditu (omeprazol, antacida) a iontoměniče (pryskyřice při hypolipidemické léčbě). Resorpce se také snižuje u pa­cientů s chronickým městnavým srdečním selháním. K monitoraci léčby periferní hypotyreózy LT4 s používá výhradně TSH. Vyšetřování FT4 nebo dokonce TPOAb za tímto účelem je zbytečné a imunoanalytické vyšetření FT4 je navíc u polymorbidních pa­cientů užívajících řadu léků značně nespolehlivé. Než dojde ke stabilizaci stavu a optimalizaci dávky, kontroluje se TSH po 4– 6 týdnech od poslední úpravy. Častější kontroly nemají velký význam, změna dávky se v hodnotě sérového TSH dříve neprojeví. U stabilizovaného pa­cienta stačí kontroly TSH a klinického stavu 1× ročně.

Amiodaronem indukovaná hypotyreóza

V jodsuficientních oblastech se udává prevalence manifestní amiodaronem indukované hypotyreózy (AIH) kolem 5 %, subklinické až 25 %. Příčinou je inhibice syntézy tyreoidálních hormonů nadbytkem jodu (Wolff-Chaikoffův efekt), často u pa­cientů s preexistující autoimunitní tyreoiditidou, kteří byli dosud eutyroidní. Terapeuticky se doporučuje podávat substituční léčbu levotyroxinem, jehož dávka může být vyšší než obvykle [23], a amiodaron nepřerušovat. Výjimkou je situace, kdy amiodaron není efektivní v léčbě arytmie a kdy jeho další podávání není odůvodněné. U amiodaronem indukované tyreotoxikózy častěji léčíme i subklinickou hypotyreózu, protože řada pa­cientů splňuje rámcová indikační kritéria (tab. 4). Dávky levotyroxinu se řídí podle hodnot TSH. Protože většina pa­cientů má rizikovou kardiologickou anamnézu a jsou často vyššího věku, jsou cílové hodnoty TSH vyšší než v běžné populaci a TSH může být i mírně zvýšený.

Závěr

Hypotyreóza je u pa­cientů se srdečním onemocněním častým nálezem. Potvrzená manifestní hypotyreóza je vždy důvodem k substituční léčbě levotyroxinem, u pa­cientů se srdečním onemocněním vždy začínáme léčbu malou dávkou a zvyšujeme postupně. Často se raději spokojíme s cílovými hodnotami TSH v horním pásmu referenčního rozmezí nebo i lehce nad něj, než abychom pa­cienta předávkovali. Benefit z léčby subklinické hypotyreózy by měl být u pa­cientů se srdečním onemocněním zvážen vždy individuálně v závislosti na věku, komorbiditách a dalších faktorech.