Perindopril a léčba kardiovaskulárních onemocnění aneb 25 let úspěšného působení perindoprilu v kardiologii

Perindopril je dlouhodobě působící lipofilní inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu s jednodenním dávkováním a vysokou afinitou ke tkáňovému konvertujícímu enzymu. Jeho bezpečnost, účinnost a velmi dobrá tolerance je ověřena u hypertenze, srdečního selhání, dokumentované ischemické choroby srdeční, stavů po cévní mozkové příhodě či infarktu myokardu či prevenci kardiovaskulárního postižení. Perindopril je též součástí řady fixních kombinací, které zlepšují compliance nemocného k léčbě a zvyšují účinky léčby kardiovaskulárních onemocnění.

Klíčová slova:

perindopril –  inhibitor ACE –  hypertenze –  srdeční selhání –  ischemická choroba srdeční –  cévní mozková příhoda –  diabetes mellitus –  fixní kombinace

Perindopril – ACE inhibitor – hypertension – heart failure – coronary heart disease – cerebrovascular accident – diabetes mellitus – fixed combination

Perindopril je již 25 let účinným a úspěšným lékem řady kardiovaskulárních (KV) onemocnění. Podáváme stručný přehled využití perin­doprilu při léčbě hypertenze přes srdeční selhání (SS), ischemickou chorobu srdeční (ICHS) po prevenci KV postižení a zdůrazňujme jeho úspěšné působení v léčbě KV onemocnění. 

Farmakologické vlastnosti jak perindoprilu erbuminu, tak argininu jsou uvedeny v přehledných článcích Špinara a Vítovce [1] a Remko a Remkové [2], v jejichž práci jsou zdůrazněny lepší farmakologické vlastnosti argininové soli perindoprilu [2].

Aktivní forma perindoprilu je kompetitivním inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) s vysokou afinitou. Následkem inhibice ACE dochází k významnému poklesu plazmatické koncentrace angiotenzinu II a ke zvýšení koncentrace angiotenzinu I.Výsledkem je pokles cévní rezistence, krevního tlaku (TK), předtížení (preloadu) a dotížení (afterloadu). V tab. 1 uvádíme výhody perindoprilu ve srovnání s jinými inhibitory ACE [3].

Perindopril u hypertenze

Inhibitory ACE (ACEI) patří k pěti základním lékovým skupinám, které byly Českou společností pro hypertenzi, Evropskou kardiologickou společností a Evropskou hypertenzní společností označeny jako léky první volby u hypertenze [4,5].

Hlavní výhoda perindoprilu v léčbě hypertenze je především u níže uvedených stavů.

Tam, kde je žádoucí remodelace srdeční či cévní:

• při hypertrofii levé komory,
• při SS a dysfunkci levé komory srdeční,
• u stavů po infarktu myokardu (IM),
• u stavů po cévní mozkové příhodě (CMP),
• při ischemické chorobě dolních končetin,
• při diabetické a nediabetické nefropatii,
• při proteinurii.

Tam, kde je žádoucí nezhoršit metabolické poměry:

• při diabetes mellitus –  především 1. typu,
• při hyperlipoproteinemii.

Příznivé zkušenosti perindoprilu v léčbě hypertenze byly prokázány v řadě studií, např. studie ASCOT hodnotila vliv léčby amlodipinem + perindoprilem v porovnání s léčbou atenololem + bendroflumethiazidem na snížení počtu KV příhod. Z výsledků vyplývá, že léčba kombinací amlodipin/ perin­dopril významně snížila celkovou (o 14 %) a KV mortalitu (o 24 %), fatální a nefatální CMP (o 23 %) a vznik nového diabetes mellitus (DM) (o 32 %) v porovnání s léčbou kombinací atenolol/ bendroflumethiazid [6].

Ke kontrole hypertenze lze podávat perindopril v kombinaci či v monoterapii. Velmi rozsáhlá postmarketingová studie u 43 245 pa­cientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí ukazuje, že kontroly TK bylo docíleno u rozhodující části nemocných monoterapií, pouze u 13 % bylo nutno přidat další antihypertenzivum. Pokles TK byl velmi pozvolný po dobu 3 měsíců. Po roce klesl TK z průměrných hodnot 173/ 100 mm Hg na hodnoty 145/ 82 mm Hg [7].

Perindopril a srdeční selhání

Ve farmakologické léčbě chronického SS (CHSS) za posledních 10 let se jasně ukázalo, že základními léky volby, které prodlužují život, jsou ACEI, které se kombinují s dalšími léky potřebnými u SS. Zavedení ACEI do léčby CHSS začátkem 80. let znamenalo výrazný pokrok, snížení úmrtnosti i počtu hospitalizací. Zmírnění symp­tomů u mnoha nemocných s tímto klinickým syndromem navíc zlepšuje i jejich kvalitu života a patří do základních léků u SS [8].

Účinek perindoprilu na zlepšení kvality života a zlepšení tolerance zátěže sledovali u více než 500 nemocných se SS NYHA II a III francouzští autoři [9]. Po 2– 3 letech léčby nedošlo k progresi symp­tomatologie a zlepšila se tolerance zátěže (prodloužila se průměrná doba tolerance zátěže z 545 s na 603 s). Účinek perindoprilu na zmírnění symp­tomů byl prokázán v práci Lechata et al, která sledovala 320 nemocných CHSS NYHA III a IV po dobu min. 6 a max. 30 měsíců [10].

Velmi důležitou veličinou při zahájení léčby SS je též rychlost nástupu účinku. Rychlejší pokles TK totiž aktivuje nežádoucím způsobem sympatikus se všemi negativními jevy. Rychlostí nástupu účinku a fenoménem první dávky se zabývali MacFayden et al [11]. V porovnání s enalaprilem a captoprilem vedla léčba perindoprilem k minimálním výkyvům TK a pokles TK byl po první dávce dostatečně pomalý. Ještě rozsáhlejší srovnání jsme publikovali v roce 2000 s obdobným závěrem, že po perindoprilu byl klinicky příznivější pokles TK u nemocných se SS ve srovnání s enalaprilem [12].

Studie PEP-CHF byla jednoroční, randomizovaná, dvojitě slepá studie porovnávající účinek i ACEI perindoprilu a placeba na mortalitu a morbiditu u starších pa­cientů s CHSS se zachovalou ejekční frakcí. Studie zahrnovala lehčí formy CHSS, protože většina pa­cientů (74– 77 %) se nalézala ve stadiu NYHA II/ I, což se projevilo i v nízké celkové mortalitě. Po 1 roce prokázal perindopril zlepšení symp­tomů a zvýšení tolerance zátěže, snížení počtu neplánovaných hospitalizací o 37 %, snížení kombinovaného primárního cíle (celkové mortality a hospitalizací pro SS) o 31 % na hranici statistické významnosti. Větší účinek perindoprilu na snížení hospitalizací pro SS byl ve studii zjištěn u pa­cientů mladších 75 let, u nemocných po IM a u nemocných se systolickým TK > 140 mm Hg. Perindopril vedl také k významnému zlepšení klasifikace NYHA a k významnému zlepšení 6minutového testu chůze po 52 týdnech [13,14].

Perindopril a ischemická choroba srdeční

Preventivním užitím ACEI po IM se zabývala studie EUROPA, která sledovala snížení výskytu KV příhod podáváním perindoprilu pa­cientům se stabilizovanou ICHS. Zařazeni byli muži a ženy starší 18 let s dokumentovanou ICHS, bez klinických známek SS, kteří dosud neužívali ACEI či antagonisty receptorů angiotenzinu II. Nemocní dostali 4 mg perindoprilu po dobu 14 dní, a pokud dávku dobře snášeli, byla zvýšena na 8 mg po dobu dalších 14 dní. Nemocní nad 70 let měli první týden dávku 2 mg, další týden 4 mg, následováno 8 mg perindoprilu. Pokud nemocní dávku dobře tolerovali, byla provedena randomizace na léčbu 8 mg perindoprilu či placebem. Celkem bylo zařazeno 12 218 nemocných. Nemocní byli sledováni průměrně 4,2 roku, kdy po ukončení tohoto období byl statisticky vysoce významně (o 20 %) snížen výskyt primárního cíle (úmrtí z KV příčin, nefatální IM a resuscitace) u nemocných léčených perindoprilem. Pozitivní účinek perindoprilu byl pozorovatelný u mužů i u žen, u mladších i starších, u osob po IM i bez něj, s hypertenzí i u normotoniků, u diabetiků i nediabetiků, u nemocných po CMP i bez anamnézy CMP. Pozitivní efekt perindoprilu byl pozorovatelný u všech předdefinovaných cílů a nebyl ovlivněn doprovodnou medikací. Studie EUROPA prokázala jasný prospěch z léčby perindoprilem u všech nemocných s ICHS a bez známek SS, kdy byly významně sníženy ty nejdůležitější cíle, jako je KV mortalita, IM či SS [15,16].

Perindopril a cerebrovaskulární příhody

Existuje přímá souvislost mezi výškou TK a výskytem cerebrovaskulárních příhod. Nemocní s cerebrovaskulárním onemocněním mají vysoké riziko CMP a jsou i ve vysokém riziku vzniku KV příhody a/ nebo SS.

Z pohledu primární prevence je léčba vysokého TK základním krokem ke snížení výskytu CMP, resp. k jejich posunutí do vyšších věkových skupin. V oblasti sekundární prevence nebyla dlouho dostatečná data, což bylo základem pro vznik studie PROGRESS. Tato studie byla dvojitě slepá, randomizovaná a zavzala nemocné, kteří prodělali CMP nebo tranzitorní ischemickou ataku. Nemocní dostávali buď perindopril s event. přidáním indapamidu, a/ nebo placebo. Primárním cílem studie byla fatální a nefatální CMP. Celkem bylo randomizováno 6 105 nemocných. Průměrná doba sledování byla 3,9 let a pokles TK u pa­cientů na aktivní léčbě byl 9,0/ 4,0 mm Hg. Tento pokles byl více vyjádřen u nemocných na kombinační léčbě než na monoterapii (12,3/ 5,0 vs. 4,9/ 2,8 mm Hg).

Aktivní léčba vedla ke statisticky významnému snížení rizika CMP oproti placebu, a to o 28 % (p < 0,0001). Snížení výskytu CMP se týkalo všech podtypů CMP. Snížení počtu nefatálního IM bylo o 38 % a výskyt nového SS byl snížen o 26 %. Tento účinek na kardiální příhody byl vyjádřen u nemocných se známou ICHS, ale i u nemocných, kteří dosud žádný projev ICHS neměli. U pa­cientů s recidivou CMP došlo k významnému snížení výskytu demence o 34 % a k 54% snížení rizika zhoršení kognitivních funkcí. Kombinace perindoprilu s indapamidem byla zřetelně lepší než placebo, ale i než samotný perindopril. Studie PROGRESS potvrdila, že podávání perindoprilu nemocným po CMP je bezpečné a účinné [17,18].

Perindopril a diabetes mellitus

Jednou ze závažných komplikací diabetu je diabetická nefropatie, která se vyvíjí plíživě od stadia mikroalbuminurie až k renálnímu selhání. Inhibitory ACE jsou schopny progresi nefropatie zpomalit. Navíc v prevenci mikro- a makrovaskulárních komplikací je kontrola TK stejně důležitá jako kontrola glykemie. Z důvodu jejich nefroprotektivního účinku jsou pak inhibitory ACE obzvláště vhodné v prevenci vzniku a progrese renálních komplikací DM [19].

Perindopril účinně snižuje TK hypertenzních diabetiků obdobně jako nediabetiků, jak bylo prokázáno v rozsáhlém průzkumu 23 460 pa­cientů [19]. Nefroprotektivní účinek perindoprilu u normotenzních normoalbuminurických pa­cientů ukázala randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie v době trvání 36 měsíců. Krevní tlak a poměr glomerulární filtrace (GFR) byl shodný v obou skupinách, perindopril však dlouhodobě zlepšil poměr kreatinin : albumin [20].

Rozsáhlá studie ADVANCE hodnotila klinický dopad intenzivní léčby TK a hyperglykemie u diabetiků 2. typu na výskyt makro- a mikrovaskulárních komplikací diabetu. Podání fixní kombinace perindoprilu a indapamidu nemocným s DM 2. typu snížilo hlavní rizikové cévní příhody, vč. úmrtí [21].

Větev zabývající se hyperglykemií prokázala statisticky významné snížení mikrovaskulárních komplikací (zejména nefropatie) a statisticky nevýznamné snížení makrovaskulárních příhod v intenzivně léčené skupině v porovnání se skupinou léčenou standardně [22].

Perindopril a fixní kombinace

Kombinovaná léčba antihypertenzivy s odlišným (a vzájemně se doplňujícím) mechanizmem působení je považována za nejvýhodnější strategii při nedostatečné kontrole hypertenze.

Nejvíce preferovanou kombinací je současné podávání ACEI s blokátory vápníkových kanálů (BVK) nebo diuretiky. Díky aditivnímu antihypertenznímu efektu, který je provázen menším množstvím nežádoucích účinků, tuto strategii upřednostňujeme před podáváním jednoho léčiva ve vysoké dávce. V důkladné metaanalýze 42 studií bylo dokonce prokázáno, že léčba dvojkombinací antihypertenziv základních skupin je přibližně 5× účinnější než zdvojnásobení dávky jednoho léčiva [23]. Metaanalýza Bangaloreho et al pak prokázala, že podávání léků ve fixní kombinaci je asi 1,5× účinnější než podávání stejných léků v jednotlivých tabletách [24]. Perindopril s řadou dalších přípravků snižujících TK, ochraňující selhávající myokard či s hypolipidemickým účinkem tak výrazně zlepšuje nejen přístup nemocných k léčbě (compliance), ale také zlepšuje léčebné výsledky KV onemocnění.

Perindopril a diuretika

PRESTARIUM NEO COMBI –  perindopril a indapamid

Tato kombinace je velmi častá u SS s retencí tekutin nebo u hypertenze. Diuretika zvyšují účinnost ACEI, které podporují natriurézu, a zmírňují důsledky aktivace renin-angiotenzinového systému navozené diuretiky a částečně kompenzují hypokalemii navozenou kličkovými a thiazidovými diuretiky. Perindopril byl v menších studiích dobře snášen v kombinaci s thiazidovými diuretiky, ve studii PROGRESS se osvědčila kombinace s indapamidem [25,26].

Perindopril a blokátory vápníkového kanálu

PRESTANCE –  perindopril a amlodipin

Kombinační terapie perindoprilu s BVK –  amlodipinem se v poslední době ukazuje jako obzvlášť výhodná. Je to především díky kardioprotektivním a renoprotektivním účinkům a metabolické neutralitě, které se ukázaly při srovnání s jinými dvojkombinacemi antihypertenziv. Perindopril tlumí aktivaci sympatiku a aktivaci renin-angiotenzinového systému, kterou vyvolávají BVK. Perindopril navíc snižuje riziko periferních otoků, což jsou typické nežádoucí účinky BVK (závislé na dávce). Toto snížení otoků je snadno vysvětlitelné tak, že BVK dělá prekapilární vazodilataci, z čehož mohou vzniknout otoky neodstranitelné diuretiky. Perindopril dělá postkapilární vazodilataci, což usnadní odtok krve a minimalizuje otoky [27– 29].

Perindopril a betablokátory

COSYREL –  perindopril a bisoprolol

Bisoprolol patří do skupiny léků vysoce selektivních betablokátorů, který má bradykardizující účinek se zlepšením diastolického plnění srdečních komor a dále má antiarytmický účinek. Perindopril jako ACEI kromě hypotenzního účinku zabraňuje remodelaci cévní stěny a srdečních komor, zvláště u nemocných po IM. Tato fixní kombinace bude nejen vhodná u hypertoniků ke snížení rizika srdečních příhod, jako je srdeční infarkt, u ICHS, ale hlavně u nemocných s CHSS, kde kombinace ACEI a betablokátoru je léčbou prvé volby [8,30].

Perindopril s blokátory vápníkových kanálů a diuretikem

TRIPLIXAM –  perindopril, amlodipin, indapamid

Antihypertenzní účinnost trojkombinace perindopril arginin, indapamid a amlodipin byla hodnocena v otevřené observační studii PIANIST. Převedení nemocných z původní léčby na kombinaci (10 mg perindopril argininu + 2,5 mg indapamidu + 5/ 10 mg amlodipinu) a její podávání po dobu 4 měsíců následně vedlo v průměru k poklesu TK o 28,3/ 13,8 mm Hg. Ještě významnější než průměrný pokles TK je fakt, že 92 % pa­cientů po převedení na trojkombinaci dosahovalo cílových hodnot [31].

Přitom nebylo podstatné, z jaké dvojkombinace antihypertenziv byli nemocní převedeni na testovanou trojkombinaci. Výsledky studie PIANIST prokázaly rovněž zlepšení metabolického profilu pa­cientů (ať už se jednalo o pozitivní ovlivnění celkového cholesterolu, triglyceridů, glykemie, glykovaného hemoglobinu, kreatininu či kyseliny močové). Mimo to bylo pozorováno 50% snížení výskytu otoků po amlodipinu [32].

Lze tedy shrnout, že fixní kombinace (perindopril + amlodipin + indapamid) představuje inovativní variantu pro léčbu hypertenze vhodnou v podstatě u všech pa­cientů s hypertenzí nebo pa­cientů, u nichž není při léčbě dvojkombinací antihypertenziv dosaženo kontroly TK (tito pa­cienti tvoří až 50 % celkové hypertenzní populace). Tato fixní trojkombinace má dokumentovaný 24hod antihypertenzní účinek všech složek a má teoretické předpoklady i jasné důkazy pro to, že je účinná nejen v léčbě hypertenze, ale i pro ovlivnění KV mortality [33,34].

Perindopril s blokátory vápníkových kanálů a statinem

LIPERTANCE –  perindopril, amlodipin, atorvastatin

Hypertenze a dyslipidemie jsou nejvýznamnější rizikové faktory KV onemocnění, které se vyskytují velmi často společně. Asi 70 % hypertoniků má současně dyslipidemii. Základem léčby hypertenze jsou ACEI a dihydropyridiny, základem léčby dyslipidemie jsou statiny. Kombinace perindopril + amlodipin byla účinnější v léčbě hypertenze než kombinace betablokátor + diuretikum ve studii ASCOT na snížení KV příhod a přidání atorvastatinu tuto účinnost ještě potencovalo. Tím je prokázán jasný pozitivní efekt kombinace atorvastatin, perindopril a amlodipin v primární prevenci. Perindopril prokázal jasně pozitivní efekt na KV příhody oproti placebu ve studii EUROPA a přidání amlodipinu tento pozitivní efekt ještě zvýraznilo. Léčba statiny u nemocných s ICHS významně snižuje KV mortalitu bez ohledu na výšku cholesterolu. Tím je prokázán jasný pozitivní efekt kombinace atorvastatin, perindopril a amlodipin v sekundární prevenci. Fixní trojkombinace atorvastatin + perindopril arginin + amlodipin výrazně zvyšuje adherenci nemocných k léčbě a umožňuje účinnější kontrolu obou KV rizikových faktorů –  hypertenze i dyslipidemie –  jak v primární, tak sekundární prevenci [35– 37].

Perindopril –  25 let úspěšné léčby KV onemocnění

Ve třech hlavních indikacích ACEI, tj. v léčbě hypertenze, SS a v sekundární prevenci po IM, patří tato skupina léčiv mezi léky první volby. Perindopril jako jediný z ACEI má uvedena mortalitní data v sekundární prevenci po CMP.

V porovnání s jinými ACEI je za nejdůležitější výhodu léčby perindoprilem pokládán jeho pomalý nástup a dlouhá doba účinku. Tyto vlastnosti vysvětlují relativně nízkou incidenci nežádoucích příznaků, zejména fenoménu hypotenze po první dávce.

Ve srovnání s dalšími představiteli ACEI druhé generace je předností výrazný antihypertenzní potenciál, kterého je dosaženo již dávkou 5 mg.

Největší význam perindoprilu v současné době tkví ve fixních kombinacích s indapamidem, amlodipinem, bisoprololem a/ nebo atorvastatinem. Fixní kombinace je vhodnou v podstatě u všech pa­cientů s KV postižením (hypertenze, SS, stavy po mozkové příhodě, DM či poruchou lipidů). Tyto fixní kombinace mají dokumentovaný 24hod účinek všech složek a mají teoretické předpoklady i jasné důkazy pro to, že jsou účinné nejen v léčbě hypertenze, ale i dalších KV onemocnění.

Doručeno do redakce: 31. 8. 2018

Přijato po recenzi: 3. 9. 2018

prof. MU Dr. Jiří Vítovec, CSc, FESC

jvitovec@med.muni.cz

www.med.muni.cz