#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Přínosy léčby agonisty GLP1-receptorů pro pacienty s kardiovaskulárním onemocněním


Authors: Martin Haluzík 1;  Michal Vrablík 2
Authors‘ workplace: Centrum diabetologie IKEM, Praha 1;  Centrum preventivní kardiologie, III. interní klinika – endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze 2
Published in: AtheroRev 2022; 7(2): 85-90
Category: Reviews

Overview

Kardiovaskulární komplikace jsou hlavní příčinou zvýšené mortality u nemocných s diabetem 2. typu. Proto je důležitým cílem léčby diabetiků 2. typu snížení jejich celkového kardiovaskulárního rizika, a tím i kardiovaskulární morbidity a mortality. K tomu je nutná intenzivní intervence klasických rizikových faktorů, tedy léčba dyslipidemie, arteriální hypertenze, zákaz kouření a změna životního stylu. Velmi důležitá je také uspokojivá kompenzace diabetu, a pokud možno i použití antidiabetik s pozitivním vlivem na kardiovaskulární komplikace. Cílem tohoto článku je shrnout využití GLP1-agonistů u pacientů s diabetem 2. typu v kontextu dalších léčebných možností se zaměřením na jejich kardiovaskulární účinky a ovlivnění kardiovaskulárních komplikací.

Klíčová slova:

diabetes mellitus 2. typu – kardioprotektivita – kardiovaskulární komplikace – agonisté GLP1-receptorů

Úvod

I přes velkou pozornost, která je věnována novým léčebným možnostem diabetu 2. typu (DM2T), jeho prevalence celosvětově stoupá a tento vzestup je patrný i v České populaci [1]. Příčiny tohoto stavu (nadměrný příjem energeticky bohaté stravy, snižující se fyzická aktivita, genetická zátěž) jsou dobře popsány, jejich účinné ovlivnění je však v praxi velmi obtížné. Intervence zaměřené na dietní a režimová opatření je sice možné realizovat v rámci kontrolovaných studií, avšak jejich uvedení do rutinní praxe opakovaně selhává.

Zásadním rizikovým faktorem pro vznik DM2T je obezita [2]. Její přítomnost zároveň významně přispívá ke vzniku a rozvoji poruchy metabolizmu lipidů, arteriální hypertenze, prokoagulačního stavu a řadě dalších odchylek, které jsou společně označovány jako metabolický syndrom či syndrom inzulinové rezistence [3]. Přítomnost tohoto syndromu vede k významnému zvýšení kardiovaskulární (KV) morbidity a mortality, které se dále prohlubuje u pacientů s neuspokojivou kompenzací DM2T [4]. KV-komplikace pak i přes významné zlepšení léčebných možností zůstávají nejčastější příčinou mortality pacientů s DM2T.

Léčba DM2T byla dlouho omezena na preparáty, které často vedly ke zvyšování hmotnosti a také k postupnému zhoršování funkce B-buněk [5] (deriváty sulfonylurey) nebo ke zvýšení rizika hypoglykemie a zvyšování hmotnosti (deriváty sulfonylurey, inzulin). Všechny tyto nežádoucí účinky mohou dále prohloubit již tak vysoké KV-riziko diabetiků 2. typu [4,6].

Zavedení léčby založené podávání receptorových agonistů glukagonu-like peptidu 1 (GLP1-RA), které mají díky modifikované struktuře podstatně delší poločas než endogenní GLP1 a působí po vazbě na receptor pro GLP1 [7], možnosti léčby DM2T zásadně rozšířilo. Řada GLP1-RA totiž kromě zlepšení kompenzace diabetu, lipidogramu, v kombinaci se snížením hmotnosti a krevního tlaku v KV-studiích snížila výskyt KV-komplikací a některé z nich i celkovou a KV-mortalitu [8]. KV-účinky GLP1-agonistů jsou přehledně shrnuty v tomto článku.

Postavení GLP1-RA v léčbě diabetu

GLP1-RA jsou v současné době spolu s glifloziny jedinými skupinami antidiabetik, jejichž zástupci současně se zlepšením kompenzace diabetu snižují krevní tlak, tělesnou hmotnost a v případě GLP1-RA také hladiny lipidů nalačno i postprandiálně. Kombinace těchto pozitivních efektů s výše popsanými kardioprotektivními efekty a zpomalením progrese diabetického onemocnění ledvin tak staví GLP1-RA s prokázanou kardio- a nefroprotektivitou (liraglutid, dulaglutid a semaglutid) na přední místa léčebného algoritmu DM2T. GLP1-RA jsou doporučovány především u pacientů s vysokým KV-rizikem či s anamnézou KV-komplikací, dále u nemocných s diabetickým onemocněním ledvin (zde jsou první volbou do kombinace s metforminem glifloziny). GLP1-RA jsou také doporučovány u pacientů s potřebou snížení hmotnosti a u těch, u nichž je nutno co nejvíce minimalizovat riziko hypoglykemie. Spolu s glifloziny jsou doporučovány vesměs jako léky druhé volby do kombinace s metforminem, mohou však být nasazeny i v pokročilejších stadiích DM včetně velmi účinné kombinace s inzulinem. V reálné praxi brání širšímu využití GLP1-RA prakticky jen vyšší cena a úhradová omezení. Injekční aplikace obvykle nebývá u většiny pacientů problémem (zejména u preparátů podávaných 1krát týdně). Navíc je nyní nově k dispozici i první GLP1-RA v perorální formě – semaglutid s p.o. podáváním 1krát denně.

Podávání GLP1-RA může být někdy spojeno s výskytem nežádoucích účinků – zejména gastrointestinálních (bolesti břicha, nauzea, zvracení, průjem) [9,10]. Tyto nežádoucí účinky se však obvykle nejvíce vyskytují na počátku léčby a po několika týdnech podávání se významně zmírňují až zcela mizí. Velmi dobru prevencí nežádoucích účinků je snížení velikosti porcí jídla o čtvrtinu až třetinu již při nasazení léčby GLP1-RA.

Liší se GLP1-RA v antidiabetické účinnosti?

V současné době jsou GLP1-RA na českém trhu k dispozici buď samostatně v injekční nebo perorální formě nebo ve fixní kombinaci s inzulinem (glargin/lixisenatid nebo degludek/ liraglutid). Z GLP1-RA k samostatnému podávání je možné použít liraglutid (podávaný 1krát denně v dávce 1,2– 1,8 mg), exenatid (podávaný buď 2krát denně v dávce 20 μg nebo 1krát týdně v dávce 2 mg), lixisenatid (1krát denně 20 μg), dulaglutid (1krát týdně 1,5 mg s.c.) a semaglutid (1krát týdně 0,5–1,0 mg s.c.) a semaglutid 7–14 mg p.o. 1krát denně. GLP1-RA jsou v současné době kromě inzulinu jednoznačně nejúčinnějšími antidiabetiky. Kromě výrazného zlepšení kompenzace diabetu vedou ke snížení hmotnosti v průměru o 2–8 kg, u některých pacientů i více [11]. Tento efekt je dán relativně vysokými hladinami účinné látky, která snižuje příjem potravy kombinací centrálního působení a zpomalení vyprazdňování žaludku. Jak již bylo uvedeno výše, mezi další výhody GLP1-RA patří jejich pozitivní vliv na lipidy a krevní tlak, nevýhodou mohou být někdy častější nežádoucí gastrointestinální účinky [12]. Nežádoucím účinkům může pacient předejít zmenšením jídelních porcí. Výskyt nežádoucích účinků navíc s delším podáváním klesá [13].

Diabetologické studie s GLP1-RA

V současné době máme k dispozici řadu přímých srovnání účinnosti dostupných GLP1-RA jak pokud jde o zlepšení kompenzace diabetu, tak i snížení hmotnosti.

V rámci studie SUSTAIN 10 bylo u japonských pacientů s DM2T léčených perorálními antidiabetiky provedeno přímé srovnání semaglutidu 1 mg 1krát týdně a liraglutidu 1,2 mg 1krát denně [14]. Semaglutid snížil HbA1c o 1,7 % ve srovnání s poklesem o 1 % při podávání liraglutidu, pokles hmotnosti byl 5,8 kg při podávání semaglutidu vs 1,9 kg při podávání liraglutidu. Ve studii AWARD 6 byla v přímém srovnání účinnost dulaglutidu při sníženíHbA1c v dávce 1,5 1krát týdně podobná jako liraglutidu v dávce 1,8 mg 1krát denně (snížení o 1,42 % vs 1,36 %), hmotnost více poklesla při podávání liraglutidu (3,6 vs 2,9 kg při podávání dulaglutidu) [15]. Studie SUSTAIN 7 přímo porovnávala semaglutid v dávkách 0,5 nebo 1 mg 1krát týdně vs dulaglutid 0,75 nebo 1,5 mg 1krát týdně [16]. PoklesHbA1c byl vyšší při podávání semaglutidu (snížení o 1,8 % při podávání semaglutidu 1 mg 1krát týdně vs pokles o 1,4 % při podávání dulaglutidu v dávce 1,5 mg 1krát týdně). Rovněž hmotnost poklesla významně více při podávání semaglutidu než dulaglutidu (6,5 vs 3 kg při podávání v dávkách 1 mg, resp. 1,5 mg 1krát týdně).

Ve studii PIONEER 4 byl perorální semaglutid v dávce 14 mg 1krát denně podobně účinný při zlepšení HbA1c jako liraglutid v dávce 1,8 mg 1krát denně (pokles o 1,2 resp. 1,1 %) a tělesná hmotnost poklesla při jeho podávání významně více (o 4,4 kg vs 3,1 kg) [17].

Celkově tak lze konstatovat, že nejúčinnějším v současné době dostupným GLP1-RA je injekční (s.c.) semaglutid v dávce 1 mg 1krát týdně, který také nejvíce snižuje tělesnou hmotnost. Antidiabetická účinnost dulaglutidu, liraglutidu a perorálního semaglutidu se zdá být srovnatelná, přičemž snížení tělesné hmotnosti je nejvýraznější při podávání perorálního semaglutidu, mírně nižší při podávání liraglutidu a nejnižší u dulaglutidu.

Kardiovaskulární studie s GLP1-RA

Na počátku si položme otázku, proč byla organizace studií hodnotících KV-parametry (CVOT- Cardiovascular Outcomes Trials) u antidiabetik vstupujících nově do praxe požadována. Primární motiv nepředstavovala potřeba demonstrace pozitivního působení těchto nových léčebných možností na riziko oběhových komplikací u pacientů s diabetem, ale průkaz bezpečnosti. Tento požadavek spustilo (později revidované) poznání negativního vlivu rosiglitazonu na cévní riziko v Nissenově analýze z roku 2007 [19]. Proto vydal americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) požadavek, aby byla jasně demonstrována KV-bezpečnost nových terapií. Podle této metodiky se za definitivní důkaz považuje poměr rizika pro MACE (velké nežádoucí KV-příhody/Major Adverse Cardiovascular Events) blízko nebo pod 1,0 s intervalem spolehlivosti nepřesahujícím 1,3 (ekvivalent 30% zvýšení rizika). Pokud se horní hranice intervalu spolehlivosti pohybuje v rozmezí 1,3–1,8, je vyžadována další studie k definitivnímu ověření [20]. K dosažení těchto parametrů jsou zapotřebí studie s různým počtem pacientů a délkou trvání. To vysvětluje heterogenitu v designu, velikosti populací a délce sledování mezi CVOT studiemi. Možná je tento teoretický úvod méně zábavný, ale z praktického hlediska velmi důležitý, neboť vysvětluje některé aspekty pozorování, které budeme komentovat níže.

S výjimkou lixisenatidu všechny ostatní GLP1-RA vykazují alespoň trend ke snížení výskytu MACE příhod, který byl významný ve čtyřech studiích a nevýznamný (avšak stále patrný) ve 2 dalších studiích [21]. Výsledky jsou tedy z klinického hlediska značně heterogenní ale naznačují, že některé GLP1-RA jsou pro prevenci KV-příhod vhodnější než jiné (graf 1).

Graph 1. Ovlivnění HR MACE ve studiích s GLP1-RA
Ovlivnění HR MACE ve studiích s GLP1-RA
Ve studiích označených * bylo dosaženo statisticky významného rozdílu.
HR – poměr rizik/Hazard Ratio MACE – velké nežádoucí KV-příhody/Major Adverse Cardiovascular Events)

Srovnání výsledků různých studií ukazuje na společný mechanizmus účinku a na důležité rozdíly související s farmakokinetickými vlastnostmi (např. jedna injekce lixisenatidu denně nepokryje plně 24 hodin), optimalizací dávkování jako výsledek studií fáze 2 a s mírou vysazení léku, což vše ovlivňuje celkový KV-přínos, jehož lze dosáhnout jednotlivými přípravky.

Pozoruhodné je, že snížení příhod MACE s albiglutidem je velmi srovnatelné, ne-li výraznější než u jiných účinných GLP1-RA (graf 2), navzdory jeho relativně menší účinnosti ve smyslu redukce HbA1c, glukózy nalačno a tělesné hmotnosti v klinických studiích [22]. To by mohlo ukazovat na další mechanizmy významné pro ovlivnění KV-prognózy při použití GLP1-RA nad rámec jejich antidiabetického efektu. Při výběru GLP1-RA k prevenci KV-příhod by měl být upřednostněn takový, který prokazatelně významně redukoval riziko MACE v klinických studiích. Liraglutid (studie LEADER) byl jedinečný nejen ve významném snížení MACE příhody, ale také v ovlivnění úmrtnosti z KV- i ze všech příčin [23]. Studie se semaglutidem (subkutánní, SUSTAIN-6 a perorální, PIONEER-6) [24,25] prokázaly působivé výsledky, zejména vezmeme-li v úvahu relativně malé velikosti souborů a krátké trvání. Toto uspořádání vysvětluje jejich primární ambici prokázat bezpečnost, tedy minimální požadavek potřebný ke schválení, který vyžaduje menší počet pacientů, kratší dobu trvání studie a méně příhod. I proto očekáváme další potvrzení těchto pozorování, jimiž tyto léčebné možnosti procházejí (perorální semaglutid ve studii SOUL a subkutánní semaglutid jednou týdně v indikaci léčby obezity ve studii SELECT) [18].

Graph 2. Ovlivnění HR jednotlivých komponent MACE ve vybraných studiích s GLP1-RA
Ovlivnění HR jednotlivých komponent MACE
ve vybraných studiích s GLP1-RA
AIM – akutní infarkt myokardu CMP – cévní mozková příhoda HR – poměr rizik/Hazard Ratio MACE – velké nežádoucí KV-příhody/Major Adverse Cardiovascular Events)

Ve CVOT studiích s GLP1-RA byl k dosažení potřebné síly studií jako primární cíl hodnocen vícebodový MACE složený většinou z výskytu nefatálních a fatálních KV-příhod, v některých byly hodnoceny i hospitalizace z důvodu srdečního selhání. Výsledky metaanalýz jednotlivých studií poskytly přesnější pohled na to, jakým typům KV-příhod lze obecně touto léčbou předejít [21]. Ve všech studiích bylo možné dosáhnout významného snížení výskytu akutního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, kardiovaskulárních onemocnění a dokonce úmrtí ze všech příčin o 9–16 % pro třídu GLP1-RA jako celek. V jednotlivých studiích dosahovaly tyto vlivy na individuální sledované KV-události významnosti pouze v některých z nich (graf 2). Zajímavý je pohled na riziko hospitalizace pro srdeční selhání. Počet těchto příhod v jednotlivých studiích byl příliš nízký na to, aby umožnil detekovat významné rozdíly. V provedené metaanalýze ale významný pozitivní vliv zaznamenaný byl (HR/poměr rizik 0,91; 95% CI 0,83–0,99) [21]. Je třeba poznamenat, že pacienti se srdečním selháním NYHA IV byli ze studií s GLP1-RA vyloučeni, takže ohledně těchto pacientů údaje nemáme. Ve světle specializovaných studií liraglutidu u pacientů s pokročilým srdečním selháním, které nejenže neprokázaly přínosy, ale naznačovaly určitý potenciál pro zhoršení [27], se GLP1-RA obvykle nedoporučují jako první volba, pokud je cílem předcházet komplikacím srdečního selhání. Malé zvýšení srdeční frekvence pozorované při léčbě GLP1-RA může skutečně představovat nepříznivý mechanizmus u pacientů s pokročilým (NYHA III/IV) srdečním selháním [28].

Jak snižují GLP1-RA KV-riziko a proč se různé molekuly liší?

Jak bylo prokázáno ve studiích na zvířatech a experimentech s použitím lidských buněk, receptory GLP1 exprimované v endoteliálních buňkách, monocytech, makrofázích a buňkách hladkého svalstva cév zprostředkovávají účinky potenciálně interferující s procesem tvorby nebo destabilizace aterosklerotického plátu. Exenatid, liraglutid i semagutid snižují produkci reaktivních forem kyslíku (ROS), a tím omezují oxidační stres [28,29]. Aktivace monocytů a makrofágů zprostředkovaná oxidovanými LDL-částicemi s následnou aktivací adhezních molekul, jako jsou VCAM-1, MCP-1, E-selektin a ICAM-1 stimulaci receptoru GLP1 významně snižuje [30]. To vede ke snížení akumulace monocytů v cévní stěně. Endotelové buňky exprimují více endotellání NO-syntázy (eNOS), produkují více NO a potlačují tvorbu endotelinu, což celkově vede k relaxaci hladkého svalstva cév a vazodilataci závislé na endotelu. Vlivem stimulace GLP1-receptorů dochází k přednostní diferenciaci monocytů v makrofágy fenotypu M2 místo M1, což má v konečném důsledku inhibiční vliv na intenzitu zánětlivé reakce v cévní stěně [31]. Snížená expozice ROS po stimulaci receptoru GLP1 zpomaluje proces tvorby pěnových buněk a snižuje apoptózu těchto základních buněčných elementů aterosklerotické léze zprostředkovanou kaspázou [32]. Kromě toho stimulace receptoru GLP1 snižuje proliferaci hladkého svalstva cév a migraci hladkosvalových buněk do aterosklerotických plátů [34]. Semaglutid snižoval četnost i rozsah krvácení do aterosklerotické léze [35]. Celkovým výsledkem je zpomalení progrese plátu a jeho stabilizace.

Klinicky si klademe otázku, který z popsaných potenciálně pozitivních účinků je z hlediska ovlivnění rizika aterotrombotických cévních komplikací nejdůležitější. Pokoušely se na ni odpovědět analýzy účinků liraglutidu ve studii LEADER [35] a dulaglutidu ve studii REWIND [36]. Je zajímavé, že obě analýzy dospěly k závěru, že sníženíHbA1c bylo potenciálním mediátorem, který je zodpovědný až za 82 % celkového pozorovaného „antisklerotického“ účinku. Dalším potenciálním mediátorem ve studii LEADER bylo snížení vylučování albuminu močí (odpovědné až za 33 % celkového účinku). Je třeba poznamenat, že jakýkoli potenciální mechanizmus, který nezanechává měřitelnou stopu nebo nebyl v dané studii hodnocen, nebude nikdy identifikován jako potenciální mediátor. Jako příklad můžeme uvést velmi zajímavý vliv lira- a semaglutidu na postprandiální lipemii, kterou obě molekuly významným způsobem snižují (graf 3). S ohledem na centrální úlohu lipidů a lipoproteinů krevní plazmy v procesu iniciace i progrese aterosklerózy může být tento účinek zásadní. Identifikace sníženíHbA1c jako potenciálního hlavního mediátoru KV-přínosů vyvolaných GLP1-RA tedy ponechává řadu otevřených otázek, zejména proto, že bylo obtížné stanovit vztah mezi snížením HbA1c a KV-přínosem u jiných léků snižujících hladinu glukózy.

Graph 3. GLP1-RA a postprandiální triglyceridy. 3.1 liraglutid 3.2 semaglutid. Upraveno podle [37]
GLP1-RA a postprandiální triglyceridy.
3.1 liraglutid 3.2 semaglutid. Upraveno podle [37]

Závěr a další perspektivy

GLP1-RA jsou aktuálně s výjimkou inzulinu nejúčinnějšími antidiabetiky, která kromě podstatného zlepšení kompenzace diabetu významně snižují hmotnost, krevní tlak a zlepšují lipidogram bez zvýšení rizika hypoglykemie a s přijatelným výskytem nežádoucích účinků. To vše je důvodem, proč jsou v současné době GLP1-RA doporučovány jako léčba jak v iniciálních, tak pokročilejších stadiích diabetu, a to zejména u nemocných s vysokým KV-rizikem nebo s přítomností KV-komplikací či diabetického onemocnění ledvin, a to bez ohledu na aktuální kompenzaci diabetu. Kardio- a zřejmě i nefroprotektivní efekt je totiž přítomen u všech nemocných včetně pacientů s uspokojivou kompenzací diabetu.

Z GLP1-RA, které jsou k dispozici v České republice, tak máme pro liraglutid k dispozici důkazy o snížení výskytu KV-komplikací i KV- a celkové mortality, pro subkutánně podávaný semaglutid a dulaglutid důkazy o snížení KV-komplikací (kompozit smrti z KV-příčin, nefatálních cévních mozkových příhod a nefatálního infarktu myokardu).

Perspektivně bude velmi zajímavé využití GLP1-RA v léčbě obezity bez diabetu. V této indikaci je již k dispozici liraglutid v dávkování až do 3 mg 1krát denně a uvedení na trh se blíží semaglutid s dávkováním 2,4 mg 1krát týdně. Semaglutid v uvedené dávce má navíc nyní probíhající KV-studii SELECT [18], jejímž cílem je prokázat vliv podávání semaglutidu vs placeba u pacientů s obezitou bez diabetu s vysokým KV-rizikem.

Doručeno do redakce | Doručené do redakcie | Received 22. 5. 2022

Přijato po recenzi | Prijaté po recenzii | Accepted 29. 5. 2022

prof. MUDr. Mihal Vrablík, Ph.D. 

michal.vrablik@lf1.cuni.cz 

www.vfn.cz 

www.lf1.cuni.cz


Sources

1. O‘Rahilly S. Science, medicine, and the future. Non-insulin dependent diabetes mellitus: the gathering storm. BMJ 1997; 314(7085): 955–959. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1136/bmj.314.7085.955>.

2. Bluher M. Adipose tissue dysfunction contributes to obesity related metabolic diseases. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2013; 27(2): 163–177. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1016/j.beem.2013.02.005>.

3. Reaven G, Abbasi F, McLaughlin T. Obesity, insulin resistance, and cardiovascular disease. Recent Prog Horm Res 2004; 59: 207–223. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1210/rp.59.1.207>.

4. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339(4): 229–234. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1056/NEJM199807233390404>.

5. Chatterjee S, Khunti K, Davies MJ. Type 2 diabetes. Lancet 2017; 389(10085):2239–2251. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1016/S0140–6736(17)30058–2>.

6. Johnston SS, Conner C, Aagren M et al. Evidence linking hypoglycemic events to an increased risk of acute cardiovascular events in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2011; 34(5): 1164–1170. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.2337/dc10–1915>.

7. Nauck MA. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) in the treatment of diabetes. Horm Metab Res 2004; 36(11–12): 852–858. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1055/s-2004–826175>.

8. Davies MJ, D‘Alessio DA, Fradkin J et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2018; 41(12): 2669–2701. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.2337/dci18–0033>.

9. Kuritzky L, Umpierrez G, Ekoe JM et al. Safety and efficacy of dulaglutide, a once weekly GLP-1 receptor agonist, for the management of type 2 diabetes. Postgrad Med 2014; 126(6): 60–72. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.3810/pgm.2014.10.2821>.

10. Montanya E, Sesti G. A review of efficacy and safety data regarding the use of liraglutide, a once-daily human glucagon-like peptide 1 analogue, in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2009; 31(11): 2472–2488. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1016/j.clinthera.2009.11.034>.

11. Htike ZZ, Zaccardi F, Papamargaritis D et al. Efficacy and safety of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in type 2 diabetes: A systematic review and mixed-treatment comparison analysis. Diabetes Obes Metab 2017; 19(4): 524–536. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1111/dom.12849>.

12. Deacon CF, Mannucci E, Ahren B. Glycaemic efficacy of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors as add-on therapy to metformin in subjects with type 2 diabetes-a review and meta analysis. Diabetes Obes Metab 2012; 14(8): 762–767. Dostupné z DOI:<http://doi: 10.1111/j.1463–1326.2012.01603.x>.

13. Madsbad S, Kielgast U, Asmar M et al. An overview of once-weekly glucagon-like peptide-1 receptor agonists--available efficacy and safety data and perspectives for the future. Diabetes Obes Metab 2011; 13(5): 394–407. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1111/j.1463–1326.2011.01357.x>.

14. Capehorn MS, Catarig AM, Furberg JK et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide 1.0mg vs once-daily liraglutide 1.2mg as add-on to 1–3 oral antidiabetic drugs in subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN 10). Diabetes Metab 2020; 46(2): 100–109. Dostupné z DOI: <http://doi:10.1016/j.diabet.2019.101117>.

15. Dungan KM, Povedano ST, Forst T et al. Once-weekly dulaglutide versus once-daily liraglutide in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-6): a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority trial. Lancet 2014; 384(9951): 1349–1357. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1016/S0140–6736(14)60976–4>.

16. Pratley RE, Aroda VR, Lingvay I et al. Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6(4): 275–286. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1016/S2213–8587(18)30024-X>.

17. Pratley R, Amod A, Hoff ST, et al. Oral semaglutide versus subcutaneous liraglutide and placebo in type 2 diabetes (PIONEER 4): a randomised, double-blind, phase 3a trial. Lancet 2019; 394(10192): 39–50. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1016/S0140–6736(19)31271–1>.

18. Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People With Overweight or Obesity (SELECT) rationale and design. Am Heart J 2020; 229: 61–69. Dostupné z DOI: <http://doi:10.1016/j.ahj.2020.07.008>.

19. Nissen SE, Wolski K. Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes. N Engl J Med 2007; 356:2457–2471. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1056/NEJMoa072761>.

20. Guidance for Industry Diabetes Mellitus – Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes. Dostupné z WWW: <http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm>.

21. Kristensen SL, Rørth R, Jhund PS et al.Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. The Lancet Diabetes & Endocrinology 2019; 7(10): 776–785. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1016/S2213–8587(19)30249–9>.

22. Pratley RE, Nauck MA, Barnett AH et al. Once-weekly albiglutide versus once-daily liraglutide in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on oral drugs (HARMONY 7): a randomised, open-label, multicentre, non-inferiority phase 3 study. The Lancet Diabetes & Endocrinology 2014; 2(4): 289–297. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1016/S2213–8587(13)70214–6>.

23. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375(4):311–322. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1056/NEJMoa1603827>.

24. Marso SP, Bain SC, Consoli A et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375(19):1834–1844. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1056/NEJMoa1607141>.

25. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M et al. Oral semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2019; 381(9): 841–851. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1056/NEJMoa1901118>.

26. Jorsal A, Kistorp C, Holmager P et al. Effect of liraglutide, a glucagon-like peptide-1 analogue, on left ventricular function in stable chronic heart failure patients with and without diabetes (LIVE)-a multicentre, double--blind, randomised, placebo-controlled trial. Eur J Heart Fail 2017; 19(1):69–77. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1002/ejhf.657>.

27. Meier JJ, Rosenstock J, Hincelin-Mery A et al. Contrasting effects of lixisenatide and liraglutide on postprandial glycemic control, gastric emptying, and safety parameters in patients with type 2 diabetes on optimized insulin glargine with or without metformin: a randomized, open-label trial. Diabetes Care 2015; 38(7): 1263–1273. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.2337/dc14–1984>.

28. Barale C, Buracco S, Cavalot F et al. Glucagon-like peptide 1-related peptides increase nitric oxide effects to reduce platelet activation. Thromb Haemost 2017; 117(6): 1115–1128. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1160/TH16–07–0586>.

29. Li Q, Tuo X, Li B et al. Semaglutide attenuates excessive exercise-induced myocardial injury through inhibiting oxidative stress and inflammation in rats. Life Sciences. 2020; 250: 117531. Dostupné z DOI: <http://doi:10.1016/j.lfs.2020.117531>.

30. Chang W, Zhu F, Zheng H et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist dulaglutide prevents ox-LDLinduced adhesion of monocytes to human endothelial cells: an implication in the treatment of atherosclerosis. Mol Immunol 2019; 116: 73–79. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1016/j.molimm.2019.09.021>.

31. Bruen R, Curley S, Kajani S et al. Liraglutide attenuates preestablished atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice via regulation of immune cell phenotypes and proinflammatory mediators. J Pharmacol Exp Ther 2019; 370(3): 447–458. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1124/jpet.119.258343>.

32. Yang X, Feng P, Zhang X et al. The diabetes drug semaglutide reduces infarct size, inflammation, and apoptosis, and normalizes neurogenesis in a rat model of stroke. Neuropharmacology 2019; 158: 107748. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1016/j.neuropharm.2019.107748>.

33. Jojima T, Uchida K, Akimoto K et al. Liraglutide, a GLP-1 receptor agonist, inhibits vascular smooth muscle cell proliferation by enhancing AMP-activated protein kinase and cell cycle regulation, and delays atherosclerosis in ApoE deficient mice. Atherosclerosis 2017; 261:44–51. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2017.04.001>.

34. Rakipovski G, Rolin B, Nohr J et al. The GLP-1 analogs liraglutide and semaglutide reduce atherosclerosis in ApoE(-/-) and LDLr(-/-) mice by a mechanism that includes inflammatory pathways. JACC Basic Transl Sci 2018; 3(6): 844–857. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1016/j.jacbts.2018.09.004>.

35. Buse JB, Bain SC, Mann JFE et al. Cardiovascular risk reduction with liraglutide: an exploratory mediation analysis of the LEADER trial. Diabetes Care 2020; 43(7):1546–1552. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.2337/dc19–2251>.

36. Colhoun HM, Hasnour C, Riddle MC et al. Exploring potential mediators of the cardiovascular benefit of dulaglutide in REWIND (abstract 924-P). Diabetes 2020; 69(Suppl 1). Dostupné z WWW: <http://www.diabetesjournals.org>.

37. Hermansen K, Bækdal TA, Düring M et al. Liraglutide suppresses postprandial triglyceride and apolipoprotein B48 elevations after a fat-rich meal in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled, cross-over trial. Diabetes Obes Metab 2013; 15(11): 1040–1048. Dostupnéz DOI: <http://doi: 10.1111/dom.12133>.

Labels
Angiology Diabetology Internal medicine Cardiology General practitioner for adults

Article was published in

Athero Review

Issue 2

2022 Issue 2

Most read in this issue
Topics Journals
Login
Forgotten password

Enter the email address that you registered with. We will send you instructions on how to set a new password.

Login

Don‘t have an account?  Create new account

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#