Klinické zkušenosti s léčbou dlouhodobým inzulinovým analogem glargin v diabetologickém centru

Souhrn

Cíl:
Zhodnotit zkušenosti v diabetologickém centru s léčbou dlouhodobým inzulinovým analogem glargin u diabetiků 1. typu.

Soubor nemocných a metodika:
Od března roku 2004 do března roku 2005 bylo retrospektivně hodnoceno 136 pacientů s diabetes mellitus 1. typu. Sledovali jsme HbA_1c před léčbou glarginem, po 3, 6 měsících a po 1 roce této léčby. Hodnotili jsme účinnost léčby inzulinem glargin v závislosti na úvodní kompenzaci diabetu a srovnávali variabilitu glykemií během 6 měsíců před a 6 měsíců po nasazení inzulinu glargin pomocí směrodatné odchylky glykemií získaných z glukometrů nemocných. Rovněž jsme hodnotili změnu celkové, bazální a bolusové denní dávky inzulinu po změně terapie.

Výsledky:
Výsledky byly hodnoceny v podobě mediánu a 25 a 75 percentilu. Před zahájením léčby glarginem byl HbA_1c 7,4 (6,5-8,5) %. Významně poklesl po 3 měsících léčby 7,0 (6,2-8,1) % (p < 0,01), po 6 měsících 7,2 (6,3-8,2) % (p < 0,05), po roce byl HbA_1c 7,1 (6,1-8,2) % (p < 0,01). Analýzou glykemických profilů 6 měsíců před a 6 měsíců po převedení na inzulin glargin jsme prokázali signifikantní pokles variability, hodnocený poklesem směrodatných odchylek z původních 4,9 (4,3-5,6) mmol/l na 4,5 (3,9-5,1) mmol/l (p < 0,001). Celková denní dávka inzulinu před a po 6 měsících léčby glarginem poklesla z 44 (35-56) IU/den na 42 (34-53) IU/den (p = 0,01). Nedošlo ke změně velikosti bazální dávky inzulinu po změně léčby - zůstala 20 (12-28), (16-26) IU/den. Poklesla dávka bolusově podávaného inzulinu z 24 (18-32) na 21 (17-29) IU/den (p < 0,01).

Závěry:
Při léčbě inzulinem glargin dochází k významnému zlepšení HbA_1c a k významnému poklesu variability glykemií. Dávka inzulinu glargin ve srovnání s dávkou NPH se neliší.

Klíčová slova:
diabetes mellitus - Lantus - inzulin - glargin

Úvod

V České republice bylo v roce 2004 dle údajů ÚZIS asi 48 tisíc pacientů s diabetes mellitus 1. typu (DM1T). Narůstající počet chronických komplikací vede ke snaze o intenzivní léčbu hyperglykemie i ostatních rizikových faktorů. Vzhledem k prokázané závislosti výskytu a progrese chronických komplikací na úrovni kompenzace diabetiků [1] dochází k zpřísňování léčby diabetu. Zároveň s těsnou metabolickou kontrolou diabetu narůstá počet hypoglykemií.

Snaha o napodobení fyziologického průběhu sekrece inzulinu vedla k vývoji nových inzulinových analog. Inzulin glargin, jako první dlouhodobý analog na našem trhu, má stabilní účinek po celých 24 hodin, snižuje kolísání glykemií a snižuje výskyt hypoglykemií, zejména nočních [2-5]. Vzhledem k stabilnímu účinku celých 24 hodin je možno aplikovat inzulin glargin 1krát denně. Zlepšení kompenzace a pokles výskytu hypoglykemií není závislé na době aplikace inzulinu glarginu [6]. Vstřebávání inzulinu glargin je pozvolné a konstantní i při intenzivním cvičení [3]. Tyto vlastnosti vedou k snížení výskytu akutních komplikací diabetu, k zlepšení kompenzace diabetu, a tím i k zlepšení kvality života diabetiků [5,7].

Cílem naší retrospektivní studie bylo zhodnotit roční zkušenosti s inzulinem glargin v diabetologickém centru v českých podmínkách.

Soubor nemocných a metodika

Od 1. 3. 2004 do 1. 3. 2005 byli retrospektivně sledováni všichni pacienti DM1T, u kterých byla zahájena léčba inzulinem glargin (Lantus) firmy Sanofi-Aventis, Francie, v kombinaci s krátkým analogem aspart (NovoRapid) firmy Novo Nordisk, Dánsko.

Pacienti

Jednalo se o 136 diabetiků (81 žen, 55 mužů) průměrného věku 39 ± 13 let, s průměrnou dobou trvání diabetu 15 ± 10 let. U pacientů byla provedena změna léčby z inzulinu NPH na dlouhodobý inzulinový analog glargin z různých indikací. Nejčastějšími indikacemi byly: neuspokojivá kompenzace, fenomén úsvitu a hypoglykemie.

Soubor jsme sledovali jako celek, dále byl rozdělen do podskupin dle:

A) HbA_1C před změnou léčby:

1. výborná kompenzace diabetu (HbA_1c < 4,5 %) - 2 pacienti (1 žena, 1 muž), průměrný věk 31 ± 2 let,
2. uspokojivá kompenzace diabetu (HbA_1c 4,5-6 %) - 18 pacientů (7 žen, 11 mužů), průměrný věk 38 ± 13 let,
3. neuspokojivá kompenzace diabetu (HbA_1c 6-10 %) - 104 pacienti (66 žen, 38 mužů), průměrný věk 40 ± 12 let,
4. HbA_1c > 10 % - 12 pacientů (7 žen, 5 mužů), průměrný věk 35 ± 11 let.

B) doby aplikace inzulinu glargin:

1. skupina aplikující inzulin glargin ráno - 37 pacientů (26 žen, 11mužů), průměrný věk 39 ± 12 let,
2. skupina aplikující inzulin glargin večer - 88 pacientů (49 žen, 39 mužů), průměrný věk 38 ± 10 let,
3. skupina aplikující inzulin glargin 2krát denně - 11 pacientů (6 žen, 5 mužů), průměrný věk 38 ± 10 let.

Sledované parametry

Hlavními sledovanými parametry byla hodnota glykovaného hemoglobinu (HbA_1c, IFCC, norma do 4 %) před změnou léčby (HbA_1co), dále po 3, 6 a 12 měsících (HbA_1c3, HbA_1c6, HbA_1c12) léčby. Byly hodnoceny změny HbA_1c proti vstupním hodnotám. K posouzení kolísání glykemií u jednotlivých pacientů byla použita směrodatná odchylka (SD) všech glykemií získaných z glukometrů nemocných za období 6 měsíců před a 6 měsíců po změně léčby. K hodnocení glykemií z různých glukometrů byl využit software Diabass (firmy Mediaspects GmbH, Německo). Byla sledována změna celkové, bazální a bolusové denní dávky inzulinu. Vliv změny inzulinu na výskyt hypoglykemií jsme nehodnotili vzhledem k charakteru retrospektivní studie, který neumožňoval korektní získání dat.

Statistické hodnocení

Vzhledem k tomu, že veličiny nevykazovaly normální rozložení, jsme pro hodnocení výsledků užívali neparametrické testy. Pro zhodnocení změn HbA_1c jsme použili Friedmanův test. Změny dávek inzulinu byly testovány párovým Wilcoxonovým testem. Výsledky jsou prezentovány ve formě mediánů a 25-75% interkvartilového rozpětí.

Výsledky

Byl prokázán signifikantní pokles HbA_1c z 7,4 (6,5-8,5) % před léčbou inzulinem glargin na 7,0 (6,2-8,1) % (p < 0,01) po 3 měsících trvání léčby. Po dalších 3 měsících trvání léčby došlo k mírnému zhoršení kompenzace s HbA_1c 7,2 (6,3-8,2) % (p < 0,05), nicméně přetrvávalo statisticky významné zlepšení ve srovnání s HbA_1c před zahájením léčby glarginem (p < 0,05). Po 1 roce léčby glarginem byl HbA_1c 7,1 (6,1-8,2) % (p < 0,01).

Byla prokázána vysoce významná souvislost mezi úrovní vstupního HbA_1c a efektem léčby, čím vyšší byla hodnota HbA_1c před změnou léčby, tím došlo k většímu poklesu HbA_1c po léčbě. V tab. 1 uvádíme vývoj HbA_1C v jednotlivých skupinách diabetiků (dle kompenzace) v čase včetně interkvartilových rozmezí a statistické významnosti. Byl prokázán pokles variability glykemií (graf 1) 4,9 (4,3-5,6) mmol/l vs 4,5 (3,9-5,1) mmol/l (p < 0,001). Průměrná celková denní dávka inzulinu před a po 6 měsících podávání inzulinu glargin se snížila z 44 (35-56) IU/den na 42 (34-53) IU/den (p = 0,01). Nedošlo ke změně velikosti bazální dávky inzulinu po změně léčby - zůstala 20 (12-28), (16-26) IU/den. Poklesla dávka bolusově podávaného inzulinu z 24 (18-32) na 21 (17-29) IU/den (p < 0,001). Při převodu pacientů, kteří aplikovali inzulin NPH 2krát denně, došlo k poklesu celkové denní dávky inzulinu z 46 (37-58) na 42 (36-53) IU/ den (p = 0,001), bazální denní dávka inzulinu klesla z 25 (20-33) na 22 (17-27) IU/ den (p < 0,001) a bolusově podávaný inzulin klesl z 24 (15-27) na 21 (17-29) IU/den (ns). Při převodu pacientů, kteří aplikovali  inzulin NPH 1krát denně, došlo k mírnému poklesu celkové denní dávky inzulinu z 43 (34-55) na 42 (33-54) IU/den (ns), bazální denní dávka inzulinu stoupla z 13 (10-18) na 18 (14-24) IU/den (p < 0,001) a bolusově podávaný inzulin klesl z 28 (22-36) na 24 (18-30) IU/den (p < 0,001). Výsledky jsou uvedeny přehledně v tab. 2.

Diskuse

V práci jsme si chtěli ověřit, zda výsledky klinických studií platí i v ambulantní praxi. Výhodou observační studie obecně je, že nedochází k zkreslení výsledků vstupními kritérii či parametry studie ovlivňující lékaře i pacienty (výběr pacientů, kompliance pacientů, časová limitace studie a další). Nevýhodou retrospektivního sledování naopak byla nemožnost sledování hypoglykemií.

Mezi nejčastější indikace k zahájení léčby inzulinem glargin patří častý výskyt nočních hypoglykemií, labilita diabetu a neuspokojivá kompenzace. Vzhledem k neuspokojivé kompenzaci pacientů (86 %) nás, na podkladě standardů České diabetologické společnosti (ČDS) péče o pacienty s DM1T, k revizi dosavadní léčby a k její změně vedla převážně neuspokojivá kompenzace [8].

Ve shodě se zahraničními autory [2,7,9-13] jsme prokázali zlepšení HbA_1c při léčbě glarginem. Zajímavé rovněž bylo, že pokles HbA_1c byl závislý na úrovni úvodní kompenzace. Ze změny léčby profitovali nejvíce pacienti s vysokým glykovaným hemoglobinem. V naší studii byl prokázán pokles HbA_1c o 0,3 %. Lze tedy říci, že efekt léčby inzulinem glargin je z hlediska HbA_1c podobný s efektem léčby inzulinovou pumpou ve světě (HbA_1c o 0,5 %) [14]. Z výsledku dlouhodobého registru inzulinových pump u diabetiků 1. typu v ČR však léčba pumpou vede v českých podmínkách k podstatně významnější redukci HbA_1c (1 %) [15,16].

Zdánlivě malé zlepšení kompenzace v naší studii již vede k snížení mikrovaskulárních komplikací diabetu. Ve studii DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) pokles glykovaného hemoglobinu o 0,5 % vedl ke snížení progrese retinopatie u 27 % nemocných s DM1T [17]. Je známo, že glykovaný hemoglobin může být snížen častými hypoglykemiemi [18]. Tím si vysvětlujeme i mírný nárůst HbA_1c u našich 2 pacientů s výbornou kompenzací (HbA_1c < 4,5 %). Další indikací k podávání inzulinu glarginu byl výskyt nočních hypoglykemií.

Ve studii jsme ale počet hypoglykemií nesledovali. I údaje z glukometru jsou zkreslené, vzhledem k možnosti výskytu nepoznaných hypoglykemií. Při průměrné délce trvání diabetu 15 let lze předpokládat výskyt autonomní neuropatie, a tudíž i výskyt nepoznaných hypoglykemií [19]. Nicméně jsme za sledované období nezaznamenali žádnou těžkou hypoglykemii. V řadě studií s glarginem byl prokázán snížený výskyt hypoglykemií především v nočních hodinách [2-6,11,12]. Například v Ashwellově studii byl prokázán 44% pokles nočních hypoglykemií za měsíc [11].

Pro klinickou praxi oceňujeme vliv inzulinu glargin na pokles variability glykemií. Hirsch ve své práci poukazuje na význam variability glykemií. Srovnává dvě skupiny pacientů se stejným HbA_1c, při léčbě intenzifikovaným nebo konvenčním režimem. Ukazuje na významně vyšší výskyt retinopatie u pacientů na konvenčním režimu. Hyperglykemie, ale i kolísání glykemií indukuje oxidační stres, který se podílí na vzniku mikroangiopatie [20].

Ve shodě s klinickými studiemi jsme prokázali snížení celkové denní dávky inzulinu [2,7,11,21], nezaznamenali jsme však udávaný pokles bazálního inzulinu a nezměněné dávky bolusového inzulinu. Domníváme se, že dávka inzulinu glargin závisí na taktice dříve používané inzulinové léčby. V práci jsme ve shodě s klinickými studiemi [6] neprokázali závislost kompenzace diabetu na době aplikace inzulinu glargin. V našem souboru aplikovalo 33 pacientů inzulin glargin před snídaní, 5 pacientů před obědem, před spaním aplikovalo 87 pacientů, 11 pacientů aplikovalo inzulin glargin 2krát denně. Aplikace 2krát denně byla indikována pro vzestup glykemie 18-20 hod po aplikaci inzulinu glarginu. Ashwel ve své práci srovnává skupiny diabetiků 1. typu léčených inzulinem glargin v 1 či ve 2 denních dávkách. Skupina pacientů, která aplikovala dlouhodobý analog 2krát denně, se nelišila v dávce inzulinu, HbA_1c či glykemii na lačno. Nižší byla variabilita glykemií při podávání 2krát denně. Hladina inzulinu v plazmě při podávání 2krát denně byla vyšší odpoledne, ale nižší přes noc, ve srovnání s podáváním 1krát denně [22]. Literární údaje o vlivu denní doby aplikace dlouhého analoga na kompenzaci diabetu a variabilitu glykemií se liší - některé takovou závislost neprokazují [6], výsledky jiných naznačují nižší variabilitu glykemií u nemocných aplikujících glargin před obědem nebo večeří při srovnatelné kompenzaci [23].

Z celkového počtu 136 diabetiků 1. typu došlo k zlepšení kompenzace u 89 pacientů, u 4 pacientů zůstala kompenzace nezměněna a u 43 pacientů došlo k zhoršení kompenzace. Úroveň kompenzace pacientů je ovlivňována komplexním přístupem. Pokles HbA_1c může být způsoben i větší motivací pacientů po změně léčby, častějším selfmonitoringem, reedukací a těsnější spoluprácí pacientů s diabetologickým týmem.

Závěr

Zkušenosti s léčbou dlouhodobým inzulinovým analogem glargin prokázaly zlepšení kompenzace a snížení lability diabetu u neselektované populace diabetiků 1. typu v diabetologickém centru v ČR. Ze změny léčby nejvíce profitovali špatně kompenzovaní pacienti (HbA_1c > 6 %).

Práce je podporována VZ Univerzity Karlovy MSM 21620814.

MUDr. Iva Haladová

www.fnplzen.cz

e-mail: Haladovai@fnplzen.cz

Doručeno do redakce: 7. 6. 2006

Přijato po recenzi: 9. 1. 2007