Nízke dávky kortikoidov a septický šok

Souhrn

Úvod:
Ťažká sepsa patrí dnes k najčastejším príčinám smrti pacientov v nekardiologickej intenzívnej starostlivosti. Cieľom našej štúdie bolo stanoviť úroveň plnenia diagnostických a liečebných krokov pre liečbu ťažkej sepsy, v rámci „Kampane za prežitie sepsy“, vyhodnotiť úspešnosť aplikácie kortikosteroidov, jeho vplyv na stabilizáciu cirkulácie a informovanosť lekárov o kampani.

Metodika:
Pacientov sme rozdelili do troch skupín (n = 103). Sledovali sme plnenie balíčka resuscitácie a manažmentu, úmrtnosť a podávanie hydrokortizonu. Pripravili sme anonymný dotazník pre atestovaných lekárov jednotlivých kliník FNLP v Košiciach.

Výsledky:
Úmrtnosť pacientov v pozorovanom súbore klesla v roku 2006 oproti roku 2004 o 15,61 % (p < 0,05). Podávanie kortikoidov v pozorovanom súbore stúplo v roku 2006 oproti roku 2004 o 49,2 %, pričom sa signifikantne znížila dĺžka podávania katecholamínov.

Záver:
Pri skracujúcom sa čase podania hydrokortizonu od prezentácie septického šoku a pri jeho dokázanom pozitívnom vplyve na cirkuláciu môžeme konštatovať, že podávanie nízkych dávok hydrokortizonu má opodstatnené miesto v liečbe septického šoku.

Kľúčové slová:
ťažká sepsa – hydrokortizon – katecholamíny – Kampaň za prežitie sepsy

_ÚVOD

Ťažká sepsa patrí dnes k najčastejším príčinám smrti pacientov v nekardiologickej intenzívnej starostlivosti [1, 2]. Príčinou tohto závažného klinického stavu je ťažká infekcia. K najčastejším a zároveň najvážnejším infekciám zodpovedným za vznik ťažkej sepsy patrí bilaterálna bronchopneumónia a akútna brušná infekcia [9, 10, 12, 23].

V USA je každý rok zaznamenaných okolo 750 000 prípadov závažných septických stavov s úmrtnosťou 40–50 %. Na Slovensku je výskyt ťažkej sepsy a septického šoku 7,9 % z hospitalizovaných pacientov na oddeleniach anestéziológie a intenzívnej medicíny a mortalita 51,2 % [20]. V dnešnej modernej intenzívnej starostlivosti tento fakt predstavuje medicínsky problém [4, 11, 20, 23]. Vážnosť problematiky bola potvrdená najmä vypracovaním postupov o diagnostike a liečbe ťažkej sepsy – „Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock (SSC)“ [5, 23]. Jej cieľom je znížiť mortalitu a zlepšiť terapiu pacientov s ťažkou sepsou (6). Diagnostické a terapeutické postupy boli rozdelené do dvoch „balíčkov“ (súborov opatrení), a to resuscitačného (plnenie do 6 hodín) a balíčka manažmentu (plnenie do 24 hodín) [5, 7, 23, 24].

Kortikoidy majú dnes v medicíne široké uplatnenie. V liečbe ťažkej sepsy boli zaradené do balíčka manažmentu [5]. Nízke dávky kortikoidov (200 – 300 mg/deň) sú indikované v liečbe septického šoku, ak aj napriek adekvátnej tekutinovej náloži (CVT >8 mm Hg) je na udržanie normálneho tlaku (MAP > 65 mm Hg, SP > 90 mm Hg) nutné kontinuálne podávanie vazopresorov [3]. Kortikoidy sú dnes známe svojimi imunosupresívnymi účinkami a to pri podávaní vyšších dávok („high doses“) [24]. Nízke dávky („low doses“) hydrokortizonu však zvyšujú senzitivitu receptorov na noradrenalín u pacientov s relatívnou adrenálnou insuficienciou (dôsledok orgánovej dysfunkcie) [15]. Známy je ich inhibičný efekt na tvorbu NO, čím pozitívne ovplyvňujú cievny tonus. Svojimi účinkami napomáhajú stabilizovať obeh, a tým umožňujú skôr znižovať dávku katecholamínov [14, 15, 16]. Všetky tieto účinky sa podieľajú na zlepšení prežívania pacientov v septickom šoku a poukazujú na ich indikovanosť v liečbe septického šoku [16].

Cieľom tejto štúdie bolo stanoviť úroveň plnenia jednotlivých diagnostických a liečebných krokov pre liečbu ťažkej sepsy a septického šoku (SSC), vyhodnotiť úspešnosť aplikácie kortikosteroidov – podávanie hydrokortizonu, jeho vplyv na stabilizáciu cirkulácie, a vyhodnotiť informovanosť lekárov o kampani vo Fakultnej nemocnici v Košiciach.

_METODIKA

Plnenie diagnosticko-liečebných krokov SSC

Zvolili sme tri skupiny pacientov s príznakmi ťažká sepsa alebo septický šok:

1. Pacienti hospitalizovaní na I. KAIM Košice počas roka 2004 pred zavedením medzinárodných štandardov pre liečbu ťažkej sepsy alebo septického šoku (retrospektívne).
2. Pacienti hospitalizovaní na I. KAIM Košice počas roka 2005 (retrospektívne).
3. Pacienti hospitalizovaní na I. KAIM Košice počas roka 2006.

Hodnotili sme mortalitu u všetkých troch skupín pacientov. Sledovali sme parametre balíčka resuscitácie [5, 13]:

1. Zistenie hladiny sérového laktátu.
2. Odber venóznej krvi na vyšetrenie hemokultúry.
3. Intravenózna aplikácia prvej dávky širokospektrálnych ATB.
4. Iniciálne podanie kryštaloidov resp. ekvivalentného množstva koloidov.
5. Podanie vazopresorov.
6. Meranie centrálneho venózneho tlaku.
7. Odber centrálnej žilovej krvi na zistenie saturácie hemoglobínu kyslíkom.

Sledovali sme parametre balíčka manažmentu [5, 13]:

1. Podanie kortikosteroidov v nízkych dávkach.
2. Podanie aktivovaného proteínu C (drotrecogin alfa).
3. Zisťovanie hladiny sérovej glukózy.
4. Sledovanie dodržiavania IPP (inspiračný plató tlak) pod 30 cm H₂O.

Úspešnosť aplikácie kortikosteroidov

Opäť sme zvolili tri skupiny pacientov, u ktorých boli zistené príznaky ťažkej sepsy alebo septického šoku a podanie kortikoidov bolo u nich indikované – pacienti s predpokladanou relatívnou adrenálnou insuficienciou. Niektorí autori popisujú vykonanie ACTH testu ešte pred podaním kortikoidov. Z praktického hľadiska je podľa viacerých prác prípustné, aby sa takáto relatívna insuficiencia predpokladala na základe klinického stavu pacienta. Kortikoidy sa tak z pohľadu liečby život ohrozujúceho stavu môžu podať aj empiricky [19, 23, 24]. Rozdelenie do skupín bolo rovnaké ako pri hodnotení plnenia dianosticko-liečebných krokov SSC. Hodnotili sme percentuálnu úspešnosť aplikácie kortikoidov a čas ich podania po prezentácii septického šoku.

Vplyv podaného hydrokortizonu na cirkuláciu

Opäť sme zvolili tri skupiny pacientov, u ktorých boli zistené príznaky ťažkej sepsy alebo septického šoku a podanie kortikoidov bolo u nich indikované. V každej skupine sme pri porovnávaní zvolili ešte dve podskupiny, skupina A (pacienti, ktorí dostali nízku dávku kortikoidov) a skupina B (pacienti, ktorí napriek indikovanosti nízku dávku kortikoidov nedostali). V daných skupinách (1A, 1B, 2A, 2B, 3A, 3B) sme hodnotili skóre APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation), SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment), dĺžku podávania katecholamínov (počet dní od vzniku septického šoku až po stabilizáciu cirkulácie) a plnenie balíčka resuscitácie. Skupiny sme vzájomne porovnali pomocou neparametrického testu Mann-Whitney.

Prienik SSC k lekárom kliník

Pripravili sme anonymný dotazník pre atestovaných lekárov jednotlivých kliník FNLP na Tr. SNP v Košiciach (pozri prílohu). Zamerali sme sa na všeobecnú informovanosť oslovených lekárov o Surviving Sepsis Campaign, s dôrazom na indikovanosť aplikácie a samotné dávkovanie kortikosteroidov (hydrokortizonu) v liečbe septického šoku.

_VÝSLEDKY

Úroveň plnenia diagnosticko-liečebných krokov

Celkový počet pacientov hospitalizovaných na I. KAIM v Košiciach spĺňajúcich kritériá pre ťažkú sepsu alebo septický šok bol 103, s úmrtnosťou 65,05 %. V roku 2004 to bolo 29 pacientov, v roku 2005 to bolo 38 pacientov a v roku 2006 to bolo 36 pacientov. Počas sledovaného obdobia sa výrazne zvýšil počet pacientov prijatých na I. KAIM už so známou diagnózou ťažká sepsa resp. septický šok z iného oddelenia. Kým v roku 2004 bolo takto prijatých len 8 pacientov v roku 2006 ich počet vzrástol na 28 (Graf 1). Hodnotili sme úroveň plnenia samotnej resuscitácie a balíčka manažmentu. V roku 2004 bol balíček resuscitácie splnený na 58,22 % a balíček manažmentu na 75,5 %. Úmrtnosť na ťažkú sepsu a septický šok bola 72,41 %. V roku 2005 došlo k vzostupu plnenia resuscitačného balíčka na 60,56 %, plnenie balíčka manažmentu ostalo nezmenené, a to 75,0%. Úmrtnosť bola 63,16 %. Resuscitácia bola v roku 2006 splnená na 64,02 % a balíček manažmentu na 79,8 5%, čo predstavovalo najvyššie dosiahnuté hodnoty za sledované obdobie. Úmrtnosť na ťažkú sepsu a septický šok poklesla na 61,11 % (Graf 2). To znamená, že úmrtnosť pacientov v pozorovanom súbore klesla v roku 2006 oproti roku 2004 o 15,61 %.

Podávanie kortikosteroidov – hydrokortizonu

Zo všetkých indikovaných 20 pacientov (hypotenzní pacienti, ktorí napriek adekvátnej tekutinovej liečbe vyžadovali podporu cirkulácie katecholamínmi) v roku 2004, boli kortikoidy (hydrokortizon) podané u 8 pacientov (40 %). V roku 2005 boli kortikoidy z 32 pacientov podané v 17 prípadoch (53,13 %). Mierny nárast v ich podávaní sme zaznamenali aj v roku 2006. Z celkového počtu 27 pacientov boli kortikoidy podané u 16 pacientov (59,26 %) (Graf 3). To znamená, že podávanie kortikoidov v pozorovanom súbore stúpla v roku 2006 oproti roku 2004 o 49,2 %. Ďalej sme analyzovali, do koľkých hodín od prezentácie septického šoku boli kortikoidy podané pacientovi. Štatisticky signifikantný rozdiel (p < 0,05) sme zaznamenali pri porovnaní rokov 2004 (9,88 hodiny) a 2006 (5,36 hodiny).

Vplyv podaných kortikosteroidov na cirkuláciu

Vplyv podaných kortikosteroidov na cirkuláciu sme hodnotili v každom sledovanom roku zvlášť. V roku 2004 boli pacienti rozdelení do dvoch skupín (1A a 1B). V skupine 1A bolo 8 pacientov a v skupine 1B bolo 12 pacientov. Pri porovnaní oboch skupín z hľadiska dĺžky podávania katecholamínov (vyjadrené v dňoch), sme zistili štatisticky signifikantný rozdiel (1A skupina 4,75, skupina 1B skupina 2,1) (Tab. 1). Na posúdenie závažnosti septického šoku sme v daných skupinách porovnávali APACHE II a SOFA skóre, pričom sme nezaznamenali štatistickú relevantnosť porovnávaných dát (p > 0,05) (Tab. 1). Štatisticky signifikantný rozdiel sme nezaznamenali ani pri porovnávaní plnenia balíčka resuscitácie v sledovaných skupinách (1A 56,2 %, 1B 60,3 %) (Tab. 1).

V roku 2005 boli kortikoidy podané 17 pacientom (2A skupina) a 15 pacientom podané kortikoidy neboli (2B skupina). Pri porovnávaní sledovaných parametrov sme nezaznamenali štatisticky relevantný rozdiel v dĺžke podávania katecholamínov (A 3,87; B 3,79) ani pri hodnotení závažnosti klinického stavu pacientov s ťažkou sepsou pomocou APACHE II a SOFA(Tab. 1).

V roku 2006 bolo v skupine 3A 16 pacientov naproti tomu v skupine 3B to bolo 11 pacientov. Pri porovnávaní dĺžky podávania katecholamínov sme zaznamenali štatisticky významný rozdiel (p < 0,05) medzi oboma skupinami (A skupina 5,43 dňa; B skupina 8,67 dňa) (Tab. 1, Graf 4). Ďalej sme zaznamenali vyššie hodnoty APACHE a SOFA v skupine A (39; 11,87) ako v skupine B (34,1; 10,18) (p < 0,05) (Tab. 1, Graf 5).

Prienik SSC k lekárom kliník

Na zistenie prieniku SSC medzi atestovaných lekárov sme vytvorili dotazníky. Rozmiestnili sme ich na 11 klinikách vo Fakultnej nemocnici na Tr. SNP 1 s cieľom overiť si všeobecnú informovanosť lekárov o SSC a dávkovaní kortikoidov (hydrokortizonu) pri liečbe ťažkej sepsy. Dve kliniky na našu výzvu nereagovali. Po vyhodnotení dotazníkov sme zistili, že 34,7 % lekárov je informovaných o SSC a 77,6 % vedelo zaradiť podanie nízkych dávok hydrokortizonu do balíčka manažmentu. Z nich 39,5 % vedelo uviesť ich približné dávkovanie.

_DISKUSIA

Ťažká sepsa a septický šok patria dnes k obávaným komplikáciám rôznych infekčných ochorení, rozsiahlych terapeutických chirurgických postupov a sú najčastejšou príčinou morbidity a mortality pacientov v intenzívnej medicíne [1, 4, 6, 21]. Vážnosť problematiky bola potvrdená vypracovaním podrobných opatrení pre diagnostiku a liečbu ťažkej sepsy (SSC). Cieľom je znížiť úmrtnosť pacientov s ťažkou sepsou resp. septickým šokom v priebehu 5 rokov o 25 % [8]. Počas sledovaného obdobia troch rokov (rok 2004 bol rokom zavádzania kritérií SSC) sme zaznamenali vzostupný trend v plnení balíčka resuscitácie aj manažmentu. Počas sledovaného obdobia sa výrazne zvýšil počet pacientov prijímaných s iných oddelení už so známou diagnózou ťažká sepsa či septický šok. Pritom sme zaznamenali pokles úmrtnosti týchto pacientov o 15,6 %. Tieto parametre poukazujú na postupne sa zvyšujúcu tendenciu plnenia kritérií SSC a taktiež na postupné napĺňanie jej cieľa, čo koreluje s viacerými publikovanými prácami [2, 4, 7].

Kortikoidy sú v liečbe sepsy používané už viac ako 50 rokov [19]. Ich zaradenie do tohto balíčka bolo kontroverzné najmä kvôli ich známym imunosupresívnym účinkom vo vyšších dávkach („high doses“ – nad 300 mg/deň) [14, 19]. Publikovaním SSC bolo však jednoznačne proklamované, že podávanie nízkych dávok hydrokortizonu (200–300 mg / deň v 3–4 dávkach počas 7 dní) je plne indikované v liečbe septického šoku u pacientov s relatívnou adrenálnou insuficienciou, ak aj napriek adekvátnej tekutinovej náloži je na udržanie krvného tlaku potrebné podať katecholamíny [3, 8, 18, 19]. Z našich výsledkov je viditeľný nárast podávania hydrokortizonu indikovaným pacientom v sledovanom období. Zároveň sa skracuje aj čas medzi prezentáciou septického šoku a samotným podaním kortikosteroidov. To poukazuje na čoraz zvyšujúcu sa tendenciu správneho podávania hydrokortizonu, čo koreluje aj so štúdiami iných autorov [16, 17, 18, 24].

Zaradenie kortikoidov do balíčka manažmentu vychádza z ich popísaných pozitívnych účinkov na stabilizáciu krvného tlaku, vazokonstrikčného efektu na stenu ciev a samotných protizápalových účinkov [18, 19, 23, 24]. Tie pri podávaní nízkych dávok („low doses“) pozitívne ovplyvňujú prežívanie pacientov so septickým šokom. Ich známe imunosupresívne účinky sa pri týchto dávkach nepopisujú [17, 24]. Potrebné je si všimnúť závažnosť klinického stavu pacientov v oboch skupinách (A, B) v sledovanom období, od ktorej závisí aj intenzívnosť a komplikovanosť liečby [2, 4, 5]. My sme použili hodnotenie pomocou skórovacieho systému SOFA a APACHE II [25, 26]. V roku 2006 sme zaznamenali signifikantne vyššie hodnoty oboch skóre práve v skupine 3A, teda u pacientov liečených kortikosteroidmi. Na základe vyšších hodnôt skóre môžeme konštatovať, že v skupine 3A bola závažnosť klinického stavu pacientov vyššia ako v skupine 3B. I napriek tejto skutočnosti sme v našej práci zistili, že dĺžka podávania katecholamínov (udávaná v dňoch) je výrazne nižšia v porovnaní so skupinou neliečenou hydrokortizonom (3B). Toto zistenie potvrdzuje viaceré svetové publikácie hovoriace o indikovanosti hydrokortizonu v liečbe septického šoku [19, 22, 23, 24]. Avšak v predošlých sledovaných rokoch naše výsledky nekorelovali s publikovanými prácami o účinkoch nízkych dávok hydrokortizonu [15, 24]. Práve v tomto období sa začalo so zavádzaním kritérií SSC do klinickej praxe. Tento fakt mohol a pravdepodobne aj negatívne ovplyvnil správnosť aplikácie hydrokortizonu (nižšie percento pacientov liečených kortikoidmi a ich neskoršie indikovanie v liečbe septického šoku) v rokoch 2004 a aj 2005. Pri zvyšujúcom sa percente pacientov s podávanými kortikosteroidmi, skracujúcom sa čase ich podania od prezentácie septického šoku, pri ich dokázanom pozitívnom vplyve na cirkuláciu a pomalom náraste plnenia balíčka resuscitácie sa úmrtnosť pacientov s ťažkou sepsou a septickým šokom na I. KAIM znižuje v priebehu troch rokov o 15 %.

Pre zvýšenie plnenie cieľa SSC a ďalšieho znižovania úmrtnosti pacientov je veľmi dôležitá informovanosť lekárov aj iných pracovísk o SSC, čo je zrejmé aj z publikácií iných autorov [7, 24]. Za posledné dva roky sa výrazne zvýšil počet pacientov, ktorí sú preložení na I. KAIM už so známou diagnózou ťažká sepsa alebo septický šok. Počet pacientov však koreluje s predchádzajúcimi zisteniami na Slovensku [20]. Vedomosť lekárov iných kliník o ťažkej sepse a SSC je pritom na nízkej úrovni, čo sa zhoduje z výsledkami niektorých autorov [6, 7, 23]. Z výsledkov hodnotenia anonymných dotazníkov sa dajú vyčítať viaceré rezervy, ako potreba školení či zlepšenie medziklinickej spolupráce.

_ZÁVER

Pri zvyšujúcom sa percente pacientov s podávaným hydrokortizonom, skracujúcom sa čase jeho podania od prezentácie septického šoku a neposlednom rade pri jeho dokázanom pozitívnom vplyve na cirkuláciu v našej štúdii teda môžeme konštatovať, že správne podávanie nízkych dávok hydrokortizonu (200–300 mg / deň v 3–4 dávkach) má opodstatnené miesto v liečbe ťažkej sepsy alebo septického šoku v intenzívnej medicíne. K výraznejšiemu zníženiu úmrtnosti pacientov je však potrebné včasné rozpoznanie ťažkej sepsy alebo septického šoku a začatie včasnej resuscitácie aj na klinikách neintenzívnej starostlivosti a adekvátne plnenie všetkých diagnosticko-liečebných krokov SSC.

MUDr. Jozef Firment, Ph.D.

I. klinika anestéziológie a intenzívnej medicíny

Trieda SNP 1

040 01 Košice

Slovenská republika

e-mail: firment@lf.upjs.sk