Stopové prvky a skelet

Souhrn

Stopové prvky modulují řadu životně důležitých funkcí. Nepochybný význam mají i pro vývoj kosti v období fetálním, v dětství a adolecenci i pro integritu skeletu dospělého. Některé mají na kost efekt protektivní (zinek), jiné naopak toxický (kadmium, chrom, kobalt). Měření koncentrací stopových prvků v tělních tekutinách (krev a moč) a ve tkáních (vlasy a kost) umožní identifikovat jedince ohrožené osteoporotickými frakturami v důsledku nutričního deficitu. Článek podává přehled současných znalostí o významu stopových prvků pro fyziologii skeletu.

Klíčová slova:
kost, měď, zinek, bor, fluor, magnézium, mangan, kobalt, chrom, kadmium.

Úvod

Stopové prvky významně modulují fyziologické funkce lidského organismu. Některé z nich mají protektivní účinek (železo, jód, zinek, selen, fluor, mangan), jiné jsou naopak toxické (kadmium, kobalt). Deficit protektivních prvků způsobený nedostatečným příjmem v dietě, nebo naopak vysoká zátěž organismu prvky toxickými mohou vést k závažnému poškození organismu.

Dobře známým důsledkem nedostatku železa nebo jódu je anémie, respektive hypofunkční struma. S deficitem selenu může souviset vznik kolorektálního karcinomu. Častější výskyt osteoporózy v některých regionech je spojován s endemickým deficitem fluoru.

Nedostatek přísunu více stopových prvků může být příčinou embryonálních nebo fetálních patologií. Homeostáza stopových prvků v organismu je důsledkem nutričních zvyklostí, ale i individuálních rozdílů v absorpci a metabolismu těchto prvků. Nezanedbatelný vliv má také věk a pohlaví (11).

Osteoprotektivní stopové prvky

Zinek

Z hlediska ochrany skeletu je mimořádně významným prvkem zinek. Jako kofaktor enzymů aktivujících syntézu DNA a RNA a enzymů proteosyntézy je obecným stimulátorem růstu. Aktivuje osteoblasty, zvyšuje novotvorbu kosti a podporuje syntézu kolagenu. Osteoklastickou resorpci naopak tlumí. Modulační účinek zinku na remodelaci skeletu potvrzují klinické studie. U člověka příjem zinku v dietě negativně koreluje s ukazateli kostní resorpce. Naopak pozitivní korelace byla nalezena mezi koncentrací zinku v erytrocytech a kostní novotvorbou. Zinek tedy rozpojuje remodelaci kosti ve prospěch její novotvorby. Mimoto příznivě moduluje strukturu kostní matrix a stimuluje její mineralizaci.

Zinek má příznivý účinek i na systémové úrovni především tím, že stabilizuje buněčnou membránu žírných buněk. Jejich degranulace způsobená deficitem zinku má za následek uvolnění heparinu a prostaglandinu E_2, které aktivují parathormon a zvyšují tak osteoresorpci (3). Nedostatek zinku se nepříznivě projeví zvláště ve stáří, kdy stupňuje již aktivovanou funkci příštítných tělísek související s deficitem kalcia a vitaminu D.

Suplementace zinku je proto významnou součástí prevence a komplexní léčby senilní osteoporózy. Pomalejší úbytek kostní hmoty páteře byl naopak pozorován u postmenopauzálních žen, jimž byl zinek podáván ve směsi s manganem a mědí. Izolovaný vliv zinku v této studii však nebylo možné vyhodnotit.

Zinek má ochranný vliv na skelet alkoholiků, u nichž dochází k poškození skeletu přímým působením alkoholu, vlivem alkoholické myopatie a malnutrice. Podávání zinku potkanům vystaveným alkoholu zvýšilo produkci osteoidu a objem trabekulární kosti. Osteoprotektivní efekt má zinek také při kontaminaci toxickým kadmiem nebo olovem, jejichž akumulaci ve skeletu snižuje a zvrátí tak inhibiční vliv kadmia na funkci osteoblastů a mineralizaci kosti.

Na nedostatek zinku jsou zvýšeně citliví jedinci v době růstu nebo naopak senioři. Mláďata zvířat vystavených deficitu zinku mají nízkou koncentraci tohoto prvku nejen v kosti, ale i v mnoha dalších tkáních. Dochází k nedostečné produkci inzulinu a somatomedinu (IGF-1), který je významným aktivátorem kostní novotvorby. Vývoj skeletu těchto mláďat je proto zpomalen.

I fyziologický pokles produkce IGF-1 s věkem má negativní vliv na mikroarchitekturu stárnoucího skeletu. Kromě nedostatečného příjmu v dietě může deficit zinku souviset i s poruchou vstřebávání v tenkém střevě. K takové situaci dochází u pacientů s autozomálně recesivním onemocněním acrodermatitis enteropathica. Jde o důsledek mutace genu SLC39A4 (na chromozomu 8q24), který kóduje transportér zinku Zip4 (6). K poruše vstřebávání zinku může dojít také při dlouhodobé suplementaci příliš vysokými dávkami kalcia, která vede k tvorbě nevstřebatelných komplexů zinku s kalciem.

Lidský organismus obsahuje 2–3 g zinku, při čemž průměrná denní ztráta 0,1 % by za normálních okolností měla být hrazena přísunem dietou. Ukazuje se však, že asi 25 % světové populace je v riziku nutričního deficitu zinku.

Vyšší potřebu mají zvláště

• děti,
• adolescenti,
• postmenopauzální ženy, a 
• senioři.

Včasná detekce nedostatku zinku a jeho suplementace mají význam také z hlediska prevence některých interních onemocnění, především diabetu. Doporučený minimální denní příjem zinku je 12 mg, ale zvýšení hodnoty kostní denzity bylo zaznamenáno až při dávce 15 mg. Na druhé straně je třeba upozornit, že dlouhodobé podávání příliš vysokých dávek zinku (například 50 mg denně) může vést k chronické toxicitě, zvláště u jedinců s deficitem mědi, která vstřebávání zinku tlumí. Efektivita suplementace zinku tedy závisí nejen na dávce a trvání suplementace, ale také na přísunu dalších nutrientů včetně kalcia a mědi.

Mangan

Významným ochranným osteotropním prvkem je také mangan. Kromě stimulace tvorby kostní matrix má obecně kalcifikační efekt. Podobně jako zinek nebo měď urychluje růst skeletu u mláďat, pravděpodobně aktivací somatomedinu. Mangan má význam i pro integritu skeletu dospělého. U ooforektomovaných krys suplementovaných manganem byl zaznamenán nižší úbytek kosti než u krys nesuplementovaných (10). Je zajímavé, že obsah manganu v krysí kosti klesá po ooforektomii a normalizuje se substitucí estradiolu.

Teorii o protektivním vlivu manganu na skelet podporuje klinická studie, v níž dlouhodobá suplementace prvku spolu s kalciem, zinkem a mědí významně zvýšila kostní denzitu u postmenopauzálních žen. Limitujícím faktorem této studie však je, že nebyl zkoušen izolovaný efekt manganu. Sami jsme v pilotní studii u postmenopauzálních žen nalezli pozitivní vztah hladin manganu v krvi ke kostní denzitě a negativní vztah k počtu fraktur (8). Doporučená denní dávka manganu je 5 mg.

Měď

Ochranným prvkem pro skelet je také měď. Podobně jako zinek je obecným enzymatickým kofaktorem. Aktivuje lysyl oxidázu, která indukuje tvorbu lysinových zkřížených můstků kolagenu a elastinu. Jako kofaktor superoxid dismutázy má antioxidační účinky a zbavuje kost volných radikálů vznikajících při aktivaci osteoklastů. Kostní resorpci měď tlumí. Naopak osteoblastický efekt je v porovnání se zinkem méně významný.

Podobně jako zinek i měď zajišťuje optimální stav kostní matrix. Zvířata vystavená nedostatečnému příjmu mědi mají prokazatelně nižší pevnost skeletu. Měď tedy příznivě ovlivňuje kvalitu kosti.

U seniorů se na deficitu mědi kromě dietní nedostatečnosti podílí i fyziologicky zpomalený transport iontu mezi zažívacím traktem a krevním řečištěm a jeho snížená frakční absorpce. Klinické studie však význam osteotropního efektu mědi v dospělosti zpochybňují, neboť se v nich nepodařilo prokázat pozitivní korelaci mezi koncentrací mědi v krvi a hodnotou kostní denzity (7). K podobným výsledkům jsme dospěli i v naší pilotní studii (8). Nicméně vyrovnaná homeostáza mědi má nepochybný význam pro vývoj dětského skeletu. Doporučený denní příjem mědi u člověka je 2,5–3 mg.

Magnézium

Také magnézium, jehož zhruba 60 % je obsaženo v kosti, náleží k osteoprotektivním prvkům. Podobně jako zinek a měď je kofaktorem enzymů regulujících metabolismus kalcia. Zlepšuje kvalitu kosti stimulací tvorby krystalů hydroxyapatitu. Magnézium mimoto stimuluje produkci aktivního metabolitu vitaminu D.

Při deficitu magnézia klesají sérové hladiny 1,25(OH)₂ vitaminu D₃ v séru, v kosti se zmnožují osteoklasty, ale počet osteoblastů klesá. Převažuje tedy resorpce kosti nad novotvorbou (5). Důsledkem deficitu magnézia je zrychlená ztráta kostní hmoty, zmenšení objemu trabekul, porucha mikroarchitektury a také zvýšení fragility kosti.

Klinická studie sledující vliv příjmu magnézia v dietě na stav skeletu ukázala, že přísun magnézia je asociován s 12% variabilitou hodnot deoxypyridinolinu v moči, a příjem magnézia pozitivně koreluje s hodnotou kostní denzity. Vyšší potřeba magnézia je u žen časně po menopauze. Nízká sérová hladina magnézia byla měřena u osteopenických žen.

Byl nalezen i vztah magnezémie k počtu fraktur. Ukázalo se však, že zatímco deficit magnézia vede k „aplastické kostní nemoci“, vystavení organismu vysokým koncentracím magnézia má za následek poruchu mineralizace kosti a osteomalácii. Varovné výsledky přinesla studie Women’s Health Initiative, která na souboru více než 89 000 postmenopauzálních žen prokázala, že ženy v nejvyšším kvintilu příjmu magnézia mají nejvyšší výskyt fraktur zápěstí. V rámci prevence a léčby osteoporózy je proto třeba dbát na přiměřené dávkování magnézia.

Podle RDA je u mladých osob do 30 let doporučený denní příjem 400 mg, u starších žen 320 mg, u mužů 420 mg. Potřeba magnézia stoupá při vysokokalciové dietě.

Železo

Železo jako kofaktor lysyl hydroxylázy a 25-hydroxycholekalciferol hydroxylázy stimuluje produkci kostní matrix, ale také syntézu D hormonu a absorpci kalcia ve střevě. U potkanů s deficitem železa je mineralizace kosti zpomalena. V důsledku poškození trebekulární mikroarchitektury bývá snížena i pevnost kosti (9). U dívek s nižší kostní denzitou byla měřena nižší hladina feritinu v séru. Na druhé straně u nemocných s extrémně vysokou tkáňovou koncentrací železa, například při geneticky podmíněné hemochromatóze, byla pozorována osteopenie.

Protektivní nebo naopak destruktivní vliv železa na skelet je tedy, podobně jako u magnézia a jiných stopových prvků, otázkou přiměřených tkáňových koncentrací. Doporučená denní dávka železa z hlediska prevence osteoporózy zatím nebyla stanovena.

Bor

Také deficit boru vede u zvířat k poruchám růstu a vývoje skeletu, zvláště je-li kombinován s nedostatkem dalších stopových prvků. Podávání boru v nadbytku naopak zvyšuje pevnost kosti, kompenzuje negativní vliv deficitu magnézia a vitaminu D a brání vývoji rachitidy. U člověka snižuje ztráty kalcia a magnézia močí a aktivuje syntézu 1,25(OH)₂ vitaminu D₃ (4)_. Významně zpomaluje vývoj postmenopauzální osteoporózy.

Osteotropní efekt boru by bylo možno částečně vysvětlit také aktivací syntézy testosteronu a 17-beta estradiolu. U lidí však nebyl vliv boru na steroidogenezi klinicky prokazatelný. Denní příjem boru v dietě se pohybuje v širokém rozmezí 1,7–7 mg. Vzestup hodnot kostní denzity lze zaznamenat již při příjmu 3 mg.

Selen

Nejméně údajů bylo publikováno o vlivu selenu na kost. Experimentální studie u mladých krysích samců s deficitem selenu prokázala růstovou retardaci a metabolické kostní změny ve smyslu snížené remodelace a redukce kostní denzity. U lidí byl analyzován pouze vliv selenu ve směsích s dalšími stopovými prvky. Proto tyto údaje nejsou přesvědčivým důkazem izolovaného účinku prvku na lidský skelet.

Fluor

Příznivý efekt malých dávek fluoru na skelet lze částečně vysvětlit stimulací produkce somatomedinu a aktivací kostní novotvorby. Denní dávka 11–20 mg fluoru v kombinaci s kalciem sníží riziko fraktur a zvýší kostní denzitu v oblasti páteře i krčku kosti stehenní. Vysoké dávky (50 mg denně) naopak vedou k tvorbě obrovských krystalů hydroxyapatitu a fragilitu kosti zvyšují. Proto v zemích s vysokou koncentrací tohoto prvku v pitné vodě (Indie) je vysoce frekventní poškození skeletu v důsledku fluorózy.

Rozporuplný je i vliv fluoru na chrup. Je znám pozitivní efekt fluorizačních programů (včetně fluorizace vody). V posledních letech se však objevují varovné zprávy o poruše tvorby a mineralizace dentinu a zvýšené porozitě a kazivosti zubů u dětí při nadměrné fluorizaci (2). Negativní vliv vysokých koncentrací fluoru lze částečně kompenzovat zvýšeným přísunem iontů mědi.

Z hlediska prevence osteoporózy doporučený denní příjem fluoru činí 3 mg u žen a 4 mg u mužů. Fluor byl dříve používán i k léčbě osteoporózy. Vzhledem k dvojsečným osteotropním účinkům fluoru a dostupnosti účinnější léků byla tato léčba opuštěna.

Stopové prvky s toxickým vlivem na kost

Kadmium

Mezi vysoce toxické prvky poškozující skelet náleží ubikvitérní kadmium. Nachází se ve vysokých koncentracích především v průmyslových oblastech. Poškozuje ledviny, játra a imunitní systém, snižuje koncentraci železa, magnézia a selenu v játrech. U dětí zpomaluje růst kostí. V nižších koncentracích tlumí jejich novotvorbu a aktivuje osteoklastickou resorpci, ve vysokých koncentracích poškozuje kolagenní matrix. Zvyšuje ztráty kalcia močí a zpomaluje mineralizaci kosti.

Toxický vliv kadmia na skelet byl potvrzen klinickou studií u souboru 850 postmenopauzálních žen, u nichž hodnota kostní denzity negativně korelovala s koncentrací kadmia v moči (1). Efekt lze částečně kompenzovat podáváním zinku.

Chrom a kobalt

Toxický vliv na osteoblasty mají chrom a kobalt. Částečně je vysvětlován působením oxidačního stresu. Klinické studie, které by cíleně sledovaly vliv chromu nebo kobaltu na lidský skelet nebyly zatím publikovány. O toxických účincích vysokých koncentrací jinak protektivních prvků, jako je zinek, železo a fluor, již bylo zmíněno.

Závěrečné poznámky

Zásadní význam pro kvalitu skeletu mají zejména

• kalcium,
• vitamin D, a 
• vitamin K. 

Na skelet mimoto pozitivně působí také stopové prvky rovněž obsažené v dietě. Jsou jimi

• zinek,
• fluor,
• mangan,
• magnézium,
• železo,
• bor.

Deficit protektivních stopových prvků může zpomalit vývoj kostní hmoty v dětství, pubertě a adolescenci a urychlit její ztrátu po menopauze a ve stáří. Přestože některé údaje potvrzují vzestup hodnot kostní hmoty a zlepšení její kvality při podávání zinku, maganu a mědi, praktické otázky jejich suplementace z hlediska prevence a léčby osteoporózy zůstávají nezodpovězeny. Částečně je tomu tak proto, že stopové prvky působí na organismus ve vzájemné interakci a při podávání jejich směsí lze efekt jednotlivých z nich jen obtížně hodnotit.

Cílem dalšího výzkumu by mělo být stanovení podmínek pro dosažení maximální efektivity suplementace jednotlivých prvků i jejich kombinací. Monitorování stavu stopových prvků v organismu by pak mělo být nedílnou součástí programu směřujícího k prevenci netraumatických fraktur.

Poděkování.

Tato práce byla podpořena grantem IGA MZd ČR č. NS/10215-3 MZ ČR. 

prof. MUDr. Ivana Žofková, DrSc.

Endokrinologický ústav

Národní třída 8

116 94 Praha 1

E-mail: izofkova@endo.cz