Diabetes mellitus 2. typu a kvalita kosti

Souhrn

Diabetes mellitus 2. typu (DM2T) patří k častým onemocněním zejména u osob s nadváhou a obezitou. Diabetická neuropatie, retinopatie či nefropatie jsou dobře známé komplikace diabetu. V poslední době se dostávají do širšího povědomí také komplikace diabetu spojené s poruchou kostního metabolizmu. Bylo prokázáno, že pacienti s DM2T mají zvýšené riziko nízkozátěžových zlomenin včetně zlomenin kyčle. Navzdory zvýšenému riziku zlomeniny mají pacienti s DM2T normální, nebo dokonce zvýšenou kostní denzitu. V patogenezi zvýšené kostní fragility (diabetické osteopatie) se uplatňuje zejména porucha kvality kosti, kterou doposud neumíme neinvazivně hodnotit. Předmětem studia jsou další biochemické a zobrazovací parametry, které umožní včas rozpoznat pacienty s DM2T se zvýšeným rizikem zlomeniny. Pacienty s DM2T se zvýšeným rizikem zlomeniny je zapotřebí aktivně vyhledávat a zahájit u nich adekvátní preventivní či léčebná opatření. Článek podává stručný přehled o aktuálních poznatcích a odlišnostech kostního metabolizmu u pacientů s DM2T.

Klíčová slova:

AGEs – osteoporóza – sklerostin – zlomeniny

Úvod

Diabetes mellitus 2. typu (DM2T) zvyšuje riziko zlomenin. Vestergaard et al poukázali na zvýšené riziko nízkozátěžových zlomenin včetně zlomeniny kyčle u pacientů s DM2T [1]. Podle recentní metaanalýzy DM zvyšuje riziko všech zlomenin včetně zlomeniny kyčle, kotníků a pažní kosti [2]. Na zvýšeném riziku zlomeniny se u pacientů s DM2T podílí především porucha kvality kosti, která závisí na mnoha faktorech počínaje geometrií kosti až po kostní mikroarchitekturu, složení organické matrix, aktivity kostních buněk a dalších faktorů. Navzdory zvýšenému riziku zlomeniny mají pacienti s DM2T normální, nebo dokonce zvýšenou kostní denzitu [3]. Riziko zlomeniny je proto u diabetiků 2. typu často podceňováno. Dvouenergiová rentgenová absorbciometrie (DXA) hodnotí obsah kostního minerálu v kosti, ale nikoli její kvalitu. Kostní mikroarchitekturu lze hodnotit pomocí dalších zobrazovacích metod, jako je CT (HR-periferní CT, micro-CT), HR-MRI a dalších. V klinické praxi se však u diabetiků jeví jako perspektivní hodnocení tzv. trabekulárního kostního skóre (Trabecular bone score – TBS). Velká retrospektivní studie zahrnující více než 29 000 postmenopauzálních žen prokázala, že TBS představuje u subpopulace pacientek s DM2T nezávislý prediktor zlomenin [4]. Hodnocení TBS by tak mohlo zlepšit management pacientů s DM2T. Při podezření na přítomnost vertebrální zlomeniny lze pomocí kostní denzitometrie bez větší radiační zátěže zhodnotit také morfologii obratlů, eventuálně stupeň vertebrální zlomeniny využitím softwaru pro VFA (Vertebral Fracture Assessment).

Rizikové faktory zlomenin u pacientů s DM2T

Rizikové faktory zlomenin u pacientů s DM2T mají komplexní charakter. Lze je rozdělit do 2 základních skupin – rizikové faktory pro diabetickou osteopatii a rizikové faktory pádu. Některé rizikové faktory jsou pro obě skupiny společné, mnohdy se navzájem ovlivňují a potencují. Rizikové faktory zlomenin u pacientů s DM2T jsou přehledně uvedeny v tab. 1.

Diabetická osteopatie – patogeneze a rizikové faktory

S horšící se kompenzací DM roste akumulace pokročilých produktů glykace (Advanced Glycation Endproducts – AGEs), které narušují kvalitu kosti tím, že vytvářejí příčné vazby mezi kolagenními vláky [5], negativně ovlivňují maturaci a funkci osteoblastů [6], a tím ovlivňují také kostní remodelaci [7]. Jedním z markerů AGEs je pentosidin, jehož zvýšené koncentrace v moči jsou u pacientů s DM2T spojovány se zvýšeným rizikem zlomeniny [8]. Bylo zjištěno, že solubilní receptor pro pokročilé produkty glykace (soluble Receptor for Advanced Gylcation Endproducts – sRAGE) potlačuje účinky AGEs. Nízké sérové koncentrace sRAGE asociovaly se zvýšeným rizikem vertebrálních zlomenin u pacientů s DM2T [9].

Také samotná hyperglykemie přímo ovlivňuje kostní buňky. Bylo zjištěno, že hyperglykemie inhibuje osteoklastogenezi [10]. In vitro studie prokázaly, že hyperglyk­emie vede také k inhibici diferenciace mezenchymálních buněk v osteoblasty [11]. Diskutuje se, že celkový efekt hyperglykemie na osteoblasty a osteoklasty vede k hypermineralizaci kostní matrix a porušení kostní resorpce již mineralizované kosti, která může způsobovat zvýšenou kostní denzitu u diabetiků 2. typu [12].

Dle rozsáhlé metaanalýzy je u pacientů s DM2T pozorována snížená kostní remodelace, která by mohla být zodpovědná za vyšší lomivost kosti [13]. Laboratorně můžeme prokázat snížení biochemických markerů kostní remodelace (např. PINP, osteokalcinu a βCTX). Jeden z faktorů, který ovlivňuje kostní remodelaci, je pohybová aktivita, která je u pacientů s DM2T často snížená. Pravidelná fyzická aktivita je nezbytná nejen k dosažení optimální kompenzace diabetu, ale rovněž pro zajištění rovnováhy v kostní remodelaci a udržení optimální svalové síly a hmoty. Kostní remodelace se přizpůsobuje zatížení skeletu, odstraňuje starou nebo poškozenou kost a nahrazuje ji kostí novou. Hraje tedy velmi důležitou roli v udržení správné kvality kosti. Klíčovou roli v aktivaci kostní remodelace v reakci na pohybovou aktivitu mají osteocyty – mechanosenzory, které citlivě reagují na aktuální zatížení skeletu. Odpověď kosti na mechanickou zátěž je zprostředkovaná Wnt/beta cathenin signální dráhou, která v konečném důsledku vede k aktivaci kostní formace. Sklerostin je produkt osteocytů, který antagonizuje Wnt/beta cathenin signální dráhou a potlačuje kostní novo­tvorbu [14]. U postmenopauzálních žen s DM2T byly popsány vyšší sérové koncentrace sklerostinu oproti ženám bez DM [15]. Vliv pravidelné pohybové aktivity na koncentraci sklerostinu u pacientek s DM2T jsme potvrdili i vlastní prací. Postmenopauzální ženy s DM2T s menší pohybovou aktivitou (méně než 2 hodiny chůze denně) měly vyšší sérové koncentrace sklerostinu než pacienti s vyšší pohybovou aktivitou [16].

Osteocyty produkují kromě sklerostinu také protein z rodiny fibroblastových růstových faktorů – FGF23 (Fibro­blast Growth Factor 23), který se významně podílí na meta­bolizmu fosfátů a vitaminu D. FGF23 ovlivňuje plazmatické koncentrace fosfátů. V proximálním tubulu ledviny snižuje zpětnou absorpci a zvyšuje vylučování fosfátů. Právě molekula FGF23 se stává v poslední době cílem výzkumu i u pacientů s DM, neboť se odkrývají některé souvislosti s inzulinovou rezistencí a asociací s některými adipokiny, jako je rezistin [17].

Dalším z faktorů, který ovlivňuje vznik diabetické osteopatie, je zvýšená porozita kortikální kosti [18]. Současné poznatky o kortikální porozitě a mikroarchitektuře kosti hodnocené pomocí HRpCT jsou nejednoznačné a je třeba dalších studií, které by nás utvrdily v jejich využití k identifikaci rizika zlomeniny u diabetiků 2. typu. [19,20].

Rizikové faktory pádů u pacientů s DM2T

Již samotná přítomnost diabetické retinopatie, neuropatie, syndromu diabetické nohy, ale také epizod hypo­glykemie a hypotenze zvyšují náchylnost k pádům, a tím i k riziku zlomenin.

Velmi důležitou roli v patogenezi zvýšeného rizika zlomeniny u pacientů s DM2T hraje snížená pohybová aktivita, která ovlivňuje nejen kvalitu kosti, ale také tělesné složení a rozložení tukové, svalové a kostní hmoty v těle. Některé studie prokázaly větší úbytek svalové hmoty a svalové síly u starších pacientů s DM2T oproti zdravým kontrolám [21]. Podle některých autorů tvoří diabetická sarkopenie další chronickou komplikaci diabetu [22]. Také v patogenezi diabetické sarkopenie se uplatňuje akumulace AGEs [23]. V naší skupině pacientek s DM2T jsme prokázali signifikantně nižší procentuální zastoupení svalové hmoty v oblasti dolních končetin u diabetiček 2. typu oproti zdravým kontrolám. Zajímavým výsledkem bylo zjištění, že pacientky s DM2T a s anamnézou zlomeniny měly signifikantně nižší procentuální zastoupení svalové hmoty v oblasti dolních končetin oproti diabetičkám bez anamnézy zlomeniny [24]. Je zapotřebí další výzkum k ověření vztahu svalové hmoty, zejména v oblasti dolních končetin, a redukce rizika zlomeniny v závislosti na stupni pohybové aktivity.

Neméně důležitou roli v patogenezi rizika pádů a zlomenin u pacientů s DM2T hrají nutriční faktory, zejména nedostatek vitaminu D. Nevhodné stravovací návyky, nedostatek slunečního záření, obezita, renální insuficience a také genetická predispozice tvoří rizikové faktory nedostatku vitaminu D [25]. Podle některých studií se prevalence deficitu nebo insuficience vitaminu D pohybuje u pacientů s DM2T v rozmezí v 70–90 % [26–28]. Udávaná prevalence deficitu vitaminu D závisí na stanoveném rozdílném referenčním rozmezí deficitu či insuficienci vitaminu D. V naší skupině pacientek s DM2T byl nedostatek vitaminu D (definovaný jako sérová koncentrace 25-hydro­xyvitaminu D pod 30 ng/ml) zjištěn až u 89 % diabetiček nesuplementovaných vitaminem D. Vysokou prevalenci nedostatku vitaminů D (45 %) jsme prokázali rovněž u diabetiček 2. typu suplementovaných nízkou dávkou vitaminu D (500 až 1 000 IU vitaminu D₃ denně) [29]. Tato data svědčí pro nutnost suplementace vitaminu D v ad­ekvátní dávce. Z hlediska udržení kvality kosti a také svalové síly je zapotřebí dbát na adekvátní přísun kvalitních bílkovin v potravě zejména u starší populace diabetiků [30]. Některé práce poukazují rovněž na důležitost střevního mikro­biomu jak v prevenci, tak v léčbě DM2T [31].

Vliv léčby diabetes mellitus na kost

Intenzivně se zkoumá efekt antidiabetické léčby na kost a riziko zlomeniny. Lékem první volby v léčbě DM2T je metformin. Metformin má dle většiny studií příznivý vliv na kost a je asociován se sníženým, nebo neutrálním efektem na riziko zlomeniny u pacientů s DM2T [32,33]. Studie zabývající se vlivem léčby deriváty sulfonylurey na kost prokazují jak neutrální [34], tak zvýšené [35] i snížené riziko zlomeniny [32]. Z klinické praxe je známo, že deriváty sulfonylurey zvyšují riziko epizod hypoglyk­emie a s tím související zvýšenou incidenci pádů a zlomenin, zejména u starších pacientů. Nejznámější negativní vliv na kost mají z antidiabetik glitazony. Bylo zjištěno, že léčba glitazony vede ke snížení kostní denzity a zvýšení rizika zlomeniny. Jejich působení přes PPARγ receptory negativně ovlivňuje diferenciaci mezenchymálních kmenových buněk na osteoblasty, a naopak podporuje jejich diferenciaci na adipocyty [36]. Tato léčba by měla být indikována pouze u těch pacientů, u kterých není riziko zlomenin vysoké.

K relativně novějším možnostem léčby diabetu patří léčba inkretiny. Léčba inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP4) je spojována s ambivalentním efektem na riziko zlomeniny, zejména na podkladě krátkodobých studií. K ověření efektu inhibitorů DPP4 na kost jsou zapotřebí další, zejména dlouhodobé studie. Z dosavadních výsledků studií zabývajících se efektem další antidiabetické léčby ze skupiny inkretinů – agonisty glukagonových receptorů GLP1RA (Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists) plyne neutrální efekt na riziko zlomeniny. I v této oblasti je zapotřebí další výzkum. Nicméně volba této skupiny antidiabetik se z hlediska rizika zlomeniny jeví jako bezpečná [12].

Z modernější léčby diabetu je věnována pozornost gliflozinům – inhibitorům SGLT2 (Sodium-Glucose Linked Transporter). Glifloziny zvyšují glykosurii, a proto byly vysloveny obavy ze zvýšené kalciurie s doprovodným zvýšeným rizikem zlomeniny. Analýza studie s kanagliflozinem přinesla nepříznivé výsledky pro populaci starších diabetiků se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem ve smyslu zhoršení kostní denzity v oblasti celkového proximálního femoru a vyššího výskytu zlomenin v oblasti předloktí [37]. Studie s empaglifozinem a dapagliflozinem však zvýšené riziko zlomeniny neprokázala [38–40]. Jsou zapotřebí další studie, které by jednoznačně určily vliv léčby glifloziny na riziko zlomeniny. Efekt antidiabetické léčby na kost je sumarizován v tab. 2.

Výpočet rizika zlomeniny FRAX u pacientů s DM2T

K hodnocení 10letého rizika zlomeniny se používá nástroj FRAX, který využívá validované faktory rizika zlomenin, jako je věk, BMI, pohlaví, předchozí anamnéza nízkotraumatické zlomeniny, anamnéza zlomeniny v oblasti kyčle u rodičů, kouření v současnosti, léčba glukokortikoidy, onemocnění revmatoidní artritidou, příjem alkoholu 3 a více jednotek za den, či přítomnost sekundární osteoporózy. Bylo zjištěno, že u pacientů s DM2T je výpočet FRAX podhodnocen [41]. FRAX ve svém výpočtu nezahrnuje riziko pádů, které hraje v patogenezi zvýšeného rizika zlomeniny u pacientů s DM2T významnou roli. Při zohlednění kostní denzity ve výpočtu FRAX je výsledek nadhodnocen také zvýšenou hodnotou kostní denzity, která u populace diabetiků 2. typu nevypovídá o zhoršené kvalitě kosti. Vzhledem k těmto omezením se předpokládá úprava FRAX a zařazení DM2T do dotazníku jako jednoho z dalších rizikových faktorů.

Prevence a léčba zlomenin u diabetiků

Klinická praxe potvrzuje známý fakt, že základem prevence všech typů diabetických komplikací je dobrá kompenzace diabetu. Vhodná životospráva, dietní opatření a pravidelný pohyb tvoří základní pilíře prevence a léčby diabetu. Ke snížení rizika pádů je zapotřebí zejména kompenzace krevního tlaku, korekce vízu, léčba diabetické neuropatie a prevence epizod hypoglyk­emie. Je nezbytný dostatečný přísun kalcia a vitaminu D stejně jako adekvátní přísun kvalitních bílkovin. Důležité je také posouzení vlivu specifické farmakoterapie diabetu na kost, zvážení jejich rizik a přínosů (tab. 2).

U pacientů se zvýšeným rizikem zlomeniny je indikována farmakoterapie cílená na kost. V krátkodobých studiích byla antiresorpční terapie stejně účinná u diabetiků jako u pacientů bez diabetu [42,43]. Jelikož je u pacientů s DM2T dokumentován nízký kostní obrat, je účinnost a pravděpodobně také bezpečnost dlouhodobé anti­resorpční léčby limitována. U pacientů s DM bude proto jistě vhodné užití osteoanabolické léčby teriparatidem [44]. Algoritmus pro zahájení léčby osteo­porózy u pacientů s DM2T byl nedávno navržen pracovní skupinou International Osteoporosis Foundation (IOF) pro diabetes, který ukazuje schéma [45]. Jedná se o algoritmus vytvořený mezinárodní pracovní skupinou IOF, který bude potřeba modifikovat dle aktuálních možností dané země. V ČR je aktuálně léčba osteo­porózy hrazena z veřejného zdravotního pojištění pouze u osob s denzitometricky prokázanou osteoporózou nebo při anamnéze prodělané nízkozátěžové zlomeniny. Indikaci k léčbě u rizikových skupin, jako je DM, je však vhodné denzitometrická kritéria posunout do hodnot osteopenie.

Závěr

Pacienti s DM2T mají zvýšené riziko zlomeniny. Měření denzity kostního minerálu dostatečně nevypovídá o riziku zlomeniny u pacientů s DM2T vzhledem k tomu, že v pato­genezi zvýšeného rizika zlomeniny se u diabetiků uplatňuje zejména porucha kvality kosti. Ze zobrazovacích metod je možné využití analýzy TBS a předpokládá se i zařazení DM jako rizikového faktoru do FRAX. V širším kontextu je potřeba se zaměřit na kompenzaci diabetu, léčbu diabetu, trvání diabetu, přítomnost deficitu vitaminu D, stupeň kostní remodelace, anamnézu zlomenin, přítomnost pádů či stupeň fyzické aktivity. Pacienty s DM2T se zvýšeným rizikem zlomeniny je zapotřebí aktivně vyhledávat a zahájit u nich adekvátní preventivní či léčebná opatření.

Práce byla podpořena MZ ČR – RVO VFN64165.

Received | Doručeno do redakce | Doručené do redakcie 4. 10. 2018

Accepted | Přijato po recenzi | Prijaté po recenzii 2. 11. 2018

MUDr. Ivan Raška, PhD.

Ivan.Raska@vfn.cz

www.vfn.cz