PULMOPATOLOGIE

... není metastáza jako mikrometastáza a ani mikrometastáza jako mikrometastáza

V listopadovém čísle Human Pathology vyšla zajímavá práce referující o poměrně překvapivém zjištění, že mikrometastázy v nitrohrudních lymfatických uzlinách nemají zásadnější význam na délku přežití pacientů s diagnózou nemalobuněčného plicního karcinomu (NSCLC). Autoři (1) pomocí imunohistochemického průkazu cytokeratinu (AE1/AE3) vyšetřili lymfatické uzliny u 266 případů nádorů v klinickém stádiu I. Celkem bylo analyzováno 4148 lymfatických uzlin, z nichž v 8 byly nalezeny jednotlivé nádorové buňky a u 67 mikrometastázy tak, jak jsou definovány podle American Joint Committee on Cancer (AJCC). Přehledně popsanou statistickou analýzou včetně podrobné power analýzy autoři nezjistili signifikantní vliv na délku přežití pacientů s prokázanými mikrometastázami ve srovnání se skupinou bez zjištěného metastatického postižení nitrohrudních lymfatických uzlin.

Dosažené výsledky následně korelovali s meta-analýzou výsledků dosud publikovaných prací, které se této problematiky týkaly. Nalezli celkem 13 prací, kde byly mikrometastázy identifikovány buď imunohistochemicky a/nebo molekulárními metodami v 835 případech NSCLC. Výsledný vliv prokázaných mikrometastáz na délku přežití byl sporný, většina publikovaných prací byla ve shodě s výsledky popisované práce, a hlavně stejně jako celkový výsledek provedené meta-analýzy.

Z předkládané práce vyplývá, že v rozporu s platnou TNM klasifikací NSCLC plic by zřejmě neměly být mikrometastázy v lymfatických uzlinách interpretovány jako metastatické postižení, protože vlastně dochází k „overstagingu“. Neměla by tedy platit rovnice pN1(mi) a/nebo pN2(mi) = pN1 či pN2, alespoň dokud nebudou validní a signifikantní data o tom, že mikrometastázy jsou opravdu asociovány s horší prognózou.

Pro patologa je takový závěr poněkud rozporuplný. Výsledky precizně provedené analýzy jsou sice sugestivní, nicméně (i přes poměrně velký soubor) je třeba mít na paměti, že změny v 7. revizi TNM klasifikace byly provedeny po analýze desítek tisíc případů plicních karcinomů, a proto je nezbytně nutné vyčkat dalších výsledků na větším souboru.

S tím souvisí i otázka arbitrárního stanovení pojmu „mikrometastáza“. Je vskutku velikost 2 mm hodnota natolik významná, že rozhoduje o biologické prognóze? Lze z biologického hlediska opravdu předpokládat, že při průměru metastázy 3 mm bude délka přežití tak diametrálně odlišná? Je ještě mnoho nedořešených otázek, na které autoři odpověď nenabízejí. Z praktického hlediska však alespoň nabízejí jedno pozitivní východisko. V současném stavu poznání není opodstatnění pro rutinní imunohistochemické vyšetřování nitrohrudních uzlin v případě NSCLC. Alespoň jedna dobrá zpráva, která potěší přepracované patology a zejména ekonomické manažery zdravotnických zařízení v době platnosti nové „krizové“ úhradové vyhlášky.

Celá oblast významu mikrometastáz je výrazně komplikovaná a nabízí s přibývajícími publikacemi spíše nejasnosti než ono pověstné světlo na konci tunelu. Je totiž nutno zmínit velkou meta-analýzu holandských autorů (2) v prestižním onkologickém časopise, kteří v případě karcinomu mléčné žlázy došli ke zcela opačnému závěru. Tato souborná meta-analýza zahrnovala celkem 58 studií a týkala se úctyhodného počtu 297 533 pacientů. Závěr této studie vyznívá dosti přesvědčivě ve prospěch faktu, že přítomnost metastáz o průměru menším než 2 mm v axilárních lymfatických uzlinách ve srovnání s nepřítomností jakéhokoliv metastatického postižení je asociována a se signifikantně horší prognózou přežití pacientů postižených karcinomem mléčné žlázy. Navíc, tato studie nehodnotila pouze sentinelové uzliny a logicky by z ní vyplývala potřeba pečlivějšího hodnocení všech axilárních lymfatických uzlin ideálně s pomocí imunohistochemie a/nebo molekulárně biologických metod. O důsledcích na rozsah práce patologů se není třeba rozepisovat… Také je k diskusi, zda se skutečně karcinom mléčné žlázy tak diametrálně biologicky liší od NSCLC plic, aby (ne)přítomnost mikrometastáz zásadně ovlivňovala přežití celého organismu. Je takové zásadní pozorování opravdu biologicky opodstatněné. Nebo jde jen o hru s čísly? To ať si už každý posoudí sám.

Zdroje:

1. Marchevsky AM et al. The presence of isolated tumor cells and micrometastases in the intrathoracic lymph nodes of patients with lung cancer is not associated with decreased survival. Hum Pathol 2010; 41(11): 1536–42.
2. De Boer M et al. Breast Cancer Prognosis and Occult Lymph Node Metastasis, Isolated Tumor Cells and Micrometastases. J Natl Cancer Inst 2010; 102(6): 410–425.

– R. Matěj –

PATOLOGIE GIT

… existuje doporučené „MINIMUM“ informací v nálezu patologa při diagnostice neuroendokrinních nádorů

Níže uvedené doporučení představuje tzv. Delfský konsensus skupiny světově renomovaných odborníků v dané oblasti (12 patologů, 8 kliniků). Je třeba zdůraznit, že diagnostika těchto afekcí nebyla ještě zcela sjednocena, rozdíly existují především mezi přístupem evropských a amerických autorů.

1. Biopsie primárního nádoru by měla obsahovat popsanou anatomickou lokalizaci nádoru; diagnózu; velikost (ve třech rozměrech); případnou přítomnost jiné nezvyklé histologické složky v nádoru; multifokální výskyt nádoru; (fakultativně imunodetekci základních znaků (neuro)endokrinní diferenciace chromogranin-A, synaptofyzin, hormonální peptidové působky); grade nádoru (popsat užitý hodnotící systém); počet mitóz v 10 zorných polích HPF nebo ve 2mm² tkáně, (doporučuje se mitózy spočíst i v 50 zorných polích HPF); Ki-67 index (semikvantitativní hodnocení je dostatečné); popis přítomnosti neischemických nekróz v nádoru; přítomnost dalších patologických komponent (míněno neendokrinní komponenty nádoru).
2. Resekát primárního nádoru: vše uvedené v bodě 1, dále (fakultativně Ki-67 index, semikvantitativní hodnocení je dostatečné); rozsah invaze nádoru (použití AJCC T-stagingových kritérií pro analogické karcinomy ve stejných lokalizacích); přítomnost angioinvaze nádoru (fakultativně užití imunodetekce endotelových znaků); přítomnost perineurální invaze; přítomnost metastáz v lymfatických uzlinách; rozsah nádoru dle TNM systému; vztah nádoru k resekčnímu okraji (fakultativně změřit vzdálenost nádoru od chirurgického okraje resekátu, pokud je tato menší než 0,5 cm); proliferační či jiné změny neuroendokrinních buněk mimo nádor.
3. Biopsie metastatického nádoru: analogicky s bodem 1, uvést lokalizaci metastázy, dále přibývá pokus o identifikaci lokalizace primárního nádoru pomocí imunodetekce CDX2 (střevo a pankreas) a TTF1 (plíce).
4. Resekát metastatického nádoru: analogicky s bodem 3, v nálezu je nutné navíc uvést počet resekovaných metastáz; percentuální rozsah postižení resekované tkáně nádorem; největší rozměr u největší metastázy a vztah nádoru k chirurgickému okraji resekátu.

V citovaném článku lze nalézt i další doporučení (např. v maximální míře omezit užívání termínu karcinoid, využívat imunodetekci namísto argentafinní a argyrofilní reakce při histologické diagnostice, hodnocení významu některých prognostických znaků a jiné).

Zkratky: AJCC – American Joint Committee on Cancer

Zdroj:

Klimstra DS et al. Pathology reporting of neuroendocrine tumors: application of the Delphic consensus process to the development of a minimum pathology data set. Am J Surg Pathol 2010; 34(3): 300–313.

– T. Jirásek –

CYTODIAGNOSTIKA

... riziko CIN2 u žen, jejichž Pap test neobsahoval endocervikální buňky, není v porovnání s těmi, které endocervikální buňky ve stěru měly, vyšší a není tedy třeba krátit doporučovaný kontrolní interval vyšetření

Pap test jakožto nástroj oportunního i organizovaného vyhledávání cervikálních prekanceróz se v obecném povědomí prosadil (i když možná v budoucnu bude postupně nahrazen testací HPV vysokého rizika). S jeho použitím je spojen i požadavek reprezentativního odběru transformační zóny – místa nejvyššího rizika uplatnění onkogenního působení papilomavirů. Reprezentativnost odběru byla v případě absence endocervikálních buněk zpochybňována a nezřídka byl buď doporučován nový odběr s doplněním endocervikální populace buněk, nebo alespoň krácen kontrolní interval.

Italští autoři prezentují prospektivní studii trvající 4,5 let (z 12 center) s více než 400tisíci stěrů s přítomností a více než 20tisíci stěrů s nepřítomností endocervikálních buněk u žen ve věku 24–50 let. V horní části tohoto věkového intervalu lze čekat zanoření transformační zóny; v práci je zmínka o adjustaci rizika ve vztahu k věku bez bližších údajů. Zjištěná rizika CIN2 v následném sledování byla vyjádřena hodnotami 2,06 a 1,09 na 100tisíc žen v následujících 4,5 letech ve prospěch testů bez účasti endocervikálních buněk. Autoři uzavírají, že na podkladě těchto výsledků není důvod ke zkracování kontrolního intervalu screeningového vyšetření (to činí v USA 1 rok, v západoevropských zemích i 2–3 roky, v našem Národním screeningovém programu 1 rok). Výsledek studie je do jisté míry překvapivý, je ho však třeba vnímat skutečně statisticky. Domnívám se, že otázka zmiňované adjustace rizika k věku by v této studii zasloužila větší pozornost.

Zdroj:

Giorgi Rossi P et al. Risk of CIN2 in women with a pap test without endocervical cells vs. those with a negative pap test with endocervical cells: a cohort study with 4,5 years of follow-up. Acta Cytol 2010; 54(3): 265–271.

– J. Dušková –

PATOLOGIE GIT

... „žaludeční kardie“ je nejspíše součástí distálního jícnu

Už deset let vede Parakrama T. Chandrasoma boj za revizi definice pojmů „kardie“, „kardiacká sliznice“ a „gastroesofageální junkce“ (GEJ). Zatímco dosud je za endoskopický znak GEJ považován horní okraj „žaludečních“ slizničních řas, základem jeho pojetí je definice GEJ jako horního okraje oxyntické (tj. korporální) žaludeční sliznice. Tuto definici zakládá zejména na pozorování distribuce jícnových žlázek, které jsou jediným známým spolehlivým znakem jícnové lokalizace. Jedinou sliznicí, která by se měla normálně vyskytovat orálně od této linie (tedy v jícnu), je sliznice krytá nerohovějícím dlaždicobuněčným epitelem. Jakýkoli jiný typ sliznice (včetně podle tradičního pohledu „normální“ sliznice kardie), by měl být pokládán za nález patologický, svědčící pro metaplázii sliznice jícnu při „gastroesophageal reflux disease“ (GERD). Důvod, proč někdy tyto metaplastické sliznice jícnu mohou endoskopistovi imponovat jako lokalizované v žaludku, je dilatace terminálního jícnu při GERD.

První ze zde monitorovaných publikací dokládá přítomnost tzv. „squamo-oxyntic gap“ (SOG), tedy přítomnost jiné sliznice mezi fyziologicky se vyskytujícím dlaždicobuněčným epitelem jícnu a oxyntickou žaludeční sliznicí, jako významnou histologickou známku refluxní esofagitidy. Do spektra SOG tak patří sliznice oxyntokardiacká (charakterizovaná mucinózními žlázkami s parietálními buňkami), kardiacká (charakterizovaná mucinózními žlázkami) a intestinální (charakterizovaná přítomností pohárkových buněk). Ve studii zahrnující 1655 pacientů byla prevalence intestinální metaplázie asociována s délkou SOG, přičemž pravděpodobnost výskytu a denzita pohárkových buněk byla nejvyšší v její proximální části. Ve sliznici SOG byla také vždy přítomna zánětlivá celulizace, a to i při normálním nálezu v žaludeční sliznici, což je dalším důkazem o patologickém původu sliznice v SOG.

Výše uvedené v důsledku zpochybňuje oprávněnost termínu „adenokarcinom žaludeční kardie“. Kdyby tyto tumory skutečně vznikaly v žaludku, měl by být jejich výskyt asociován s helikobakterovou nebo autoimunní gastritidou. Avšak dle druhého ze zde monitorovaných článků, založeného na studii 234 pacientů s biopticky prokázanou dysplázií vysokého stupně nebo adenokarcinomem „distálního jícnu“, „gastroesofageální junkce“ a „žaludeční kardie“ (lokalizace dle endoskopie), nejsou tyto léze signifikantně asociovány se žaludeční patologií, ale naopak s přítomností SOG svědčící pro esofageální původ a souvislost s refluxní esofagitidou.

Praktický význam má fakt, že metaplastické sliznice (a to i intestinální) a dysplastické změny mohou být přítomny i v lokalizaci endoskopistou mylně pokládané za žaludek. Makroskopicky totiž nelze spolehlivě rozlišit mezi žaludkem a distálním jícnem. Proto by měl být při endoskopii proveden důkladný sampling, včetně odběru vzorků pod „endoskopickou“ GEJ, aby bylo možné spolehlivě diagnostikovat refluxní esofagitidu, Barrettův jícen nebo dokonce adenokarcinom distálního jícnu.

Zdroje:

1. Chandrasoma P et al. The histologic squamo-oxyntic gap: an accurate and reproducible diagnostic marker of gastroesophageal reflux disease. Am J Surg Pathol 2010; 34(11): 1574–1581.
2. Wijetunge S et al. Association of adenocarcinomas of the distal esophagus, „gastroesophageal junction“, and „gastric cardia“ with gastric pathology. Am J Surg Pathol 2010; 34(10): 1521–1527.

– O. Daum –

HEMATOPATOLOGIE

… „double hit“ lymfomy jsou agresivní nádory odlišné od Burkittova lymfomu i difuzního velkobuněčného B-lymfomu

Přestože to tak vypadá, termín double hit neznačí dvoumetový odpal v baseballu, ale souvisí s mými oblíbenými lymfomy. Řada B-lymfomů je charakterizována přítomností specifických translokací – “hitů”. Folikulární lymfom (FL) má přestavbu genu BCL2, u lymfomu z buněk pláště (MCL) se prokazuje přestavba CCND1, Burkittův lymfom (BL) mívá cMYC, u četných difuzních velkobuněčných B-lymfomů (DLBCL) se nachází přestavba BCL6 či BCL2 anebo vzácněji cMYC, různé translokace se popisují u MALT lymfomů. Nejčastějším partnerem v těchto přestavbách jsou geny pro těžké anebo lehké řetězce imunoglobulinů. „Double hit“ lymfomy (DHL) jsou vzácné tumory, které mají současně přestavbu cMYC a jiného genu, nejčastěji BCL2 (velmi vzácně i dalšího genu a pak se hovoří dokonce o „triple hit“ lymfomech). V literatuře jsou již od 90. let minulého století popisovány jednotlivé případy nebo malé sestavy DHL, celkem asi 200 případů. Publikace patologů z „Massachusetské všeobecné“ v Bostonu je teprve druhou obsáhlejší sestavou nádorů využívající principy současné klasifikace WHO. Z dvaceti případů s přestavbou genů cMYC a BCL2 se morfologicky jednalo 12krát o B-lymfom s rysy intermediárními mezi BL a DLBCL, 7krát šlo o DLBCL a jednou o B-lymfoblastický lymfom. V šesti případech rozvoji agresivního DHL předcházel folikulární lymfom nižšího stupně malignity. Nejdůležitějším poznatkem je fakt, že 70% pacientů zemřelo do 8 měsíců s mediánem přežití 4,5 měsíce, což je statisticky výrazně horší výsledek než u BL a DLBCL. Kombinace anti­apoptotického účinku proteinu BCL2 a aktivace proliferace pomocí cMYC se ukazuje jako vražedný koktejl. Klinici tak mají problém – budou muset vyvinout nový způsob terapie, protože ani postupy běžné při léčbě DLBCL (na antracyklinu založené tzv. CHOP-like režimy) ani mnohem intenzivnější terapie podávaná u BL, obojí doplněné Rituximabem, nepřináší žádné zlepšení osudu pacientů. I patologové mají problém – musí DHL diagnostikovat. Nejjednodušší cestou je provést FISH. Ale jak toto vyšetření racionálně indikovat? Autoři navrhují několik kritérií, kdy by patolog měl na DHL pomýšlet:

1. high-grade B-lymfomy v klinickém stádiu III nebo IV s extranodálním postižením anebo infiltrací CNS, nebo lymfomy s hladinou LDH 3x přesahující normu;
2. všechny lymfomy připomínající BL u starších imunokompetentních pacientů;
3. všechny lymfomy připomínající BL, ale s atypickým fenotypem (exprese BCL2, MUM1, méně než 95% Ki67);
4. všechny DLBCL u dospělých pacientů s více než 80% expresí Ki67;
5. high-grade lymfomy vznikající transformací folikulárního lymfomu;
6. lymfomy připomínající low-grade FL, ale s neobvyklými rysy (difuzní růst, absence centrocytů, blastoidní vzhled, vysoká proliferace, obraz “hvězdného nebe” nebo nekrotizace).

S návrhem lze v podstatě souhlasit s drobnými výhradami, a to je zejména kritérium 4. Podle něj bychom u nás museli vyšetřovat téměř všechny DLBCL, protože nižší proliferace není častá a naopak nás nutí vrátit se k základnímu barvení, jestli se vůbec jedná o DLBCL. Asi bychom vyšetření neindikovali ani u převážně difuzního low-grade FL s proliferací nepřesahující 20%.

“Double hit” lymfom nyní bez ohledu na morfologii spadá do “waste basket” kategorie “B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between DLBCL and BL” s kouzelnou zkratkou BCLUWFIBDLBCLABL. Zdá se ale, že má reálnou šanci v příštím vydání klasifikace WHO dostat svou vlastní kolonku a posílit tak skupinu lymfomů definovaných více molekulárně než čistě morfologicky.

Zdroj:

Snuderl M et al. B-cell Lymphomas With Concurrent IGH-BCL2 and MYC Rearrangements Are Aggressive Neoplasms With Clinical and Pathologic Features Distinct From Burkitt Lymphoma and Diffuse Large B-cell Lymphoma. Am J Surg Pathol 2010; 34(3): 327–340.

– V. Campr –

ENDOKRINOPATOLOGIE

... pro biologické chování opouzdřených karcinomů z folikulárních buněk štítné žlázy má klíčový význam typ a rozsah invaze

Dobře diferencované karcinomy z folikulárních buněk s výhradně folikulárním charakterem růstu – tj. folikulární karcinom (FC) a folikulární varianta papilokarcinomu (FVPC) – představují stále kategorii, která skrývá celou řadu problémů a diagnostických úskalí. Pouze menší část nádorů z této skupiny se chová klinicky skutečně maligně a značná část pacientů, kteří podstoupí totální strumektomii a léčbu radiojódem, je pak léčena nepřiměřeně agresivně. Na druhou stranu i případy minimálně invazivních karcinomů mohou (byť nepříliš často) recidivovat či metastazovat. Je tedy zjevné, že opouzdřené karcinomy z folikulárních buněk představují biologicky heterogenní skupinu.

U FVPC lze rozlišit dvě základní kategorie – nádory solitární, opouzdřené, bez invaze cév, a potom nádory invazivní, často multifokální. Prvně zmiňované vykazují často podobné genetické změny, jaké lze najít u folikulárních adenomů (výskyt mutací RAS, absence mutací BRAF), a tomu odpovídající takřka výlučně indolentní chování – z 42 případů těchto nádorů s mediánem sledování 11,1 roku ani u jednoho nedošlo k recidivě či metastazování, a to dokonce ani u žádného z 31 případů léčených pouhou lobektomií. Naproti tomu nádory invazivní a multifokální obsahují často mutace BRAF a svým chováním odpovídají klasické variantě papilokarcinomu.

Důležité je na tomto místě zmínit dvě poznámky vyplývající z níže uvedených studií – za prvé: klinicky indolentní chování lze očekávat pouze u těch případů opouzdřeného FVPC, kde jsou splněna striktní diagnostická kritéria pro FVPC – tedy výlučné či téměř kompletní folikulární uspořádání. Za druhé, indolentní chování opouzdřených FVPC prakticky eliminuje frustrující diagnostické dilema u opouzdřených folikulárních nádorů s fokálním výskytem matnicových jader – z klinického a prognostického hlediska nehraje zásadní roli, zda je nádor označen jako folikulární adenom, nebo opouzdřený FVPC, neboť v obou případech je biologické chování benigní a prognóza vynikající.

U minimálně invazivního (opouzdřeného) FC jsou rozlišovány nádory, které vykazují pouze kapsuloinvazi, od nádorů s rozsáhlou angioinvazí. Bylo prokázáno, že bez ohledu na kapsulární invazi je prognóza nádorů, u kterých jsou identifikována méně než 4 ložiska invaze do cév, příznivá a 100% pacientů zůstává bez recidivy nádoru po dobu 5 let, zatímco u nádorů se 4 a více ložisky angioinvaze činí pětileté přežití bez recidivy pouze 47%. Autoři pro tyto klinicky zjevně agresivní nádory navrhují zavedení nové diagnostické kategorie “makroskopicky opouzdřený folikulární karcinom s rozsáhlou angioinvazí”. V každém případě je však vždy při stanovení diagnózy folikulárního karcinomu v diagnostickém závěru nutno velmi pečlivě a podrobně popsat charakter a rozsah invazivního růstu; jen tak může klinik posoudit agresivitu nádoru a zvolit adekvátní terapeutický přístup.

Zdroje:

1. Ghossein R. Encapsulated Malignant Follicular Cell-Derived Thyroid Tumors. Endocr Pathol 2010; 21: 212–218
2. Ghossein RA et al. Prognostic factors of recurrence in encapsulated Hurthle cell carcinoma of the thyroid gland: a clinicopathologic study of 50 cases. Cancer 2006; 106(8): 1669–1676.
3. Rivera M et al. Molecular genotyping of papillary thyroid carcinoma follicular variant according to its histological subtypes (encapsulated vs infiltrative) reveals distinct BRAF and RAS mutation patterns. Mod Pathol 2010; 23(9): 1191–1200.

– A. Ryška –

GYNEKOPATOLOGIE

… výsledky imunohistochemických vyšetření neuroendokrinních karcinomů děložního hrdla mohou pořádně zamotat hlavu

Malobuněčné a velkobuněčné neuroendokrinní karcinomy (NEC) děložního hrdla jsou velmi vzácné agresivní nádory morfologicky odpovídající svým plicním protějškům. Ve srovnání s ostatními typy primárních karcinomů této lokalizace vyžadují jiný léčebný přístup založený na preferenci chemoterapie před chirurgickým řešením a na odlišném chemoterapeutickém protokolu. Správná histopatologická diagnóza je tedy kriticky důležitá pro volbu odpovídající léčby a odhad prognózy pacientky. Diferenciálně diagnosticky je NEC nutno odlišit především od nízce diferencovaných adenokarcinomů a dlaždicobuněčných karcinomů, nediferencovaných karcinomů, ale i lymfomů; dále připadá v úvahu i možnost metastatického ložiska z extrauterinního zdroje. V prezentované studii se autoři pokusili zmapovat imunoprofil relativně velkého souboru 13 malobuněčných a 8 velkobuněčných primárních NEC děložního hrdla a posoudit význam jednotlivých imunohistochemických markerů pro rutinní diagnostiku. Do spektra hodnocených protilátek byl zařazen širokospektrý cytokeratin AE1/AE3, neuroendokrinní markery (chromogranin, CD56 a synaptofyzin), TTF-1, p16, p63, CK 20, CD99 a další.

Na základě zkušeností s NEC jiných orgánových lokalizací není určitě překvapením, že exprese jednotlivých neuroendokrinních markerů i širokospektrého cytokeratinu může v obou podtypech NEC děložního hrdla kolísat. Chromogranin byl v této studii negativní u 48% nádorů, CD56 a synaptofyzin shodně v 10% případů. Všechny nádory však vykazovaly pozitivitu alespoň jednoho neuroendokrinního markeru, proto autoři apelují na používání kompletního panelu těchto protilátek. Autoři dále zdůrazňují vysokou specificitu (ale nižší senzitivitu) chromograninu a naopak upozorňují na možnost nízké specificity CD56 s falešnou pozitivitou v adenokarcinomech a dlaždicobuněčných karcinomech děložního hrdla. Negativita cytokeratinu AE1/AE3 byla pozorována u 19% nádorů a u poloviny z nich navíc chyběla i exprese jednoho nebo dvou neuroendokrinních markerů. V této situaci autoři doporučují použít další širokospektré protilátky proti cytokeratinům a vyloučit možnost lymfomu. Podobně jako u NEC ostatních primárních lokalizací je pozitivita TTF-1 běžným nálezem i u NEC děložního hrdla, kde byla pozorována u 71% případů. Tento nález nelze v žádném případě interpretovat jako potvrzení metastatického původu z plic a autoři naopak uvažují o možnosti využít TTF-1 jako marker neuroendokrinního původu nízce diferencovaného karcinomu děložního hrdla. Před takovou extrapolací je však nutno dbát jisté obezřetnosti, neboť v předchozích publikacích byly popsány případy difúzní TTF-1 pozitivity i u primárních adenokarcinomů děložního hrdla. Dalším z posuzovaných markerů byl p63, který je považován za znak dlaždicobuněčné diferenciace karcinomu děložního hrdla. V této studii bylo nicméně 43% NEC pozitivních, což zpochybňuje význam p63 v diferenciální diagnostice nádorových procesů děložního hrdla. Obdobná exprese p63 byla dříve popsána také u neuroendokrinních nádorů plic. V této studii byla běžným nálezem difúzní pozitivita proteinu p16 pozorovaná celkem u 95% nádorů. Ačkoliv by takový imunoprofil v případě dlaždicobuněčného karcinomu nebo adenokarcinomu silně svědčil pro primární původ z děložního hrdla, autoři varují před aberantní expresí p16 na příkladu malobuněčných karcinomů plic. Pro úplnost uvádím, že 20% NEC děložního hrdla vykazovalo pozitivitu CK 20 a 30% exprimovalo CD99. U nádorů s tímto fenotypem je nutné diferenciálně diagnosticky vyloučit karcinom z Merkelových buněk, resp. nádor ze skupiny Ewingova sarkomu.

Z výše uvedených skutečností vyplývá, že NEC děložního hrdla jsou imunohistochemicky značně nesourodou skupinou a že nesprávná interpretace výsledků (zejména neúplného) imunohistochemického vyšetření může snadno zavést na diagnostické scestí. Při negativitě neuroendokrinních markerů autoři doporučují postavit diagnózu NEC pouze na základě morfologických charakteristik nádorových buněk, které však bohužel v publikaci nijak blíže nespecifikují. Dle mého názoru je takový přístup možný u malobuněčných NEC děložního hrdla, ale jeví se mi značně diskutabilní při suspekci na velkobuněčný NEC, a to z důvodu vysokého rizika záměny s nízce diferencovanými nebo nediferencovanými karcinomy odlišné histogeneze.

Zdroj:

McCluggage WG et al. An immunohistochemical study of cervical neuroendocrine carcinomas: Neoplasms that are commonly TTF1 positive and which may express CK20 and p63. Am J Surg Pathol 2010; 34(4): 525–32.

– P. Škapa –