DOPORUČENÍ PRO DIAGNOSTIKU A LÉČBU UVEITIDY ASOCIOVANÉ S JUVENILNÍ IDIOPATICKOU ARTRITIDOU: ČESKO-SLOVENSKÁ ADAPTACE EVROPSKÝCH DOPORUČENÍ SHARE

Souhrn

Juvenilní idiopatická artritida (JIA) je nejčastější revmatické onemocnění v dětském věku a uveitida je jeho nejvýznamnější extraartikulární manifestací. Doporučení založená na důkazech jsou k dispozici jen omezeně, a proto se management uveitidy asociované s JIA opírá většinou o zkušenosti ošetřujícího lékaře. V důsledku toho se léčebné postupy mohou jak na národní, tak i mezinárodní úrovni velmi lišit. Proto byla v roce 2012 v rámci mezinárodního projektu SHARE (Single Hub and Access Point for Paediatric Rheumatology in Europe) zahájena snaha o optimalizaci a zveřejnění doporučení pro péči o děti a mladé dospělé s revmatickými chorobami, která by usnadnila klinickou praxi pediatrům a (dětským) revmatologům.

Cílem práce bylo přeložit publikovaná mezinárodní doporučení SHARE pro diagnostiku a léčbu uveitidy asociované s JIA a adaptovat je pro použití v České a Slovenské republice.

Mezinárodní doporučení byla vyvinuta podle standardní metodiky Evropské ligy proti revmatismu (EULAR) skupinou devíti zkušených dětských revmatologů a tří odborníků z oblasti oftalmologie. Vycházela ze systematického přehledu literatury získaného z definovaných literárních zdrojů, které byly hodnoceny formou online průzkumu a následně diskutovány za využití nominální skupinové techniky. K přijetí doporučení došlo na základě dosažení ≥ 80 % shody mezi experty.

Celkem bylo přijato 22 doporučení SHARE: 3 doporučení pro diagnostiku, 5 pro hodnocení aktivity onemocnění, 12 terapeutických a 2 doporučení pro další vývoj. Překlad originálního textu byl aktualizován a modifikován údaji specifickými pro český a slovenský systém zdravotní péče a doplněn o návrh protokolu oftalmologické dispenzarizace pacientů s JIA a algoritmus léčby.

Závěr: Cílem iniciativy SHARE je zlepšit a sjednotit péči o dětské pacienty s revmatickými chorobami v celé Evropě. Proto byla formulována doporučení pro diagnostiku a léčbu uveitidy asociované s JIA založená na důkazech a shodě předních evropských odborníků na tuto problematiku.

Klíčová slova:

juvenilní idiopatická artritida (JIA) – uveitida – doporučení

Úvod

V roce 2012 byla v rámci projektu SHARE (Single Hub and Access Point for Paediatric Rheumatology in Europe) zahájena snaha o optimalizaci a zveřejnění doporučení pro péči o děti a mladé dospělé s revmatickými chorobami, která by usnadnila klinickou praxi pediatrům a (dětským) revmatologům. Evropská liga proti revmatismu (EULAR) přijala již řadu doporučení z oblasti dětské revmatologie (např.  pro juvenilní dermatomyozitidu [1]) připravených podle standardizovaného postupu [2], který je obecně používaným nástrojem pro tvorbu doporučení: Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation [3].

Juvenilní idiopatická artritida (JIA) je nejčastější revmatické onemocnění u dětí a uveitida je nejčastějším a potenciálně nejzávažnějším extraartikulárním projevem. Mezinárodně přijatá doporučení pro diagnostiku a léčbu uveitidy asociované s JIA nejsou k dispozici, i když existují některá národní doporučení, např. německá a španělská [4,5]. Péče o tyto pacienty je tedy často založena na osobní zkušenosti lékaře a jak popsal rozsáhlý výzkum odborníků v této oblasti, při diagnostice i léčbě uveitidy existují v klinické praxi značné rozdíly [6]. S rychlým vývojem nových léčebných možností JIA vzrůstá také potřeba jasných doporučení pro management uveitidy, která by byla založena na nejlepších dostupných důkazech a odborné expertize (v případě nedostatku evidence z klinických studií), a která by pomohla lékařům pečujícím o pacienty s uveitidou při JIA. Takto vytvořená doporučení je potřeba nadále pravidelně aktualizovat. Zatímco použití většiny přípravků v léčbě artritidy je podloženo důkazy v podobě provedených klinických studií, pro pacienty s uveitidou odpovídající data chybějí, nebo není úroveň důkazů pro léčbu uveitidy dostatečně silná pro jejich zavedení do klinické praxe.

Uveitida v rámci JIA bývá nejčastěji chronická přední, zpravidla asymptomatická, ale někdy se můžeme setkat i s akutní přední uveitidou, především při artritidě s entezitidou [7,8].

Cílem expertní skupiny bylo vytvořit doporučení/strategie za účelem:

• zabránit nebo snížit pravděpodobnost rozvoje uveitidy u pacientů s JIA a minimalizovat riziko poškození zraku 
• vytvořit strategii managementu léčby, která účinně potlačí aktivitu zánětu a zabrání rozvoji komplikací vedoucích k ireverzibilnímu poškození zraku 

Metodika

Na tvorbě doporučení pro uveitidu asociovanou s JIA se podílela skupina 12 odborníků (AH, BV, CP, CE, SC-G, IF, JdB, JA, KW, RG, YU, NW – viz poděkování) v dětské revmatologii (n = 9) a oftalmologii (n = 3).  Doporučení vznikla za použití standardizované metodiky EULAR, která definuje způsoby stanovení nejlepší praxe na základě dosažení shody mezi experty podložené publikovanými důkazy [2,3]. Pro česko-slovenskou adaptaci překladu (HM) byla vytvořena pracovní skupina 30 odborníků zastupujících českou a slovenskou pracovní skupinu dětské revmatologie při České, resp. Slovenské pediatrické společnosti (n = 19) a Českou a Slovenskou oftalmologickou společnost (n = 11). 

Systematické vyhledávání literatury

Během února 2015 dva pracovníci týmu SHARE nezávisle na sobě systematicky vyhledávali publikace z let 1970–2014 obsahující termín JIA (včetně známých synonym) v elektronických databázích PubMed/MEDLINE, Embase a Cochrane. Tři odborníci (TC, AP, VB) pak na základě předdefinovaných kritérií vybrali články týkající se vyšetření a/nebo léčby uveitidy asociované s JIA, které předali k hodnocení validity. Základními kritérii bylo vyloučení přehledových článků a kazuistik s méně než 3 dětskými pacienty.

Posouzení validity publikací

Vybrané články byly náhodně rozděleny mezi dvojice odborníků, kteří nezávisle na sobě posuzovali každou jednotlivou publikaci a hodnotili její obsah a metodologickou kvalitu. Data byla extrahována a hodnocena pomocí předem stanoveného skórovacího systému pro diagnostické a terapeutické studie.  Neshody byly řešeny diskusí mezi oběma odborníky nebo stanoviskem třetího odborníka. Úroveň důkazu a síla doporučení byly stanoveny na základě adaptovaných klasifikačních tabulek pro diagnostické, terapeutické a epidemiologické studie [9–11].

Tvorba doporučení

V souladu se standardním postupem EULAR byly formulovány hlavní výsledky a závěry každé publikace spolu s jejich validitou a úrovní důkazů. Tyto podklady byly shrnuty pěti odborníky (TC, GS, YU, RG, JdB) a použity k formulování provizorních doporučení, která byla dále přehodnocena panelem expertů (IF, NW, JdB). Souhrn důkazů byl předložen společně s každým předběžným doporučením odborné komisi. Doporučení byla systematicky diskutována a revidována za použití nominální skupinové techniky pro dosažení konsensu (Nominal Group Technique, NGT [12]) na konferenci 12 odborníků v březnu 2017. Proces NGT byl moderován nehlasujícím expertem (AR). Doporučení byla přijata, pokud bylo dosaženo ≥ 80 % (10 z 12) shody mezi odborníky (včetně všech tří oftalmologů).

Výsledky

Rešerše literatury

Systematická rešerše literatury přinesla celkem 1323 publikací, po vyřazení duplicit zbylo 1259 unikátních článků. Po dalším přehodnocení na základě vstupních a vylučovacích kritérií zůstalo 176 článků, které byly zpracovávány dále v plném znění a postoupeny k hodnocení odbornou komisí. Z nich pak bylo finálně vybráno 117 pro tvorbu těchto doporučení.

Doporučení

Následující oddíly obsahují jednotlivá doporučení odborné komise podpořená publikovanými daty [13–128]. Tabulky 1–4 shrnují tato doporučení, úroveň důkazů, které poskytují, sílu doporučení a procento odborníků, kteří se na doporučení shodli.

Výchozí stav

JIA je nejčastější chronické revmatické onemocnění dětského věku s incidencí 8,2 (7,5–9,0)/ 100 000 dětí mladších 16 let za rok a prevalencí přibližně 70,2 (16–140)/100 000 [129–130].  Rozdíly v prevalenci jsou přisuzovány odlišné koncepci zahrnutých studií. Obecně se předpokládá, že celosvětově se incidence liší jen minimálně [130]. Incidence uveitidy asociované s JIA se odhaduje na přibližně 1/100 000 a existují určité důkazy, že je nižší v orientálních populacích pacientů s JIA [7,131].

Strukturální komplikace uveitidy asociované s JIA, které mohou vést až k nevratné poruše zraku, zahrnují kataraktu, glaukom, zonulární keratopatii, makulární edém, edém papily optického nervu, odchlípení sítnice a následky chronické hypotonie. Průběh uveitidy asociované s JIA je obvykle pozvolný, může být chronický nebo recidivující, nejčastěji se však jedná o chronické relabující onemocnění trvajicí několik let. Ve většině případů začíná jako přední uveitida, vzácně se rozvine panuveitida. Uveitida asociovaná s JIA se objevuje nejčastěji ve věkové skupině 3–7 let a bývá obvykle asymptomatická. V případě silného zánětu duhovky však může vést k obtížím jako je bolest a zarudnutí oka nebo změny šíře zornice či její zneokrouhlení.  Tyto projevy, pokud je zaznamenají rodiče, mohou dovést dítě k návštěvě očního specialisty. U malých dětí se setkáváme s poruchou vízu jen výjimečně, ve velmi těžkých případech, a pak se obvykle jedná o následek nevratného poškození oka. Rizikovými faktory pro rozvoj chronické přední uveitidy jsou přítomnost antinukleárních protilátek (ANA), oligoartikulární forma JIA a časná manifestace artritidy. Časná identifikace těchto rizikových pacientů je prioritou pro cílený screening. Tento text se zabývá pouze chronickou přední uveitidou asociovanou s JIA, nikoli akutní přední uveitidou, se kterou se setkáváme u pacientů s pozitivním antigenem HLA B27 a artritidou spojenou s entezitidou.

Pokud jsou u pacienta přítomny oční komplikace již při prvním vyšetření, v době diagnózy uveitidy, je na místě časná a agresivní léčba. Vzhledem k variabilnímu průběhu onemocnění se však mohou významné komplikace rozvinout i po letech od zahájení léčby. Mezi odborníky stále panuje značná nejednotnost v otázce načasování a indikace navyšování léčby z důvodu trvající aktivity [132–133].

Doporučení pro diagnózu a screening

Screening uveitidy asociované s JIA

Každého pacienta s JIA je vhodné oftalmologicky vyšetřit podle aktuálního protokolu dispenzarizace pacientů s JIA. Takový protokol by měl být k dispozici ve všech centrech pečujících o pacienty s JIA [42], přičemž není nezbytně nutné, aby screeningové vyšetření probíhalo ve stejném zařízení jako revmatologická péče.  Je obzvláště důležité, aby všichni pacienti, u nichž je vyjádřeno podezření na JIA, byli co nejdříve oftalmologicky vyšetřeni, přičemž není nutné čekat na potvrzení diagnózy artritidy v revmatologickém centru. Odpovědností každého dětského revmatologa je zajistit, aby pacient s JIA byl odeslán ke screeningovému vyšetření. Proto je potřeba vybudovat síť oftalmologických pracovišť, která se budou cíleně věnovat screeningovému vyšetření dětí s podezřením na JIA a následné dispenzarizaci pacientů s potvrzenou diagnózou (Tabulka 1). Dosud publikovaná sdělení naznačují, že původně zvažované rizikové faktory pro vznik chronické uveitidy v populaci pacientů s JIA (časný nástup artritidy, pozitivní ANA a oligoartikulární podtyp JIA) jsou nedostatečné. Ačkoli byla již publikována řada screeningových protokolů, experti se shodují, že žádný z nich není jednoznačně lepší než ostatní [5,23,26,61,74].

Zatím nebyly identifikovány žádné nové specifické genetické markery, kromě již dříve publikovaných HLA podtypů asociovaných s oligoartikulární JIA a uveitidou [14]. V současné době neexistují důkazy pro to, že by genotypizace byla přínosem pro zlepšení efektivity stávajících screeningových programů. Navzdory pokrokům v subtypizaci ANA protilátek v případě jiných revmatických chorob nedošlo k pokroku v porozumění asociace ANA protilátek s rizikem rozvoje uveitidy u JIA pacientů [28,34,35,41,60,67]. K dispozici jsou publikace o roli protilátek proti jaderným strukturám (jako jsou histony a chromatin [21,41,52–54,64,77]) a také očním antigenům [13,33,51,75]. Dvě studie popsaly, že děti s vyšší zánětlivou aktivitou (sedimentace erytrocytů) v době manifestace oligoartritidy nebo polyartritidy měly zvýšené riziko rozvoje uveitidy [27,31]. Protokol oftalmologické dispenzarizace pacientů s JIA by měl být přizpůsoben aktuálním možnostem léčby, především časné systémové léčby pro artritidu [57,61,62,64]. Zavedení nových biomarkerů a genotypizace v budoucnu budou moci zlepšit vymezení rizikové populace pro screening.

Monitorování v průběhu choroby

Riziko rozvoje a/nebo relapsu uveitidy trvá i v průběhu nemoci u pacientů, kteří zpočátku dobře reagují na léčbu. Pravidelná oftalmologická dispenzarizace pacientů s JIA je nezbytnou součástí péče. Odborníci se shodují, že frekvence oftalmologického sledování by měla být závislá na závažnosti očních projevů a měla by vycházet ze vzájemné úzké spolupráce revmatologa se zkušeným oftalmologem.

Dispenzarizace po ukončení léčby pro uveitidu

Methotrexát (MTX) je imunosupresivní lék volby u pacientů s uveitidou při JIA (Tabulka 3). Po dosažení dlouhodobé remise uveitidy je obvykle snaha léčbu MTX ukončit. Není zatím jasné, jak dlouhá by měla být optimální doba trvání remise předtím, než začneme s vysazováním topické i systémové léčby. Pacienti po ukončení léčby MTX mají zvýšené riziko manifestace nebo relapsu uveitidy, hlavně během prvního roku po vysazení, a to i za předpokladu, že ukončení léčby předcházela dlouhá doba inaktivity očního zánětu. V nedávno publikované studii došlo u většiny pacientů během 24 měsíců po ukončení léčby k relapsu aktivity uveitidy [67–70]. Proto by měli být všichni pacienti po ukončení léčby MTX (pro artritidu nebo uveitidu) vyšetřováni oftalmologem každé tři měsíce po dobu minimálně 1 roku. Zatím není také jasné, který z léků je lepší vysazovat dříve (MTX nebo biologika), pokud je pacient léčen kombinací. Relapsy uveitidy po vysazení MTX bývají méně časté u starších pacientů a také u těch, kteří byli léčeni delší dobu [67]. Odborníci se shodují, že ke snižování dávky MTX a jiné systémové léčby by mělo dojít nejdříve po 2 letech inaktivity bez podávání topických kortikoidů [134].

V pravidelném monitorování pacienta je nezbytné pokračovat i po ukončení léčby, především u těch pacientů, kde předcházela dlouhodobá léčba topickými nebo systémovými léky, která udržovala kontrolu nad onemocněním. Odborníci doporučují oftalmologické kontroly po vysazení veškeré léčby minimálně každé 3 měsíce ještě po dobu alespoň 1 roku. Zatím nemáme dostatek věděcky podložených důkazů o účinných screeningových strategiích, které by zajistily pacientovi spolehlivě dlouhodobou nebo celoživotní remisi.

Návrh protokolu oftalmologické dispenzarizace pacientů s JIA v České a Slovenské republice

Navrhovaný protokol oftalmologické dispenzarizace odlišuje frekvenci kontrol podle typu JIA. Systémová a polyartikulární seropozitivní JIA mají obecně velmi nízké riziko uveitidy, u entezopatické formy bývá uveitida akutní, symptomatická. Proto je u těchto forem JIA doporučena pravidelná oftalmologická kontrola každých 6 měsíců. Frekvence kontrol u oligoartikulární, polyartikulární seronegativní a psoriatické artritidy se liší podle 2 kategorií rizika: za dítě s vysokým rizikem uveitidy se považuje pacient s minimálně 1 ze 2 rizikových faktorů: věk manifestace JIA < 6 let a ANA pozitivita, za dítě se standardním rizikem uveitidy se pak považuje pacient, který nesplňuje kritéria zvýšeného rizika (nemá ani 1 ze 2 rizikových faktorů) (Tabulka 5).

Každý pacient s nově zjištěnou JIA by měl absolvovat oftalmologické vyšetření bezodkladně, jsou-li přítomny klinické známky uveitidy (zarudnutí, absence nebo asymetrie fotoreakce, anamnéza fotofobie apod.) nebo do 1 měsíce od stanovení diagnózy JIA, jestliže nejsou přítomny klinické známky uveitidy. Dítě s nově zjištěnou JIA s vysokým rizikem uveitidy, u kterého z důvodu jeho (opakované) nespolupráce při oftalmologickém vyšetření není možno s jistotou vyloučit uveitidu, je indikováno k oftalmologickému vyšetření v celkové anestezii. U dítěte jakéhokoliv věku s JIA s vysokým rizikem uveitidy anebo uveitidou v anamnéze, u kterého byla ukončena dlouhodobá imunosupresivní léčba, se frekvence oftalmologických vyšetření zvyšuje na 3-měsíční intervaly na dobu minimálně 1 roku. Každé dítě s JIA bez ohledu na rizikové faktory a typ JIA musí do věku 18 let absolvovat oftalmologické vyšetření minimálně dvakrát za rok. U dítěte, u kterého byla jednou diagnostikována uveitida, se frekvence oftalmologických kontrol řídí aktivitou onemocnění dle doporučení oftalmologa, ale je minimálně jednou za 3 měsíce bez ohledu na věk dítěte, subtyp JIA a přítomnost rizikových faktorů.

Oftalmologickým vyšetřením v kontextu tohoto protokolu se rozumí kompletní vyšetření včetně biomikroskopie předního segmentu obou očí a vyšetření očního pozadí v mydriáze. Součástí pravidelného očního sledování pacientů s JIA je i měření nitroočního tlaku (NOT) a věkově specifické vyšetření vízu. Vyšetření by mělo probíhat v oftalmologické ambulanci spolupracující s ambulancí dětské revmatologie, která má zkušenosti s dětskými pacienty s uveitidou.

Doporučení pro hodnocení aktivity uveitidy asociované s JIA

Hlavním cílem je včasná diagnostika a účinná léčba, které mohou předejít poškození zraku. To je následkem především komplikací zánětu, jako jsou glaukom, makulární edém, hypotonie bulbu a amblyopie. Strukturální poškození se může objevit ještě před stanovením diagnózy nebo vzniká v dalším průběhu následkem nedostatečně kontrolované zánětlivé aktivity anebo terapie kortikoidy. Studie opakovaně potvrdily, že hlavní rizikové faktory poškození zraku jsou následující: pozdní stanovení diagnózy s již vytvořenými komplikacemi, potřeba chirurgických zákroků, celková délka sledování [4,68,78]. Pro některé komplikace se jeví rizikovým i mužské pohlaví a nekavkazská rasa [18,19,37,56,65,71].

Cílem imunosupresivní léčby je proto snížení aktivity hodnocené pomocí dohodnutých parametrů, které zahrnují počet zánětlivých buněk a stupeň zákalu (flare) v přední komoře a přítomnost makulárního edému. Vhodnost jednotlivých parametrů se může lišit podle stupně poškození nebo stádia onemocnění [5,13]. V jedné studii bylo zvýšení počtu buněk v přední komoře spojeno s horší prognózou, zatímco imunoterapie byla asociována se sníženým rizikem ztráty zraku, zejména v případě 20/50 nebo horšího výsledku (HR 0,40, P < 0,01) [78]. Jiné studie popisují flare v přední komoře jako lepší prediktor poškození zraku [63]. V současné době nejsou k dispozici žádné validované biomarkery, které by mohly být použity pro predikci závažnosti onemocnění nebo strategii léčby uveitidy a tato oblast vyžaduje další výzkum (Tabulka 3) [24,32,34,35,40,44,49,75–80]. Dokud nebudou validovány spolehlivé biomarkery, je management uveitidy závislý především na opakovaném očním vyšetření. V budoucnu by však monitorování aktivity uveitidy mohlo zahrnovat genovou expresi a proteomické profilování séra, leukocytů periferní krve a sklivce; měření reaktantů akutní fáze; HLA typizaci a testování ANA protilátek [74].

Doporučení odborných společností (Německé oftalmologické společnosti, Společnosti pro dětskou a adolescentní revmatologii a Německé společnosti pro revmatologii) zdůrazňují, že makulární edém, oční hypotonie a pseudorubeóza jsou často spojeny s chronickým zánětem, tyto nálezy by měly vést k zahájení (nebo posílení) léčby i v případě absence buněk v přední komoře [4]. Expertní skupina také doporučuje, aby cílem léčby uveitidy při JIA byla absence buněk v přední komoře, ačkoli toho v praxi nemusí být jednoduché dosáhnout (Tabulka 6). S ohledem na závěry pracovní skupiny pro standardizaci nomenklatury uveitidy (SUN) vypracovala mezinárodní skupina MIWGUC (Multinational interdisciplinary working group for uveitis in childhood) soubor ukazatelů aktivity uveitidy, které mohou poskytnout základ pro hodnocení závažnosti onemocnění a jeho průběhu, rizika strukturálního poškození, úrovně poškození zraku a posouzení efektu léčby [74]. Jejich přínos by byl neocenitelný v klinických studiích, je však potřeba navržené parametry validovat pro dětský věk [136]. Základem rozhodnutí o managementu léčby zůstává dobrá komunikace mezi oftalmologem a dětským revmatologem. Nedávno publikované pokyny pro management neinfekční uveitidy u dospělých obsahují některé důležité zásady pro léčbu panuveitidy ve všech věkových skupinách [137].

Doporučení pro léčbu uveitidy asociované s JIA

Aktivní uveitida vyžaduje okamžité zahájení léčby. Při srovnávání dvou souborů pacientů s nově diagnostikovanou JIA pacienti, u kterých byla časně zahájena agresivní léčba a byli intenzivně sledováni, vykazovali s odstupem deseti let méně komplikací spojených s poškozením zraku [80]. Faktory spojené s lepšími výsledky jsou časné zahájení imunosupresivní terapie v mladším věku [69] a léčba imunosupresivy obecně [71,78].

Lékem první volby pro akutní i chronickou přední uveitidu jsou topické kortikoidy (přednostně prednisolon nebo dexamethason) [4,5,81,129]. Děti s JIA a uveitidou jsou často léčené topickými kortikoidy dlouhodobě, což zvyšuje riziko rozvoje komplikací, především katarakty a glaukomu. Jedna studie prokázala, že zvýšené riziko rozvoje katarakty spojené s podáváním vysokých dávek topických kortikoidů bylo nezávislé na aktivitě uveitidy nebo přítomnosti zadních synechií [81]. Riziko se zvyšovalo s počtem kapek lokálních kortikoidů. Z analýzy dat vyplývá, že dlouhodobé podávání nízkých dávek topických kortikoidů (≤ 3 kapek denně) (0,5 až 15 let, medián 4 roky) je spojeno s nízkým rizikem rozvoje katarakty [81]. Při podávání 2 a méně kapek denně se katarakta během jednoho roku prakticky nevyskytla. Neexistují důkazy, které by naznačovaly, že méně účinné topické kortikoidy jsou spojeny s nižším rizikem nežádoucích účinků u těchto pacientů (Tabulka 3). Systémové kortikoidy se snažíme u dětí podávat minimálně, především z důvodu rizika poruchy růstu a osteopenie; ve výjimečných případech se používají pro dosažení rychlé kontroly zánětu nebo při makulárním edému.

V jedné retrospektivní studii bylo hodnoceno používání topických nesteroidních antirevmatik (NSA) v léčbě chronické uveitidy u 14 pacientů, 8 s JIA a 6 s idiopatickou iridocyklitidou [82]. U všech pacientů došlo ke snížení aktivity uveitidy po přidání NSA ke stávajícímu léčebnému režimu, což umožnilo snížení dávky kortikoidů. Tyto údaje naznačují, že terapie NSA může mít doplňkovou úlohu v léčbě chronické uveitidy u dětí, neměly by se však podávat v monoterapii.

Ke snížení rizika komplikací v případech, kdy topická léčba nevede k remisi očního zánětu nebo pacient vyžaduje vysoké dávky topických kortikoidů, se doporučuje zahájení systémové imunosupresivní léčby. Jak bylo zmíněno dříve, u pacientů s vícečetným rizikem ztráty zraku je vhodné zahájit systémovu léčbu velmi časně [129]. V případě přítomnosti nepříznivých prognostických faktorů u aktivní uveitidy je možné zahájit systémovou léčbu okamžitě, již při prvním oftalmologickém vyšetření. Některé studie doporučují zahájení agresivní imunosupresivní léčby u vysoce rizikových pacientů ještě předtím, než se objeví známky rozvoje komplikací [27,39].  Mezi nepříznivé prognostické faktory patří: uveitida předcházející manifestaci artritidy [19,22,74], přítomnost zadních synechií [55,68,74,75], mužské pohlaví [19,22,55], zonulární keratopatie, glaukom a katarakta [55], poruchy vízu iniciálně, hypotonie, makulární edém a denzní opacity sklivce [55], trvající aktivita v průběhu sledování (Tabulka 3). Věk v době nástupu uveitidy se nezdá být významným rizikovým faktorem [22,56].

Definice selhání léčby

Selhání léčby by mělo vést ke změně dávky léku, způsobu podávání nebo charakteru léku, přičemž je potřeba zohlednit skutečnost, že doba do dosažení optimálního účinku se v případě jednotlivých léků může lišit a také máme k dispozici pouze omezený počet léčebných modalit. V retrospektivní studii, kde bylo hodnoceno 23 pacientů s uveitidou při JIA neodpovídající na léčbu topickými kortikoidy, došlo u všech pacientů ke zlepšení po zahájení systémové imunosupresivní léčby [86]. Pacienti, u kterých byla zahájena léčba během 4–30 měsíců po manifestaci uveitidy, dosáhli lepšího výsledku ve srovnání s pacienty, kteří dostali imunosupresivní léčbu po 3 a více letech (p < 0,005 pravé a levé oko dohromady, p = 0,0075 pro lepší oko, p = 0,0375 pro horší oko). Tato data jsou podporována závěry studie SITE, která uvádí, že u pacientů s uveitidou a JIA, kteří byli léčeni imunosupresivními léky v terciárním centru, se snížilo riziko ztráty zraku o zhruba 60 % [78].

Expertní skupina doporučuje zahájení systémové imunosupresivní léčby, pokud není dosaženo inaktivity uveitidy po 3 měsících léčby topickými kortikoidy nebo dojde k reaktivaci zánětu po snížení jejich dávky. Výhody časného zahájení imunosupresivní léčby jsou dnes dobře známé a u pacientů, kteří dosáhli remise uveitidy, byla obecně zahájena systémová léčba dříve v průběhu onemocnění ve srovnání s pacienty s relapsem uveitidy [55,59,68,78–87]. Na základě znalostí o účinnosti a bezpečnosti MTX z řady studií doporučuje odborná skupina u pacientů s uveitidou asociovanou s JIA tento lék jako imunosupresivum první volby [68,84,88–90]. Upřednostňuje se subkutánní aplikace a dávka 10–15 mg/m² 1x týdně [138]. Vyšší dávky MTX (15–20 mg/m²/týden) vedou k dosažení remise v kratší době ve srovnání s dávkami MTX < 15 mg/m²/týden při srovnatelném výskytu nežádoucích účinků [139].

U pacientů s uveitidou, často v případě selhání MTX, byl zvažován efekt dalších imunosupresiv, jako je azathioprin, sulfasalazin, mykofenolát mofetil, cyklosporin a leflunomid [91,95].  Jednalo se však většinou o studie s malým počtem pacientů a v případě cyklosporinu byla klinická účinnost nedostatečná a autoři originálního článku poznamenávají, že má jen omezenou efektivitu v této indikaci [94]. Výsledky s dalšími imunosupresivy byly povzbudivější, ale na ještě menším počtu pacientů [91–93,95]. Mohly by být alternativou MTX při jeho intoleranci nebo nedostatečném efektu, zejména však v kombinaci s biologickou léčbou. U dětí existuje mnoho důkazů o lepší účinnosti MTX v ovlivnění artritidy u JIA ve srovnání s jinými konvenčními syntetickými imunosupresivy.  Na rozdíl od toho u dospělých pacientů je podávání různých imunosupresivních léků běžné bez preference MTX [91–95]. Odborníci se shodují, že u dětí i dospělých s uveitidou, která nedostatečně reaguje na podávání MTX (nebo jiného z klasických imunosupresiv), je vhodné zahájit biologickou léčbu. Roste počet studií, které podporují zahájení biologické léčby v případě refrakterní uveitidy [93–108], zatím největší evidenci má adalimumab. Další z biologických léků, jejichž použití v léčbě uveitidy je popisováno v literatuře, jsou infliximab, golimumab, abatacept, tocilizumab a rituximab [96–108,123–125].

Používání blokátorů tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) v léčbě uveitidy je založené na jejich prokázané účinnosti u řady systémových zánětlivých chorob včetně JIA, revmatoidní artritidy a Crohnovy choroby [109]. Vyjímkou je etanercept, rekombinantní dimerický fúzní protein, který antagonizuje TNF-α a má prokázanou účinnost u polyartikulární JIA [118]. V případě léčby uveitidy byl však etanercept spojen s vysokým rizikem relapsů uveitidy [87,100,109,117–121], proto není doporučeno etanercept používat v léčbě uveitidy asociované s JIA [140].

Existuje velmi málo studií, které by srovnávaly jednotlivé biologické preparáty navzájem. Jedna studie zjistila, že u dětí s refrakterní chronickou uveitidou asociovanou s JIA je infliximab významně lepší než etanercept [100]. V jiné malé studii byl adalimumab účinnější než infliximab, jestliže byl použit jako TNF-α blokující léčba první volby [106]. Adalimumab versus infliximab byl účinnější v dosažení remise a měl lepší bezpečnostní profil u pacientů s uveitidou a JIA i v dlouhodobém sledování [102,107]. Na základě randomizované kontrolované studie SYCAMORE srovnávající adalimumab s placebem u pacientů s JIA uveitidou po selhání MTX byl adalimumab jako první biologikum schválen pro léčbu chronické přední uveitidy u dětí [136]. Data z této studie podpořila později další randomizovaná studie ADJUVITE prokazující efekt adalimumabu na JIA uveitidu po selhání topických kortikoidů a MTX [141]. Expertní skupina proto doporučuje zahájení anti-TNF terapie (v pořadí adalimumab > infliximab > golimumab) u pacientů s uveitidou refrakterní na léčbu konvenčními chorobu modifikujícími léky (csDMARD), zejména MTX [86,100–127].

Závěry studií na malých počtech pacientů ukazují, že pokud je léčba jedním z TNF-α blokátorů nedostatečně účinná, je vhodné provést změnu na jiný přípravek téže skupiny [87,113,116,122]. Účinnost a bezpečnost adalimumabu byla hodnocena u 26 dětí s JIA rezistentní na současnou terapii (syntetická konvenční DMARD v 17 případech a anti-TNF léky v 9 případech). Změna na adalimumab měla příznivý vliv na kontrolu onemocnění u 17 (65,4 %) pacientů [113]. V jiné studii bylo 17 pacientů s těžkou refrakterní uveitidou (rezistentní na etanercept, infliximab, adalimumab, rituximab nebo abatacept) převedeno na golimumab a u 14 bylo dosaženo zlepšení, 12 z těchto pacientů mělo při posledním vyšetření inaktivitu (průměrná doba trvání 22 měsíců, interval 6–29 měsíců) [116]. Dhingra a kol. publikovali předběžné důkazy o tom, že u 7 pacientů s refrakterní uveitidou změna na jiné biologikum (období 5–24 měsíců) vedla k lepší kontrole nitroočního zánětu [122]. Při revizi literatury sice nebyly zjištěny žádné přímé důkazy o vlivu nízkých hladin léků nebo tvorby protilátek proti lékům (anti-drug antibodies, ADA) na klinickou účinnost biologické léčby u pacientů s uveitidou, nicméně odborná skupina zohlednila nálezy z jiných klinických studií a dospěla k závěru, že v případě ztráty účinnosti v průběhu léčby je potřeba provést vyšetření ADA a hladiny léku [142–143]. Pokud pacient nemá přítomné protilátky, ale má nízkou hladinu léku, je vhodné zvážit zvýšení dávky nebo zkrácení intervalu podávání [144]. Konkomitantní podávání imunosupresivních léků, především MTX naopak potlačuje tvorbu ADA [145].

Na základě údajů z menších studií (viz doporučení 18, tabulka 3) u pacientů s uveitidou a JIA, kteří jsou refrakterní ke konvenčním syntetickým lékům a alespoň jednomu léku ze skupiny blokátorů TNF-α, lze zvážit podávání jiného biologika jako abatacept, rituximab nebo tocilizumab [123–125]. Účinnost intravenózního tocilizumabu v léčbě JIA uveitidy po selhání nebiologických DMARDs a minimálně jednoho anti-TNF biologika prokázaly dvě menší retrospektivní studie [146–147]. Existuje stále více důkazů o pozitivním efektu tocilizumabu v ovlivnění makulárního edému při uveitidě [125,148]. Aktuálně probíhá studie ověřující účinnost a bezpečnost subkutánního tocilizumabu u dětí s uveitidou při JIA refrakterní k anti-TNF terapii [149].

Optimální doba pro provádění chirurgických zákroků u dětí s komplikacemi na podkladě refrakterní uveitidy nebyla v rámci těchto doporučení diskutována vzhledem k nedostatku evidence. Aktuální údaje však ukazují, že je ještě stále významný počet dětí s uveitidou, které vyžadují chirurgický zákrok z důvodů vzniklých komplikací [150].

Na základě evropských doporučení SHARE se pracovní skupina zahrnující autory tohoto článku shodla na léčebném algoritmu pro léčbu uveitidy asociované s JIA v České a Slovenské republice, schéma je uvedeno v tabulce 7.

Doporučení ohledně budoucích plánů pro uveitidu asociovanou s JIA

Odborné společnosti cítí potřebu provádění dalších klinických a longitudinálních studií s cílem porovnat přínos a náklady spojené s léčbou chronické uveitidy asociované s JIA [74]. K dosažení tohoto cíle navrhuje skupina MIWGUC soubor parametrů pro hodnocení aktivity uveitidy za účelem standardizace dat a srovnávání výsledků (Tabulka 6). Jednotlivé body by měly být odsouhlaseny jak výzkumnými pracovníky, tak pacienty. Přestože se na navrženém souboru parametrů členové pracovní skupiny jednomyslně shodují, nedají se zatím obecně použít v praxi, dokud neprojdou validací. Poté by mohly poskytnout jednotné hodnocení v případě intervenčních studií. Zhoršení zraku má významný dopad na kvalitu života (QOL) pacientů s uveitidou asociovanou s JIA, významně ovlivňuje sociální, emoční a ekonomické aspekty života, stejně tak jako schopnost jednotlivce provádět každodenní činnosti [126–128]. V současné době probíhá validace užitečného nástroje pro měření vlivu uveitidy na QOL, jedná se o „The Effects of Youngsters’ Eyesight QOL“. Mezi odborníky panuje shoda o potřebě dalších kontrolovaných klinických studií u dětí s uveitidou při JIA tak, aby se zvýšila evidence v oblasti diagnostiky, screeningu, aktivity onemocnění a léčby a aby mohla být zajištěna optimální péče o tyto pacienty.

Diskuse

Po systematickém studiu literatury, za použití Nominální skupinové techniky, pod záštitou SHARE a EULAR, bylo přijato celkem 22 doporučení pro diagnostiku a screening, monitorování aktivity, léčbu a budoucí plány u dětí s uveitidou asociovanou s JIA. Tato doporučení byla přijata na základě minimálně 80% shody odborníků. Doporučení vytvořená experty na základě dostupných důkazů by měla pomoci zlepšit poskytování optimální péče pacientům především tam, kde důkazy jsou založené jen na omezeném počtu subjektů a rychle se mění.

Je třeba poznamenat, že úroveň důkazů u těchto doporučení byla obecně poměrně nízká, 13 z 22 doporučení má úroveň 3 nebo 4, 7 úroveň 2 a pouze dvě úroveň 1. Mnoho nových léků, zejména z oblasti biologik, bylo zavedeno až v poslední době a další výzkum v této oblasti bude následovat. V době, kdy proběhlo vyhledávání dat pro doporučení SHARE nebyly k dispozici téměř žádné kontrolované klinické studie u dětí s uveitidou při JIA. Až po vydání doporučení SHARE byly publikovány výsledky randomizované kontrolované studie (RCT) SYCAMORE [97] srovnávající adalimumab s placebem u dětí s uveitidou při JIA, kteří užívali stabilní dávky MTX.  Studie vedla k schválení indikace adalimumabu pro léčbu chronické přední uveitidy u dětí od 2 let Evropskou lékovou agenturou (EMA, European Medicines Agency) v roce 2017. Výsledky studie nejsou v rozporu s doporučením skupiny odborníků, naopak posilují doporučení 15 v tabulce 3: „V případě nedostatečného efektu nebo intolerance methotrexátu se doporučuje přidat nebo změnit léčbu za biologickou.“ Jediným rozdílem je, že toto doporučení je nyní podpořeno důkazy úrovně 1, spíše než důkazy na úrovni 3. V poslední době byla publikována další menší RCT s adalimumabem prokazující jeho účinnost v léčbě uveitidy asociované s JIA, v této studii byl jako primární cíl hodnocení použit flare [141]. I další biologické léky jsou nadále studovány s ohledem na účinnost v léčbě uveitidy při JIA, například JAK inhibitory [151]. Závěry těchto prací nejsou zahrnuty v originálních doporučeních článku SHARE publikovaných v roce 2017, proto je nutno stávající doporučení pro uveitidu asociovanou s JIA pravidelně aktualizovat tak, aby poskytovala stále nejvyšší úroveň evidence.  Adalimumab nemá v ČR na rozdíl od SR schválenou úhradu zdravotní pojišťovny pro podávání u pacientů s JIA uveitidou a jeho podávání je tedy zatím možné pouze v režimu zvláštní úhrady. Aplikace doporučení v praxi vyžaduje úzkou spolupráci lékařů s plátci zdravotní péče.

Poděkování

Iniciativa SHARE byla schválena Výkonným výborem Evropské společnosti pro pediatrickou revmatologii a Mezinárodní společností systémových autoimunitních nemocí.

Autoři česko-slovenské adaptace doporučení děkují autorům originálního textu:

Tamas Constantin¹, Ivan Foeldvari², Jordi Anton³, Joke de Boer⁴, Severine Czitrom-Guillaume⁵, Clive Edelsten⁶, Raz Gepstein⁷, Arnd Heiligenhaus^8,9, Clarissa A Pilkington¹⁰, Gabriele Simonini¹¹, Yosef Uziel¹², Sebastian J Vastert¹³, Nico M Wulffraat¹³, Anne-Mieke Haasnoot⁴, Karoline Walscheid⁸, Annamária Pálinkás¹, Reshma Pattani⁶, Zoltán Györgyi¹, Richárd Kozma¹, Victor Boom¹⁴, Andrea Ponyi¹, Angelo Ravelli¹⁵ and Athimalaipet V Ramanan¹⁶

¹2nd Department of Pediatrics, Semmelweis University, Budapest, Hungary

²Klinikum Eilbek, Hamburger Zentrum für Kinder-und Jugendrheumatologie, Hamburg, Germany

³Department of Pediatric Rheumatology, Hospital Sant Joan de Déu, Universitat de Barcelona, Barcelona, Spain

⁴Department of Ophthalmology, University Hospital Utrecht, Utrecht, The Netherlands

⁵Service de médecine des adolescents, CHU Bicêtre, AP-HP, 78, rue du Général-Leclerc, Paris, France

⁶Department of Ophthalmology, Great Ormond Street Hospital, London, UK

⁷Department of Ophthalmology, Meir Medical Center, Kfar Sava, Israel

⁸Department of Ophthalmology, Uveitis-Center, and Ophtha Lab, at St. Franziskus Hospital, Muenster, Germany

⁹University of Duisburg-Essen, Duisburg, Germany

¹⁰Department of Rheumatology, Great Ormond Street Hospital, London, UK

¹¹Department of Paediatrics, Rheumatology Unit, Anna Meyer Children’s Hospital, University of Florence, Florence, Italy

¹²Department of Paediatrics, Meir Medical Center, Sackler School of Medicine, Tel-Aviv University, Tel Aviv, Israel

¹³Department of Pediatric Rheumatology and Immunology, Wilhelmina Children’s Hospital, University Medical Center Utrecht and University of Utrecht, Utrecht, The Netherlands

¹⁴Department of Internal Medicine, St. Antonius Hospital, Nieuwegein, The Netherlands

¹⁵Università degli Studi di Genova and Istituto Giannina Gaslini, Genoa, Italy

¹⁶University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust & Bristol Medical School, University of  Bristol, Bristol, UK

Doporučení byla vypracována pro Pracovní skupinu dětské revmatologie při ČPS a SPS a Českou a Slovenskou oftalmologickou společnost.

Do redakce doručeno dne: 24. 2. 2020

Přijato k publikaci dne: 6. 5. 2020

MUDr. Hana Malcová, Ph.D.

Oddělení revmatologie FN v Motole

V Úvalu 84

150 06 Praha 5

hana.malcova@fnmotol.cz