HDR ¹⁹²Ir brachyterapia v liečbe bazocelulárneho karcinómu dolnej mihalnice a vnútorného kútika oka – naše skúsenosti

Souhrn

Cieľ práce:
Prvé skúsenosti a zhodnotenie počtu recidív u pacientov po aplikácii adjuvantnej liečby – HDR brachyterapie u pacientov s recidivujúcim tumorom pre inkompletnú excíziu bazocelulárneho karcinómu dolnej mihalnice a vnútorného kútika oka v minulosti. Chirurgická liečba malígnych tumorov mihalníc spočívajúca v radikálnom odstránení celého novotvaru mihalnice a vnútorného kútika s dostatočným lemom a umožňuje v prvých štádiách efektívne vyliečiť prakticky všetky tumory s vyhovujúcim kozmetickým aj funkčným výsledkom. Rádioterapia sa využíva ako adjuvantná v prípadoch histopatologicky potvrdených infiltratívnych neohraničených inkompletných lézií a v prípadoch, kde je vysoké očakávané riziko lokálnej recidívy a v budúcnosti hrozí pre pacienta až exenterácia orbity.

Materiál a metodika:
Pacienti s nálezom recidivujúceho bazaliómu v oblasti mihalnice a vnútorného kútika operovaní v r. 2010 a následne aplikovaná HDR brachyterapia vo forme muláže.

Výsledky:
V r. 2010 sme aplikovali adjuvantnú HDR brachyterapiu u 3 pacientov (mužov) s recidívou bazocelulárneho karcinómu mihalnice po predchádzajúcich chirurgických excíziách. Vekový priemer bol 58 rokov – od 52 do 75 rokov.

Zo skupiny 41 pacientov s nemelanotickými malígnymi nádormi mihalníc u 3 pacientov (7,3 %) s recidivujúcim bazaliómom vnútorného kútika a dolnej mihalnice sme aplikovali po vybratí stehov adjuvantnú HDR brachyterapiu vo forme muláže na oblasť jazvy a recidívy. U každého pacienta bola zhotovená individuálna termoplastická maska, ktorá niesla plastikové aplikátory. Bulbus bol štandardne krytý Tungsten eye shield aplikátorom. Liečba bola individuálna, aplikovali sme 10 frakcií po jednotlivej dávke 4,5 Gy (5x týždenne). Pacienti absolvovali liečbu ambulantne.

Záver:
Po 2 rokoch sledovania v 6-mesačných intervaloch sme nezaznamenali recidívu ani u jedného z pacientov. Výsledky po liečbe HDR brachyterapiou sú uspokojivé, nezaznamenali sme výskyt neskorých komplikácií. Akútna postradiačná toxicita – erytém kože mihalníc a v okolí ustúpili po štandardnej symptomatickej liečbe do niekoľkých dní od ukončenia liečby žiarením.

Kľúčové slová:
HDR ¹⁹²Ir brachyterapia, bazocelulárny karcinóm, liečba malígnych nádorov mihalníc

Úvod

Incidencia tumorov v oblasti mihalníc (dg. C44.1) v posledných rokoch narastá tak ako narastá aj incidencia zhubných nádorov kože v iných lokalizáciách, pričom najvyšší výskyt týchto ochorení zaznamenávame v skupine pacientov od 70 do 74 rokov (15). Najčastejšie sa vyskytujúce nemelanocytárne nádory mihalníc sú bazocelulárny karcinóm (bazalióm), spinocelulárny karcinóm, mukoepidermoidný karcinóm, sebaceózny karcinóm, karcinóm z Merkelových buniek. Nádory, ktoré súčasne postihujú spojovku aj mihalnice sú dlaždicovobunkový karcinóm, lymfómy, leukemické infiltráty (1, 13).

Bazalióm je najčastejším malígnym nádorom mihalníc, zodpovedá za 90 % malignít v tejto oblasti. Jeho incidencia v posledných desaťročiach taktiež rastie. Vzniká z bazálnych buniek epidermy a vlasových folikulov. Histopatologicky môžeme nájsť niekoľko foriem bazaliómu: multicentrický, sklerodermiformný, fibroepitelový, rohovatejúci, metatypický a intraepidermálny. Rozdeľujeme ho na histopatologické štádiá od G1 – G4. V klinickej praxi sa bazocelulárny karcinóm najčastejšie zachytí v štádiu T1 resp. T2 (5, 6,7).

Ide o nádor pripomínajúci bazálne vrstvy dlaždicového epitelu. Makroskopicky je veľmi pestrý, začína ako drobná rezistencia mihalnice alebo vnútorného kútika, neskôr exulceruje a infiltruje do okolia. Vyznačuje sa invazívnym rastom, nízkou mortalitou a nízkou tendenciou k tvorbe metastáz. Bazalióm je hlavným predstaviteľom kategórie dg. č. C44 MKCH-10 (Iné zhubné nádory kože), ktorých incidencia na Slovensku v roku 2003 bola 69/100.000 osôb (13). Definitívnu diagnózu bazaliómu možno stanoviť len na základe histologického vyšetrenia. Diferenciálne diagnosticky je možná zámena bazaliómu s adnexálnymi epiteliómami, prítomnosť melanínu nesmie viesť k zámene. Najdôležitejšími etiologickými faktormi vzniku bazaliómu sú aktinické žiarenie, genetické vplyvy, karcinogény, jazvy a chronické poškodenia kože (1, 4, 8).

Primárna terapia bazaliómu v oblasti dolnej mihalnice a vnútorného kútika je zásadne chirurgická. Široká excízia ložiska s voľnými resekčnými okrajmi (aspoň 2–3 mm) je vysoko efektívnym riešením s 5-ročnou mierou lokálnej recidívy do 10 % (16). Vzhľadom na veľkosť defektu po primárnej excízii je u 80 % pacientov prípadov nutné pokračovať rekonštrukčnou operáciou. Niektoré pokročilé lézie vyžadujú rozsiahle chirurgické intervencie a je nutné pristúpiť aj k mutilujúcim výkonom – exenterácia orbity (10). Pri pozitívnych resekčných okrajoch po nedostatočnej primárnej excízii (napr. neskúseným chirurgom) je na zváženie indikácia reexcízie. U výrazne lokálne pokročilých bazaliómov v oblasti v tejto oblasti s vysokým rizikom lokálnej recidívy po excízii alebo neakceptovateľným očakávaným kozmetickým efektom, u pacientov vo vysokom veku alebo opakovane recidivujúcich lézií je vhodným riešením definitívna rádioterapia. V niektorých výnimočných prípadoch pri nemožnosti uskutočnenia chirurgického výkonu môže byť definitívnou alternatívou aj izolovaná rádioterapia (12).

V minulosti, najmä v 70. rokoch 20. storočia štandardne používaná externá rádioterapia v monoterapii (väčšinou ⁶⁰Co) pri liečbe bazaliómov v oblasti dolnej mihalnice a vnútorného kútika je už prekonaná vzhľadom na postradiačné jazvovité zmeny okolia, pričom v niektorých iných lokalizáciach je táto liečba dodnes považovaná za vysoko efektívnu (5, 8, 14).

Po inkompletnej excízii, u recidivujúcich malígnych nádorov mihalníc alebo pri nemožnosti chirurgického riešenia sa v súčasnosti dostáva do popredia high dose rate (HDR) brachyterapia (2). Výhodou brachyterapie je možnosť koncentrácie dávky žiarenia do malého objemu a prudký spád dávky do okolia s potenciálom šetrenia okolitých tkanív. Brachyterapia má oproti chirurgii teoretickú výhodu v tom, že umožňuje pokryť vysokou dávkou väčšie oblasti kože (makroskopické ochorenie, mikroskopické ochorenie, bezpečnostný lem) bez nutnosti nevratného poškodenia okolitých tkanív. Brachyterapia v liečbe kožných nádorov môže byť realizovaná intersticiálnou cestou (chirurgické zavedenie brachyterapeutických aplikátorov priamo do tkaniva nádoru punkciou) alebo povrchovo. Povrchová brachyterapia sa realizuje využitím štandardných aplikátorov (napr. Leipzig Applicator, Brock Applicator, Nucletron BV, Holandsko), alebo na mieru pripravených muláží. Štandardné aplikátory sa vyznačujú jednoduchosťou použitia, dobrou reproducibilitou liečby, avšak neumožňujú použitie pre nepravidelné ložiská a v „zakrivenom“ nepravidelnom teréne ako je periokulárna oblasť (9, 11).

Individuálne zhotovené povrchové muláže umožňujú prekonať vyššie uvedené okolnosti, avšak vyžadujú dlhšiu prípravu. Princíp muláže spočíva vo vytvorení nosiča príslušnej hrúbky, ktorý dostatočne kopíruje povrch danej oblasti a nesie plastové aplikátory pre brachyterapiu. Nosiče možno zhotoviť z rôznych materiálov, napr. dentálnych alebo termoplastických materiálov. Na nosič sa následne fixujú vo vzdialenosti 5–10 mm plastikové aplikátory rešpektujúce tvar a hĺbku cieľového objemu. K výpočtu dávkovej distribúcie sa používajú plánovacie systémy, ktoré rekonštruujú priestorovú distribúciu jednotlivých aplikátorov a vytvoria izodózový plán vo zvolených rovinách. Výsledná dávková distribúcia sa vytvára sumáciou dávok v jednotlivých stop pozíciách ¹⁹²Ir žiariča. Následné použitie individuálne zhotoveného aplikátora je jednoduché, dobre reprodukovateľné, pre pacienta komfortné a celá liečba môže byť ambulantnou formou.

Materiál a metodika

U 3 pacientov (7,3 %) s recidivujúcim bazaliómom vnútorného kútika a dolnej mihalnice po inkompletnej excízii dolnej mihalnice sme po potvrdení recidívy histologickým vyšetrením indikovali ambulantne adjuvantnú HDR ¹⁹²Ir brachyterapiu.

Liečbu žiarením sme indikovali po vybratí stehov vo forme povrchovej individuálne zhotovenej muláže na oblasť jazvy a recidívy s lemom 5–10 mm. U každého pacienta bola zhotovená ako nosič individuálna termoplastická maska (Orfit industries, Belgicko), na ktorej boli fixované plastikové aplikátory pre brachyterapiu (Flexible implant tube 6F, Nucletron, Holandsko). Nasledovala 2D ortogonálna rekonštrukcia a výpočet dávky s následnou geometrickou optimalizáciou. U všetkých 3 pacientov sme aplikovali jednotlivú dávku 4,5 Gy v 10 frakciách (1 frakcia denne, 5 frakcií týždenne), čo biologicky predstavovalo dávku na tumor 54,4Gy EQD2 (α/β=10, LQ model). Počas liečby bol bulbus bol štandardne krytý Tungsten eye shield aplikátorom (Civco, USA). Všetci pacienti absolvovali liečbu ambulantne.

Následné kontroly boli po ukončení brachyterapie pre očakávanú akútnu toxicitu v 2-týždňových intervaloch, neskôr v 3-mesačných, resp. po 1 roku v 6-mesačných intervaloch.

Výsledky

Po 2 rokoch sledovania v 6-mesačných intervaloch sme nezaznamenali recidívu ani u jedného z pacientov. Výsledky po liečbe HDR ¹⁹²Ir brachyterapiou sú uspokojivé, nezaznamenali sme výskyt neskorých komplikácií ako vred rohovky. Akútna postradiačná toxicita – erytém kože mihalníc a v okolí ustúpili po štandardnej symptomatickej liečbe do niekoľkých dní od ukončenia liečby žiarením.

Diskusia

Údaje o recidívach po chirurgickej liečbe bazaliómu sa líšia v závislosti od použitej operačnej techniky. V nám známych prácach, publikovaných v priebehu posledných 10 rokov, sa výskyt recidív u pacientov ošetrených bez použitia Mohsovej mikrografickej chirurgie alebo „en-face“ zmrazovaných rezov peroperačne pohyboval v rozpätí 1,8 % až 39 %, pri dlhšom sledovaní pacientov podiel recidív rástol. V epidemiologických a klinických prácach nachádzame miernu prevahu výskytu u mužov. V rámci možných príčin môžeme uvažovať o menšej pozornosti tejto časti slovenskej populácie voči výskytu z hľadiska laika „kozmetických“ lézií na tvári. Najčastejší výskyt recidív je na dolnej mihalnici. Lokálna liečba (Imiquimod - Aldara) sa v lokalizácii blízo marga mihalnice alebo vonkajšieho alebo vnútorného kútika ešte v širšom meradle nevyužíva (3, 16, 17).

Rekonštrukčné operácie a plastiky mihalníc po odstránení tumoru sú v súčasnosti rozpracované až na úrovni posunu chondromukózneho septálneho laloka z hornej mihalnice. Napriek tomu exenterácia orbity je stále jednou z alternatív riešenia pokročilého štádia procesu (10).

Brachyterapia HDR ¹⁹²Ir sa rozvinula v liečbe bazocelulárneho a squamocelulárneho karcinómu mihalníc v 90. rokoch minulého storočia. Novšie metodiky brachyterapie uplatňujú v liečbe nemelanotických lézií na tvári spôsob HDR elektronickej brachyterapie (electronic BT).

Prvé správy o HDR brachyterapii v liečba bazaliómov mihalníc sa však objavili až v r. 2007 (11).

Guix (9) referoval o 136 pacientoch s bazaliómom alebo spinocelulárnym karcinómom v oblasti tváre. Devätnásť pacientov bolo liečených štandardnými firemnými aplikátormi Brock a 117 pacientov s pomocou individuálne vytvorených polymethylmetakrylátových aplikátorov získaných odtlačkom tváre pacienta. Pre lézie do veľkosti 4 cm bola minimálna dávka 60 až 65 Gy pri dávke na frakciu 1,8 Gy (EQD2 58,4–63,7 Gy), čo je mierne vyššia dávka ako sme použili u našich pacientov. Lézie väčšie ako 4 cm boli ožiarené až do celkovej dávky 75–80 Gy (EQD2 72 – 78 Gy). V celom súbore zaznamenali 3 recidívy, jeden pacient recidivoval pri liečbe primárneho nádoru, u dvoch pacientov išlo o recidívu pri rekurentných tumoroch. V časovom intervale 5 rokov bolo bez recidívy 98 % všetkých pacientov, u pacientov s primárnymi nádormi bola 5-ročná lokálna kontrola 99 %, u pacientov s rekurentnými tumormi 87 %. Tolerancia liečby bola vynikajúca vo všetkých prípadoch, žiadne závažné, skoré alebo neskoré komplikácie neboli zistené.

Rádiobiologicky prepočítaná celková dávka pri nami použitej liečebnej schéme (10 frakcií po 4,5 Gy) bola v porovnaní s vyššie uvedenou prácou nižšia (EQD2 54,4 v.s. EQD2 58,4 Gy) a taktiež viedla ku kompletnej remisii ochorenia. Avšak krátke sledovanie (2 roky) a nízky počet našich pacientov nám zatiaľ nedovoľuje spoľahlivo hodnotiť tento terapeutický režim z hľadiska efektivity.

Záver

V rámci oftalmoonkológie sa problematike malígnych nemelanocytárnych nádorov mihalníc venuje zvýšená pozornosť, pretože neliečený nádor môže prerastaním do očnice spôsobiť až stratu oka až exenteráciu očnice. Primárna chirurgická liečba a následná rekonštrukčná chirurgia pokročilých štádií predstavuje neraz závažný estetický zásah.

Rádioterapia predstavuje vysoko účinnú modalitu v liečbe kožných karcinómov v oblasti tváre. Adjuvantná brachyterapia je metódou voľby u inkompletných excízií alebo u recidivujúcich nemelanotických malígnych nádorov mihalníc. Naše prvé skúsenosti dokazujú, že v sledovanom intervale 2 roky po liečbe nedošlo k recidíve bazocelulárneho karcinómu.

Do redakce doručeno dne 13. 2. 2013

Do tisku přijato dne 27.5. 2013

doc. MUDr. Alena Furdová, PhD., MPH

Klinika oftalmológie LFUK a UN

nemocnica Ružinov

Ružinovská 6

826 06 Bratislava

e-mail: afrf@mail.t-com.sk, alikafurdova@gmail.com

tel: pracovisko 421 2 48234 kl.583