James Whyte Black (1924–2010)

Souhrn

V roce 1988 získali Nobelovu cenu za fyziologii nebo lékařství britský fyziolog a farmakolog James Whyte Black, americká biochemička a farmakoložka Gertrude Belle Elionová a americký biochemik a farmakolog George Herbert Hitchings (1).

James Whyte Black se narodil 14. června 1924 v městečku Uddingston (2) ve skotském hrabství Jižní Lanarkshire jako čtvrtý z pěti synů (3). Jeho rodina přišla ze vsi jménem Balquhidder, kde žil a v hrobě odpočívá zbojník Rob Roy MacGregor. Otec byl báňský inženýr a ředitel dolu, ale krom toho i náruživý zpěvák a pod jeho vlivem se i James do 14 let věnoval především hudbě (4). Na střední škole, kterou navštěvoval v městečku Cowdenbeath v hrabství Fife (2), však učitel Waterson brzy obrátil chlapcovu pozornost k matematice a 15letého Blacka přiměl podstoupit přijímací zkoušku na Univerzitu v St. Andrews (4).

St. Andrews (1940–1946): medicína, smrt otce, Hilary Vaughanová

Po pohovoru u prorektora Sira Jamese Irvinea získal mladý Black rezidenční stipendium; rodiče tak mohli po starším Williamovi poslat na studium lékařství už druhého syna. Proměnu snivého mladíka v cílevědomého studenta dokonal hned v prvním ročníku profesor D’Arcy Wentworth Thompson, průkopník matematické biologie a autor proslulého díla O růstu a formě (4).

Zanedlouho se musel vyrovnat se skonem otce. Ten dlouhá léta trpěl anginou pectoris a zemřel náhle po banální autonehodě. Smutná rodinná událost přiměla medika Jamese přemítal o spojitosti fibrilace komor a sympatikem zprostředkované reakce typu úlek, útěk či útok (5).

V roce 1944 potkal na studentském plese posluchačku biochemie Hilary Vaughanovou a našel v ní pro budoucnost nejlepšího ze všech studentů, které kdy bude mít, intelektuálně nejvíce vzrušující bytost, jakou kdy pozná, a svou hnací sílu pro celý život (4).

Saint Andrews (1946–1947), Singapur (1947–1950): lektor fyziologie

Roku 1946 byl James v Saint Andrews promován, vzápětí se s Hilary oženil (4) a na Univerzitě v St. Andrews setrval jako lektor fyziologie (6) zkoumající pod profesorem Robertem C. Garrym vliv jódoctanu sodného na krevní tlak potkana (4). Z potřeby splatit své dluhy z dob studií (3) však po roce s Hilary odešel za prací do Singapuru (2), aby v letech 1947–1950 na Lékařské koleji krále Edwarda VII. Malajské (dnes Malajsijské) univerzity učil fyziologii a zkoumal vztah střevní absorpce k proudění krve ve sliznici (4).

Glasgow (1950–1958): profesor veterinární fyziologie

Po návratu ze Singapuru roku 1950 byl Garrym nasměrován na Williama Weiperse, ředitele veterinárních studií Glasgowské univerzity (4). Tam byl Black jako profesor (7) jmenován přednostou katedry fyziologie Veterinární fakulty. V roce 1951 se manželům narodila dcera Stephanie, James v té době na svém pracovišti budoval výzkumnou laboratoř (4) a uvažoval o přístupu k léčbě srdečních nemocí (8).

Proti svízelům choroby, jíž podlehl jeho otec, se od sklonku 19. století stále osvědčoval nitroglycerin (9). Zároveň farmakologové vyvíjeli koronární vazodilatancia, jež se však ukazovala slibnější v laboratoři než klinicky, a baltimorský chirurg Claude Beck tvořil kolaterální oběh šitím omenta na skarifikovaný povrch perikardu. Ze stáže u něj se do Glasgowa vrátil chirurg George Smith hledat jiný způsob zvýšení dodávky kyslíku srdci. V přetlakové komoře Jamesovy laboratoře prokázal, že při okysličení krve vyšším o pouhých 10–15 % došlo ke snížení výskytu fibrilace komor u anestezovaných psů z 90 na pouhých 10 %. To Blacka přivedlo k následující úvaze: je-li tak malé zvýšení okysličení krve tolik účinné, mohl by podobně působit i malý pokles myokardiální potřeby kyslíku (5)! Black soudil, že takového poklesu může docílit chemickou látkou, která blokuje dotčený účinek adrenalinu a jiným jeho účinkům nebrání (3).

V roce 1954 se seznámil s prací z roku 1948, v níž farmakolog Raymond P. Ahlquist z Georgijské lékařské koleje v americké Augustě na základě srovnání adrenergních agonistů podle účinku na krevní cévy v sestupném pořadí od adrenalinu po izoprenalin a podle účinku na srdce v sestupném pořadí od izoprenalinu po noradrenalin předpokládal, že na povrchu buněk se nacházejí adrenotropní receptory dvojího druhu: alfa-adrenotropní, zprostředkovávající působení excitační (kontrakci dělohy, uretry, vazokonstrikci, mydriázu) či inhibiční (relaxaci střeva), a beta-adrenotropní, zprostředkovávající taktéž působení excitační (kardioexcitaci) či inhibiční (vazodilataci, relaxaci myometria, bronchodilataci) (5). Ahlquistem poučený Black někdy kolem roku 1956 oslovil glasgowského zástupce farmaceutické divize společnosti Imperial Chemical Industries (ICI) s úmyslem získat selektivního antagonistu (2) beta-adrenotropních receptorů, načež z výzkumného oddělení divize (5) dostal pozvání k práci (4).

Alderley Park (1958–1964): farmakolog v ICI; pronetalol, propranolol

Od června 1958 pracoval v laboratořích farmaceutického oddělení ICI v Alderley Parku v hrabství Cheshire (4) s chemikem Johnem Stephensonem na modifikaci izopropylové skupiny na aminodusíku izoprenalinu. Počátkem roku 1959 se dočetl, že v Lillyho výzkumných laboratořích v americkém městě Indianapolis při pátrání po bronchodilatanciích syntetizovali dichloroizoprenalin (DCI) – vůbec prvního antagonistu beta receptorů, tedy betablokátor, byť slabý (9). Zakrátko syntetizoval DCI i Stephenson (5). Black na zvířecím modelu (morčeti) vyvinul metodu měření síly stahu preparátu srdečního papilárního svalu nezávislého na změnách frekvence, ale pak u DCI zjistil vlastnosti spíše sympatomimetického aminu než čistého betablokátoru a výzkumu DCI zanechal (9). Poté Stephenson doporučil a roku 1960 provedl (8) syntézu naftylového analoga izoprenalinu; produkt s aktivitou antagonisty a jen mírného agonisty (9), nazvaný původně ICI 38174, pak netalid (Black JW, Stephenson JS. Pharmacology of a new adrenergic beta-receptor-blocking compound (nethalide). Lancet 1962; 2: 311–314).

Pronetalol (8) se stal prvním betablokátorem účinným v klinických zkouškách vůči angině pektoris; po zjištění nádorů brzlíku u pokusných myší byl ale v roce 1962 stažen (9). Následně Black s kolegy vyvinul propranolol – betablokátor syntetizovaný a klinicky testovaný (Black JW, Duncan WAM a Shanks RG. Comparison of some properties of pronethalol and propranolol. Br J Pharmacol Chemother 1965; 25: 577–591) a roku 1965 uvedený na trh pod názvem Inderal; 10krát silnější a bez významných nežádoucích účinků (10). Propanolol byl používán zpočátku jako antianginotikum (8), později i jako antihypertonikum (9).

Welwyn Garden City (1964–1973): ředitel biologického výzkumu v SK&F; burimamid, metiamid, cimetidin

Když se hlavní patolog z ICI Edward Paget stal r. 1963 ředitelem výzkumu ve společnosti Smith, Kline and French (SK&F) Laboratories, ptal se Blacka, kterému farmakologovi by měl svěřit vedení tamního biologického výzkumu. James odpověděl otázkou: „Co je špatného na mně?“ A tak Paget svěřil biologický výzkum jemu a nadto mu zaručil svobodu bádání (4).

Do Laboratoří SK&F ve Welwyn Garden City v Hertfordském hrabství si Black v roce 1964 přinesl „žaludeční“ téma s vědomím, že nadměrná sekrece žaludeční šťávy způsobuje peptické vředy, že je stimulována histaminem a že antihistaminika mírní jeho alergenní účinky, ale vředy nehojí. Podobný problém znal ze studia beta-adrenotropních receptorů, soudil tudíž, že i receptory histaminu jsou dvojího druhu. Nazýval je zpočátku histaminovými receptory alfa a beta (9) a předpokládal, že kontrakci bronchiální svaloviny způsobuje histamin vazbou na své receptory alfa na buňkách výstelky dýchacích cest, kdežto sekreci žaludeční šťávy stimuluje vazbou na své receptory beta na buňkách výstelky žaludeční stěny; antihistaminika jsou pak antagonisty receptorů alfa (později histaminové receptory alfa a beta přejmenoval na histaminové receptory H₁ a H₂ a toto označení se všeobecně vžilo). Chemici z jeho týmu vedení Charonem R. Ganellinem stimulovali sekreci kyseliny perfuzí lumina izolovaného morčecího žaludku histaminem, v jehož molekule postupně nahrazovali vodíkové atomy metylovou skupinou (5).

Během prvních 4 let projektu syntetizovali přes 200 sloučenin, ale bez úspěchu. Když se pak vedení SK&F chystalo celý projekt zrušit, navrhl Black přezkum sloučenin už prozkoumaných (8), což se vyplatilo: v jedné z nich, složené ze 4‐metylimidazolu, čtyřuhlíkového řetězce a thiomočovinové skupiny, odhalil prvního antagonistu histaminových receptorů H₂ – pohříchu s nízkou účinností i biodostupností (9) – a dal mu jméno burimamid (Wyllie JH a Hesselbo T, Black JW. Effects in man of histamine H₂-receptor blockade by burimamide. Lancet 1972; 2: 1117–1120). Jeho modifikací, která obnášela náhradu atomu uhlíku v postranním řetězci izosterickým atomem síry, pak vyvinul metiamid, druhého antagonistu histaminových receptorů H₂ (Black JW, Duncan WAM, Emmett JC et al. Metiamide – an orally active histamine H₂-receptor antagonist. Agents Actions 1973; 3: 133–137). A posléze modifikací metiamidu s náhradou thiomočovinové skupiny, působící agranulocytózu, kyanoguanidinovou skupinou vyvinul cimetidin, třetího a nejlepšího antagonistu histaminových receptorů H₂ (Black JW, Brimblecomb RW, Duncan WAM et al. The pharmacology of cimetidine, a new histamine H₂-receptor antagonist. Br J Pharmacol 1975; 53: 435–436). Cimetidin byl uveden na trh v roce 1976 pod obchodním názvem Tagamet (6). Jako antiulcerózum dosáhl v gastroenterologii podobné obliby jako Inderal v kardiologii (3) a přinesl konec chirurgické éry protivředové léčby – to vše už bez Blacka: ten mezitím (1973) z SK&F odešel za přitažlivou vidinou akademické svobody (8).

Londýn (1973–1977): profesor farmakologie Univerzitní koleje

Roku 1973 přijal jmenování přednostou ústavu farmakologie londýnské Univerzitní koleje (6). Marně se tam však potom snažil reformovat svůj obor i jeho výuku (8). V roce 1976 byl zvolen členem londýnské Královské společnosti a spolu s výše zmíněným Raymondem P. Ahlquistem obdržel Laskerovu cenu (častou předzvěst ceny Nobelovy) za klinický lékařský výzkum.

Beckenham (1977–1984): ředitel léčebného výzkumu Wellcomeových laboratoří, rytíř

Roku 1977 přijal Black od Johna Vanea z Wellcomeovy nadace nabídku místa ředitele oddělení léčebného výzkumu Wellcomeových laboratoří v Beckenhamu v hrabství Velký Londýn (4). Po několika letech (1981) byl pasován na rytíře (6). Vstřícná nadace mu úřad osladila malou a skromně financovanou, ale nezávislou akademickou výzkumnou jednotkou, kde se s Paulem Leffem (Black JW, Leff P. Operational models of pharmacological agonism. Proc R Soc Lond B Biol Sci 1983; 220: 141–162) mohl oddávat analytické farmakologii (4).

Londýn (1984–1993): profesor farmakologie v Královské koleji

Šedesátiletý profesor byl v roce 1984 (7) povolán vést Ústav analytické farmakologie Královské koleje v Londýně (3).

O 2 roky později zemřela Hilary (2).

A za další 2 roky, podporován společností Johnson & Johnson, založil v londýnské čtvrti Dulwich Nadaci Jamese Blacka (3) a ujal se vedení její výzkumné skupiny (6).

Stockholm (1988): Nobelova cena

Blackův betablokátor bralo na celém světě snad už pět miliónů lidí (6), když v roce 1988 ve Stockholmu rozhodl Nobelův výbor Karolinského institutu, že cenu za fyziologii nebo lékařství získají „za své objevy důležitých principů medikamentózní léčby“ rovným třetinovým dílem Sir James Whyte Black z londýnské Královské koleje a Američané Gertrude B. Elionová s Georgem H. Hitchingsem z Wellcomeových výzkumných laboratoří v Severní Karolíně. Všichni tři do dosavadního vývoje léků chemickou modifikací přírodních produktů zavedli racionálnější přístup založený na pochopení základních biochemických a fyziologických pochodů – v případě Jamese Blacka se jednalo o fyziologické mechanismy buněčného povrchu za účasti adrenotropních a histaminových receptorů i jejich blokátorů propranololu a cimetidinu (6).

Dne 8. prosince 1988 vystoupil ve Stockholmu s nobelovskou přednáškou (Black J. Drugs from emasculated hormones: the principles of syntopic antagonism. In: Frängsmyr T, Lindsten J, eds. Nobel Lectures. Physiology or Medicine, 1981–1990. World Scientific Publishing Co., Singapore, 1993; 419–440), 10. prosince 1988 pak po uvedení profesorem klinické farmakologie Folkem Sjöqvistem z Karolinského institutu přijal s oběma kolegy Nobelovu cenu z rukou švédského krále (1).

Dundee (1992–2006): rektor Dundeeské univerzity

V letech 1992–2006 byl James Black rektorem Dundeeské univerzity ve Skotsku (7). Jeho druhou manželkou se r. 1994 stala glasgowská profesorka dermatologie Rona MacKieová, proslulá výzkumnice melanomu. V roce 2000 obdržel britský Řád Za zásluhy.

O rok později na otázku, byl-li Nobelovou cenou překvapen, tento tvůrce dvou průkopnických léků zachraňujících na celém světě milióny lidí odpověděl: „Omráčen. Nemyslel jsem, že to zasluhuje cenu.“

Jeden z dobrodinců lidstva zemřel v Londýně 22. března 2010 (2).

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Pavel Čech

Kabinet dějin lékařství 3. LF UK v Praze

Ruská 87, 100 00  Praha 10

e-mail: pavel.cech@lf3.cuni.cz