Trastuzumab Deruxtecan in Patients with HER2+ Metastatic Breast Cancer
Last year, results of studies published in the Lancet journal demonstrated a significant clinical benefit of trastuzumab deruxtecan in patients with HER2+ metastatic breast cancer (mBC) pre-treated with anti-HER2 therapy, in the 2nd or later lines of treatment compared to trastuzumab emtansine (DESTINY-Breast03 study, second interim overall survival analysis) and after failure of trastuzumab emtansine compared to physician's choice of therapy (DESTINY-Breast02 study).
Prodloužení PFS i OS u předléčeného HER2+ mBC
Studie fáze III DESTINY-Breast03 porovnávala účinnost a bezpečnost trastuzumab deruxtekanu a trastuzumab emtansinu u předléčených pacientek s HER2+ mBC. Již první interim analýza prokázala významné zlepšení přežití bez progrese (PFS). Výsledky druhé interim analýzy publikované na začátku roku 2023 prokázaly významné prodloužení celkového přežití (OS) a přinesly další data o bezpečnosti hodnocené léčby.
Do této nezaslepené multicentrické studie bylo zařazeno 524 dospělých s neresekovatelným/metastatickým HER2+ karcinomem prsu dříve léčených trastuzumabem a taxanem, s výkonnostním stavem (PS) dle ECOG 0/1 a nejméně 1 měřitelnou lézí. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání trastuzumab deruxtekanu (5,4 mg/kg) nebo trastuzumab emtansinu (3,6 mg/kg) i.v. každé 3 týdny. Stratifikace byla provedena dle exprese hormonálních receptorů, předchozího užívání pertuzumabu a přítomnosti viscerálních metastáz. Primárním sledovaným parametrem bylo PFS hodnocené zaslepenou centrální komisí.
Medián doby sledování dosáhl při druhé interim analýze OS 28,4 měsíce s trastuzumab deruxtekanem a 26,5 měsíce s trastuzumab emtansinem. Medián PFS činil 28,8 měsíce v rameni s trastuzumab deruxtekanem v porovnání s 6,8 měsíce v rameni s trastuzumab emtansinem (poměr rizik [HR] 0,33; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,26–0,43; p < 0,0001). Mediánu OS nebylo dosaženo, k datu analýzy zemřelo 28 % nemocných randomizovaných k trastuzumab deruxtekanu a 37 % randomizovaných k trastuzumab emtansinu. Druhá interim analýza nicméně již prokázala statisticky i klinicky významné snížení rizika úmrtí pacientů léčených trastuzumab deruxtekanem oproti trastuzumabu emtansinu, a to o 36 % (HR 0,64; 95% CI 0,47–0,87; p = 0,0037). Výskyt nežádoucích příhod stupně ≥ 3 byl v obou léčebných ramenech srovnatelný (56 vs. 52 %). Intersticiální plicní nemoc (ILD) nebo pneumonitida spojená s léčbou byla popsána v 15 % případů s trastuzumab deruxtekanem a ve 3 % s trastuzumab emtansinem; ani v jednom z ramen léčby nebyl zaznamenán stupeň ILD/pneumonitidy 4 či 5 .
Prodloužení PFS po selhání předchozí modality
V dřívější jednoramenné studii fáze II DESTINY-Breast01 prokázal trastuzumab deruxtekan výraznou účinnost u nemocných s HER2+ mBC po progresi na trastuzumab emtansinu, což je populace s velmi omezenými terapeutickými možnostmi. V roce 2023 byly publikovány výsledky studie DESTINY-Breast02, která porovnávala účinnost a bezpečnost trastuzumab deruxtekanu s léčbou dle volby zkoušejícího lékaře u nemocných neresekovatelným HER2+ mBC po předchozí léčbě trastuzumab emtansinem. Jednalo se o nezaslepenou randomizovanou multicentrickou studii fáze III pro nemocné starší 18 let, s ECOG PS 0/1 a adekvátní funkcí jater a ledvin. Randomizace probíhala v poměru 2 : 1 k podávání trastuzumab deruxtekanu (5,4 mg/kg i.v. každé 3 týdny) nebo k terapii dle volby lékaře (buď kapecitabin + trastuzumab, nebo kapecitabin + lapatinib). Primárním sledovaným parametrem bylo PFS hodnocené zaslepenou centrální komisí.
Zařazeno bylo 608 pacientů (včetně 5 mužů). Medián délky sledování byl 21,5 měsíce ve skupině s trastuzumab deruxtekanem a 18,6 měsíce ve skupině s léčbou dle volby lékaře. Medián PFS dosáhl 17,8 měsíce v rameni s trastuzumab deruxtekanem v porovnání s 6,9 měsíce v kontrolní skupině (HR 0,36; 95% CI 0,28–0,45; p < 0,0001). Trastuzumab deruxtekan prokázal významnou účinnost i v parametru prodloužení celkového přežití – mOS činil 39,2 měsíce v rameni s trastuzumab deruxtekanem a 26,5 měsíce v rameni kontrolním (HR 0,66; 95% CI 0,50–0,86; p = 0,0021). Nejčastějšími nežádoucími příhodami byly nauzea (u 73 % účastníků s trastuzumab deruxtekanem a u 37 % s léčbou dle volby lékaře), zvracení (38 %, resp. 13 %), alopecie (37 %, resp. 4 %), únava (36 %, resp. 27 %), průjem (27 %, resp. 54 %) a palmoplantární erytrodysestezie (2 %, resp. 51 %). Nežádoucí příhody stupně ≥ 3 se vyskytly u 53 % pacientů s trastuzumab deruxtekanem a u 44 % v kontrolní skupině, intersticiální plicní nemoc související s léčbou u 10 % s trastuzumab deruxtekanem (včetně 2 fatálních příhod), respektive u < 1 % v kontrolním rameni.
Závěr
Nedávno publikované výsledky klinických studií potvrdily významný přínos trastuzumab deruxtekanu v terapii nemocných s HER2+ mBC – nejen v parametru prodloužení doby do progrese onemocnění, ale i z hlediska celkového přežití ve srovnání s dosavadní standardní terapií. Studie Destiny-Breast03 prokázala dosud nejdelší publikovaný medián PFS u této populace. Bezpečnostní profil trastuzumab deruxtekanu je zvládnutelný, a to i při delším trvání terapie.
Výše uvedené výsledky potvrzují postavení trastuzumab deruxtekanu ve 2. linii léčby HER2+ mBC, kde je dle mezinárodních guidelines jednoznačně preferovanou volbou jak u nemocných bez mozkových metastáz, tak se stabilními mozkovými metastázami.
(zza)
Zdroje:
1. Hurvitz S. A., Hegg R., Chung W. P. et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2023 Jan 14; 401 (10371): 105−117, doi: 10.1016/S0140-6736(22)02420-5.
2. André F., Hee Park Y., Kim S. B. et al. Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician's choice in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (DESTINY-Breast02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet 2023 May 27; 401 (10390): 1773−1785, doi: 10.1016/S0140-6736(23)00725-0.
Did you like this article? Would you like to comment on it? Write to us. We are interested in your opinion. We will not publish it, but we will gladly answer you.