Targeting HER2 is Clinically Meaningful Even with Its Low Expression

Testování HER2

Rozpoznání významu patologicky zvýšené aktivity signálních drah vycházejících z receptoru HER2 bylo stěžejní událostí pro vývoj cílené léčby nádorů prsu. U 15–20 % těchto nádorů je totiž za zvýšenou aktivitu zodpovědná zvýšená exprese receptoru HER2, nejčastěji daná amplifikací genu pro HER2

Exprese receptorů HER2 v nádorové tkáni se vyšetřuje imunohistochemicky (IHC), v případě exprese na úrovni IHC 2⁺ je třeba konfirmace amplifikace genu pomocí fluorescenční in situ hybridizace (FISH). Za pozitivní se v současnosti považují tumory IHC 3⁺ a IHC 2⁺ s pozitivní FISH. Ostatní tumory byly dlouho považovány za HER2-negativní, než se v roce 2020 ukázalo, že i tumory s ICH 1⁺ či 2⁺ a negativní FISH (označované jako HER2-low) mohou reagovat na některá léčiva cílená na HER2. Pro zlepšení přístupu nemocných k potenciálně účinné terapii je třeba správně detekovat nízké exprese HER2.

Ani pozitivní, ani negativní

V patologické klasifikaci se tak vyčlenila skupina nádorů s nízkou expresí HER2 (HER2-low). Tyto tumory představují více než 50 % případů nádorů prsu a svým profilem odpovídají většinou luminálním typům. Klinická relevance nízké exprese HER2 byla dosud zjišťována zejména v retrospektivních kohortách a zatím s nejednoznačnými výsledky. Většina studií se ale kloní k tomu, že nádory HER2-low jsou spojeny se stejnou nebo mírně lepší prognózou než nádory HER2⁻.

Od nich se odlišují také menším zastoupením mutací genu BRCA a mutací v signálních drahách spojených s proteinem p53, buněčným cyklem, imunitními kontrolními body (checkpoints) nebo v signální dráze PI3K-Akt. Status HER2 se v průběhu onemocnění může měnit a reaguje také na léčbu. Popsáno bylo zvýšení exprese v reakci na hormonální terapii nebo radioterapii.

Cílená biodistribuce

Zatím se jeví, že exprese HER2 není u tumorů s nízkou expresí řídicím faktorem onkogeneze a prosté vyřazení receptoru HER2 z funkce nevede ke klinickému benefitu, jak ukázala klinická hodnocení s trastuzumabem. Použije-li se však receptor HER2 jako navigace k cílenému dopravení potentního cytostatika do nádorové buňky, mohou se dostavit velmi zajímavé výsledky. To ukázala klinická studie fáze III DESTINY-Breast04.

Klinická studie

Do studie mohli vstoupit pacienti s metastatickým karcinomem s nízkou expresí HER2 (IHC 1⁺ či 2⁺ a negativní FISH), kteří absolvovali ≤ 2 linie chemoterapie. Nemocní s pozitivitou exprese receptorů pro pohlavní hormony (HR⁺) museli být k této terapii refrakterní.

Randomizováno bylo 557 osob (z toho 2 muži) v poměru 2 : 1 k léčbě trastuzumab-deruxtekanem nebo chemoterapií dle volby ošetřujícího onkologa. Po sledování, jehož medián trvání činil 18,4 měsíce, bylo pozorováno o 49 % nižší riziko progrese a o 36 % nižší riziko úmrtí u pacientů HR⁺ léčených trastuzumab-deruxtekanem oproti kontrolní skupině. Podobných výsledků bylo dosaženo v celé studijní populaci, jak ukazuje následující tabulka.

Tab.  Výsledky studie DESTINY-Breast04

Pozn.: HR – receptory pro pohlavní hormony; M – měsíc; OS – celkové přežití; PFS – přežití bez progrese; T-DXd – trastuzumab-deruxtekan

Nová generace konjugátů protilátek a cytostatik

Trastuzumab-deruxtekan je konjugát protilátky proti HER2 a cytostatika působícího jako inhibitor topoizomerázy I. Od předcházejících konjugátů se odlišuje vyšší účinností, která spočívá v tom, že kromě nádorových buněk s expresí HER2 cytostatikum následně vstupuje i do buněk v jejich blízkém okolí (tzv. bystander effect).

V současnosti jde o jediné registrované léčivo cílené na HER2, které je vhodné i pro nemocné s nízkou expresí tohoto receptoru. V aktuálních českých doporučených postupech pro léčbu karcinomu prsu je uveden jako možnost u nádorů bez amplifikace genu pro HER2 a s profilem HR⁺/HER2-low, případně triple-negativních s HER2-low u pacientů, kteří byli léčeni ≥ 1 režimem chemoterapie pro metastatické onemocnění nebo u kterých došlo k recidivě během adjuvantní chemoterapie nebo do 6 měsíců od jejího ukončení.

A co diagnostika?

Kromě nových možností léčby bude v kontextu nízké exprese HER2 také potřeba modifikovat způsoby vyšetření nádorové tkáně. Současné metody nejsou pro detekci nízkého zastoupení receptorů HER2 zcela vhodné. Studie z roku 2022 poukázala na nízkou konkordanci (26 %) mezi patology při klasifikaci vzorků do skupiny HER2⁻ a HER2 1⁺ a 2⁺ dle IHC.

Ke zlepšení rozlišovací schopnosti doporučuje Americká společnost klinické onkologie (ASCO) spolu se Společností amerických patologů (CAP) vyšetřovat preparáty při vyšším zvětšení (40×) a využít druhé čtení, pokud jsou výsledky blízké 0. Ve vývoji pak jsou nové, citlivější detekční metody založené na hmotnostní spektrometrii nebo obrazové analýze spojené se strojovým učením (umělou inteligencí).

Závěr

Karcinomy s nízkou expresí HER2 tvoří velkou část případů karcinomu prsu. S objevem významné účinnosti 3. generace konjugátů protilátky proti HER2 s cytostatikem u této pacientské populace je nezbytné zpřesnit metody patologického vyšetření tkáně a dále studovat vliv míry exprese HER2 na výsledky léčby a prognózu nemocných.

(jam)

Zdroje:
1. Shirman Y., Lubovsky S., Shai A. HER2-low breast cancer: current landscape and future prospects. Breast Cancer: Targets and Therapy 2023; 15: 605–616, doi: 10.2147/BCTT.S366122.
2. Modi S., Jacot W., Yamashita T. et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer. N Engl J Med 2022; 387 (1): 9–20, doi: 10.1056/NEJMoa2203690.
3. Zhoubný novotvar prsu (C50). In: Kiss I. (ed.). Modrá kniha České onkologické společnosti, 30. aktualizace. Masarykův onkologický ústav, Brno, 1. 3. 2024. Dostupné na: www.linkos.cz/lekar-a-multidisciplinarni-tym/personalizovana-onkologie/modra-kniha-cos/aktualni-vydani-modre-knihy/asd-12-zhoubny-novotvar-prsu-c50