Why does the heart enlarge? Myosin mutation and hypertrophic cardiomyopathy may be the culprits
The genetic basis of hypertrophic cardiomyopathy was discovered only about a quarter-century ago. Since then, researchers have gathered a wealth of knowledge about the effects of causal mutations. Today, new drugs are available that directly target the molecular basis of the disease. The following text explains how mutations in heart muscle proteins are linked to myocardial hypertrophy.
Hypertrofická kardiomyopatie a její projevy
Hypertrofická kardiomyopatie (HCM) je nejčastější dědičnou chorobou srdce a postihuje více než každého 500. člověka. Nese s sebou značnou morbiditu ve formě arytmií, srdečního selhání a rizika náhlého úmrtí. HCM je charakteristická hypertrofií levé komory se zmenšenou ventrikulární kavitou, jež není vysvětlitelná jinou patologií, jakými jsou například stenóza aorty nebo systémová hypertenze.
Dobře namazaný stroj
Pro fyziologii srdce je klíčová kontraktilita myokardu, která je daná jednak předtížením a dotížením (preload, afterload) a dále vlastnostmi kontraktilního aparátu srdečního myocytu. Základní strukturní jednotkou tohoto aparátu je sarkomera, skládající se z aktinových a myozinových vláken (viz obr.). Myozin je hlavním „motorem“, jenž využívá energii získanou hydrolýzou ATP po vazbě na aktin pro změnu konformace, což vede k jeho posunu po vlákně aktinu. Sarkomera se zkracuje a dochází ke kontrakci srdečního svalu.
Další proteiny sarkomery, jako jsou například protein C vázající srdeční myozin (MyBP-C) nebo titin, modulují účinek a výkonnost aktin-myozinové interakce v závislosti na fyziologických stimulech nebo farmakologických intervencích.
Obr. Zjednodušené schéma struktury sarkomery
Proč se srdce zvětšuje?
Je známo mnoho genetických variant proteinů sarkomery, které způsobují hypertrofické či dilatační kardiomyopatie, což naznačuje, že i malá odlišnost ve funkci sarkomery může vést ke značným změnám v morfologii a funkci myokardu.
První objevenou mutací související s familiární HCM byla varianta R403Q v genu pro těžký řetězec myozinu MYH7 popsaná v roce 1990. Screening kandidátních genů v rodinách s výskytem HCM i u sporadických případů pak vedl k objevu mutací v mnoha dalších genech kódujících proteiny sarkomery, jakými jsou MyBP-C, troponinový komplex či tropomyozin.
Funkční charakterizace účinků těchto mutací představovala značnou vědeckou výzvu vzhledem k obtížnosti zachování enzymatické funkce vzorků z biopsií. Většina pacientů je navíc heterozygotních, jejich myokard tím pádem obsahuje i fyziologickou variantu daného proteinu.
Z laboratoře až k lůžku pacienta
Vědci proto vytvořili několik zvířecích modelů, které však poskytovaly rozporuplné výsledky. Podařilo se také připravit rekombinantní lidský srdeční myozin, ani tyto in vitro experimenty ovšem nebyly jednoznačné. Bioinformatické studie nedávno přinesly hypotézu, že většina kauzálních mutací v motorové doméně myozinu oslabuje interakce nutné pro udržení myozinu v konformačním stavu „off“, a tím zvyšuje dostupnost myozinových hlavic pro interakci s aktinem.
Na základě hypotézy, že podstatou HCM je hyperkontraktilita na úrovni sarkomery, byl vyvinut selektivní nízkomolekulární inhibitor myozinové aktivity mavakamten. Látka byla nejprve testována na 3 různých myších modelech HCM, u nichž při časné aplikaci bránila rozvoji hypertrofie. Při podání starším myším došlo k ústupu již rozvinuté hypertrofie. Ukázalo se, že tento reverzibilní alosterický inhibitor stabilizuje molekulu myozinu v „off“ stavu. Mavakamten poté úspěšně prošel klinickými hodnoceními fáze I–III a v červnu 2023 získal schválení Evropské lékové agentury (EMA) pro léčbu symptomatické hypertrofické obstrukční kardiomyopatie u dospělých pacientů s funkční třídou srdečního selhání II–III dle klasifikace NYHA.
(este)
Zdroje:
1. Kawana M., Spudich J. A., Ruppel K. M. Hypertrophic cardiomyopathy: mutations to mechanisms to therapies. Front Physiol 2022; 13: 975076, doi: 10.3389/fphys.2022.975076.
2. Ahmed R. E., Tokuyama T., Anzai T. et al. Sarcomere maturation: function acquisition, molecular mechanism, and interplay with other organelles. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2022; 377 (1864): 20210325, doi: 10.1098/rstb.2021.0325.
3. SPC Camzyos. Dostupné na: https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2023/20230626159388/anx_159388_cs.pdf
Zkrácenou informaci o přípravku naleznete zde - https://www.bms.com/assets/bms/cz/en/documents/CAMZYOS_ZIP.pdf
3500-CZ-2300031
Did you like this article? Would you like to comment on it? Write to us. We are interested in your opinion. We will not publish it, but we will gladly answer you.
