Pharmacological Profile of Mavacamten and Key Studies of Its Use in HCM Treatment

Úvod

Hypertrofická kardiomyopatie (HCM) je stav s hypertrofií levé komory, která není vyvolána obvyklými kardiálními či systémovými příčinami. Hypertrofie nejčastěji postihuje bazální část mezikomorového septa a ve většině případů vyvolává obstrukci výtokového traktu levé komory (LVOT). Typickými symptomy jsou námahová bolest na hrudi, dušnost a synkopa.

Dosavadní možnosti terapie představovaly betablokátory, blokátory kalciových kanálů, případně disopyramid. Inhibitor srdečního myozinu mavakamten nedávno v klinických studiích prokázal signifikantní zmírnění symptomů, jež u pacientů vedlo až k možnosti odložení invazivní léčby.

Mechanismus působení a účinek mavakamtenu

Ústřední roli v patofyziologii HCM hrají hyperkontraktilita a porucha relaxace myokardu, jejichž příčinou je nadbytečná tvorba systolických a reziduálních diastolických příčných můstků při kontrakci vyplývající z poruchy aktivace a inaktivace myozinu. Za normálních okolností zůstává v neaktivním stavu 40–50 % myozinových hlavic, zatímco u HCM je to pouze 15–20 %.

Mavakamten selektivně a reverzibilně inhibuje beta-kardiální myozin-ATPázu, čímž moduluje počet kontraktibilních myozinových hlavic, a tím snižuje pravděpodobnost tvorby nadbytečných můstků. Působením mavakamtenu se myozin dostává do energeticky úsporného, superrelaxovaného stavu, který je ale zároveň možné okamžitě aktivovat.

Na počátku terapie dochází k reverzibilnímu poklesu ejekční frakce levé komory (EF LK) závislému na dávce. Doporučuje se zvýšená opatrnost při zahájení léčby z důvodu rizika srdečního selhání a lék není doporučený u pacientů s EF LK < 55 %. V průběhu terapie je doporučeno na 4 týdny léčivo vysadit, pokud EF LK poklesne pod 50 %.

Farmakokinetická charakteristika

Perorální mavakamten má vynikající biologickou dostupnost (přibližně 85 %) a rychlou absorpci s dosažením maximální plazmatické koncentrace v průměru za 1 hodinu (rozmezí: 0,5−3 hodiny). Léčivo má vysoký distribuční objem a dlouhou eliminační fázi. Odhaduje se, že terminální poločas činí 6 dní u ultrarychlých metabolizátorů CYP2C19, 8 dní u rychlých metabolizátorů a 10 dní u středně rychlých. U pomalých metabolizátorů to ovšem může být až 23 dní. Z důvodu rizika akumulace je proto v takovém případě doporučena úprava dávkování.

Klíčové klinické studie

PIONEER-HCM

Nezaslepená studie fáze II hodnotila účinnost mavakamtenu u 21 pacientů se symptomatickou HCM a obstrukcí LVOT. Primárním cílem bylo snížení gradientu LVOT po námaze. Pacienti byli randomizovaní v poměru 1 : 1 a sledovaní po dobu 12 týdnů. V rameni A vysadili účastníci ostatní terapii alespoň 14 dní před nasazením mavakamtenu, v rameni B nadále užívali svou obvyklou léčbu (betablokátory).

Počáteční denní dávka mavakamtenu byla v rameni A 10 či 15 mg (v závislosti na hmotnosti). V rameni B byla léčba zahájena 2 mg denně, s možnou titrací ve 4. týdnu. Po 12 týdnech léčby se v rameni A gradient LVOT snížil po maximální zátěži o 90 mmHg (p = 0,008 oproti výchozí hodnotě), zatímco v rameni B došlo ke snížení o 25 mmHg (p = 0,02 oproti výchozí hodnotě). Bylo také dosaženo zvýšení parciálního tlaku kyslíku v žilní venózní krvi (pVO₂), snížení klidového LVOT i hodnoty po Valsalvově manévru a zlepšení skóre NYHA.

20 pacientů setrvalo na léčbě po dobu 12 týdnů, 1 účastník z ramene A vysadil léčbu z důvodu recidivy fibrilace síní vyžadující hospitalizaci. Fibrilace síní se projevila celkem u 5 nemocných a přechodné snížení EF LK bylo zaznamenané u 3.

EXPLORER-HCM

Randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie fáze III zkoumala účinek mavakamtenu u 251 symptomatických pacientů s HCM s obstrukcí LVOT. Účastníci byli randomizovaní v poměru 1 : 1 k léčbě mavakamtenem v dávce 2,5–15 mg denně nebo placebem, a to po dobu 30 týdnů.

Terapie mavakamtenem vedla ke zmírnění obstrukce LVOT, zvýšení zátěžové kapacity a zlepšení funkční klasifikace dle NYHA o > 1 jednu třídu. V rameni s mavakamtenem bylo pozorováno zvýšení pVO₂ o ≥ 1,5 ml/kg/min a zlepšení NYHA o ≥ 1 třídu nebo zvýšení pVO₂ o > 3,0 ml/kg/min bez zhoršení NYHA u 37 % pacientů oproti 17 % v placebovém rameni (p = 0,0005).

U 7 pacientů došlo k přechodnému poklesu EF LK na < 50 %. Incidence fibrilace síní byla v obou ramenech obdobná.

VALOR-HCM

Zajímavé výsledky přinesla studie VALOR-HCM, která po dobu 16 týdnů srovnávala působení mavakamtenu (v dávce 2,5–15 mg denně) s placebem, tentokrát u 112 pacientů doporučených k redukční ablaci septa (SRT).

Na konci studie byla v rameni s mavakamtenem SRT stále vhodná pro 18 % pacientů, zatímco v placebovém rameni to bylo 77 % (p < 0,0001). U pacientů také bylo pozorované snížení pozátěžového gradientu LVOT o 37 mmHg a zlepšení NYHA o ≥ 1 třídu u 41 % pacientů.

U 2 pacientů léčených mavakamtenem bylo hlášené snížení EF LK na < 50 %, z něhož se po vysazení léčiva na dobu 4 týdnů zotavili.

Mavakamten v praxi

Mavakamten je v současné době registrovaný ve formě perorálních tobolek o různé síle (2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg) k léčbě symptomatické obstrukční HCM u dospělých pacientů s NYHA třídy II–III. Většina účastníků výše zmíněných studií užívala zároveň s mavakamtenem obvyklou terapii HCM.

Závěr

Vzhledem k tomu, že obstrukční kardiomyopatie je jedním z rizikových faktorů náhlé srdeční smrti, je důležité nepodcenit její diagnostiku a léčbu. Mavakamten coby selektivní inhibitor enzymu myozin-ATPázy normalizuje vazbu aktinu a myozinu, a tím vede ke snížení kontraktility a zlepšení energetiky myokardu.

(lexi)

Zdroje: 
1. Dong T., Alencherry B., Ospina S., Desay M. Y. Review of mavacamten for obstructive hypertrophic cardiomyopathy and future directions. Drug Des Devel Ther 2023; 17: 1097–1106, doi: 10.2147/DDDT.S368590.
2. EPAR Camzyos. European Medicines Agency, 2023 Jul 24. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/camzyos#:~:text=Camzyos%20received%20a%20mar keting%20authorisation,EU%20on%2026%20June%202023
3. SPC Camzyos. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/camzyos-eparproduct-information_cs.pdf

Zkrácenou informaci o přípravku naleznete zde.

3500-CZ-2300036