Efficacy and Safety of an Activated FXII Inhibitor in Preventing HAE Attacks
Hereditary angioedema (HAE) is a rare, potentially life-threatening inherited disorder characterized by dysregulation of the kallikrein-kinin system. This results in excessive production of bradykinin, which is responsible for soft tissue edema. Garadacimab, a human antibody inhibiting activated factor XII, is utilized in the prevention of these attacks. Its efficacy and safety were verified in a phase III clinical trial.
Úvod
Aktivovaný faktor XII (FXIIa) je klíčovým iniciátorem excesivní produkce bradykininu u pacientů s HAE s deficitem inhibitoru složky komplementu C1. Při tomto onemocnění již minimální podnět, například drobné poranění, vede k aktivaci celé komplementové kaskády s rozvojem edému podkoží a sliznic. Onemocnění představuje potenciálně život ohrožující komplikaci, nejčastěji v důsledku otoku v oblasti respiračního traktu.
Klíčovou roli v terapii představuje prevence atak onemocnění. Za tímto účelem byl vyvinut garadacimab, humánní protilátka – první ve své třídě, jejímž cílem je inhibice FXIIa. Účinnost a bezpečnost profylaktické terapie garadacimabem u pacientů s HAE hodnotila klinická studie VANGUARD.
Metodika a průběh studie, sledovaná populace pacientů
Do pivotní multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studie fáze III byli zařazeni účastníci ve věku ≥ 12 let s HAE typu I a II napříč 7 státy (Izrael, Japonsko, Kanada, Maďarsko, Německo, Nizozemsko a Spojené státy americké). Vhodní pacienti byli v poměru 3 : 2 randomizováni k terapii garadacimabem nebo placebem po dobu 6 měsíců. Randomizace byla stratifikována podle věku (skupina ≤ 17 let vs. skupina > 17 let) a pro dospělé pacienty podle vstupní míry výskytu atak (1 až < 3 ataky vs. ≥ 3 ataky během měsíce).
Pacienti 1. den terapie dostali iniciální dávku 400 mg garadacimabu subkutánně (ve dvou 200 mg injekcích) nebo volumově odpovídající množství placeba a následně podstoupili terapii 5 dávkami garadacimabu v dávce 200 mg nebo placeba s frekvencí 1× měsíčně.
Primárním cílem studie bylo zhodnocení časově normalizovaného počtu atak HAE (za měsíc) v průběhu 6 měsíců terapie. Bezpečnost terapie byla zhodnocena u pacientů, kteří dostali alespoň 1 dávku garadacimabu nebo placeba.
V období od 27. ledna 2021 do 7. června 2022 prošlo iniciálním screeningem 80 pacientů, z nichž 76 splnilo podmínky pro začlenění do vstupní run-in periody studie. Následně bylo 65 vhodných pacientů randomizováno k terapii garadacimabem (n = 39) a placebem (n = 26; 1 pacient byl zařazen chybně a v této skupině jich terapii nakonec podstoupilo 25). Studijní populaci tvořilo 38 žen (59 %) a 26 mužů (41 %). Většina pacientů byla bělošské rasy (86 %; n = 55).
Výsledky
Během 6měsíčního léčebného období byl průměrný počet atak HAE potvrzený investigátory signifikantně nižší ve skupině dostávající garadacimab (0,27; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,05–0,49) v porovnání se skupinou léčenou placebem (2,01; 95% CI 1,44–2,57; p < 0,0001). Tento nález odpovídal procentuálnímu rozdílu v průměru o −87 % (95% CI −96 až −58; p < 0,0001). Medián počtu atak HAE během 1 měsíce činil 0 ve skupině s garadacimabem (mezikvartilové rozpětí [IQR] 0,00–0,31) a 1,35 ve skupině s placebem (IQR 1,00–3,20).
Mezi nejčastější nežádoucí příhody související s terapií patřily infekce horního respiračního traktu, nazofaryngitida a bolesti hlavy. Inhibice aktivovaného faktoru XII nebyla spojená se zvýšeným rizikem krvácení ani tromboembolickými příhodami.
Závěr
Z výsledků klinické studie fáze III vyplynulo, že profylaktické podávání garadacimabu v porovnání s placebem signifikantně snížilo výskyt atak HAE u pacientů ve věku ≥ 12 let. Současně tato terapie vykázala příznivý bezpečnostní profil. Výsledky studie tak podporují možnost použití garadacimabu v profylaxi HAE u adolescentů a dospělých.
(holi)
Zdroj: Craig T. J., Reshef A., Li H. H. et al. Efficacy and safety of garadacimab, a factor XIIa inhibitor for hereditary angioedema prevention (VANGUARD): a global, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2023; 401 (10382): 1079–1090, doi: 10.1016/S0140-6736(23)00350-1.
Did you like this article? Would you like to comment on it? Write to us. We are interested in your opinion. We will not publish it, but we will gladly answer you.