Hereditární angioedém (HAE) představuje vzácné potenciálně život ohrožující dědičné onemocnění charakterizované dysregulací v kalikrein-kininovém systému. Výsledkem je excesivní produkce bradykininu, který je zodpovědný za edém měkkých tkání. V prevenci těchto atak se uplatňuje garadacimab, humánní protilátka inhibující aktivovaný faktor XII, jejíž účinnost a bezpečnost byla ověřena v klinické studii fáze III.
Aktivovaný faktor XII (FXIIa) je klíčovým iniciátorem excesivní produkce bradykininu u pacientů s HAE s deficitem inhibitoru složky komplementu C1. Při tomto onemocnění již minimální podnět, například drobné poranění, vede k aktivaci celé komplementové kaskády s rozvojem edému podkoží a sliznic. Onemocnění představuje potenciálně život ohrožující komplikaci, nejčastěji v důsledku otoku v oblasti respiračního traktu.
Klíčovou roli v terapii představuje prevence atak onemocnění. Za tímto účelem byl vyvinut garadacimab, humánní protilátka – první ve své třídě, jejímž cílem je inhibice FXIIa. Účinnost a bezpečnost profylaktické terapie garadacimabem u pacientů s HAE hodnotila klinická studie VANGUARD.
Do pivotní multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studie fáze III byli zařazeni účastníci ve věku ≥ 12 let s HAE typu I a II napříč 7 státy (Izrael, Japonsko, Kanada, Maďarsko, Německo, Nizozemsko a Spojené státy americké). Vhodní pacienti byli v poměru 3 : 2 randomizováni k terapii garadacimabem nebo placebem po dobu 6 měsíců. Randomizace byla stratifikována podle věku (skupina ≤ 17 let vs. skupina > 17 let) a pro dospělé pacienty podle vstupní míry výskytu atak (1 až < 3 ataky vs. ≥ 3 ataky během měsíce).
Pacienti 1. den terapie dostali iniciální dávku 400 mg garadacimabu subkutánně (ve dvou 200 mg injekcích) nebo volumově odpovídající množství placeba a následně podstoupili terapii 5 dávkami garadacimabu v dávce 200 mg nebo placeba s frekvencí 1× měsíčně.
Primárním cílem studie bylo zhodnocení časově normalizovaného počtu atak HAE (za měsíc) v průběhu 6 měsíců terapie. Bezpečnost terapie byla zhodnocena u pacientů, kteří dostali alespoň 1 dávku garadacimabu nebo placeba.
V období od 27. ledna 2021 do 7. června 2022 prošlo iniciálním screeningem 80 pacientů, z nichž 76 splnilo podmínky pro začlenění do vstupní run-in periody studie. Následně bylo 65 vhodných pacientů randomizováno k terapii garadacimabem (n = 39) a placebem (n = 26; 1 pacient byl zařazen chybně a v této skupině jich terapii nakonec podstoupilo 25). Studijní populaci tvořilo 38 žen (59 %) a 26 mužů (41 %). Většina pacientů byla bělošské rasy (86 %; n = 55).
Během 6měsíčního léčebného období byl průměrný počet atak HAE potvrzený investigátory signifikantně nižší ve skupině dostávající garadacimab (0,27; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,05–0,49) v porovnání se skupinou léčenou placebem (2,01; 95% CI 1,44–2,57; p < 0,0001). Tento nález odpovídal procentuálnímu rozdílu v průměru o −87 % (95% CI −96 až −58; p < 0,0001). Medián počtu atak HAE během 1 měsíce činil 0 ve skupině s garadacimabem (mezikvartilové rozpětí [IQR] 0,00–0,31) a 1,35 ve skupině s placebem (IQR 1,00–3,20).
Mezi nejčastější nežádoucí příhody související s terapií patřily infekce horního respiračního traktu, nazofaryngitida a bolesti hlavy. Inhibice aktivovaného faktoru XII nebyla spojená se zvýšeným rizikem krvácení ani tromboembolickými příhodami.
Z výsledků klinické studie fáze III vyplynulo, že profylaktické podávání garadacimabu v porovnání s placebem signifikantně snížilo výskyt atak HAE u pacientů ve věku ≥ 12 let. Současně tato terapie vykázala příznivý bezpečnostní profil. Výsledky studie tak podporují možnost použití garadacimabu v profylaxi HAE u adolescentů a dospělých.
(holi)
Zdroj: Craig T. J., Reshef A., Li H. H. et al. Efficacy and safety of garadacimab, a factor XIIa inhibitor for hereditary angioedema prevention (VANGUARD): a global, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2023; 401 (10382): 1079–1090, doi: 10.1016/S0140-6736(23)00350-1.
