What is the Impact of Bisoprolol on Plasma Concentrations of Dabigatran

Úvod

Antikoagulační terapie je součástí medikace mnohých pacientů s nevalvulární fibrilací síní (FiS) pro prevenci cévní mozkové příhody (CMP) a systémové embolie. Užívá se zejména u pacientů s jedním či více rizikovými faktory, jako jsou věk vyšší než 75 let, anamnéza CMP nebo tranzitorní ischemické ataky, srdečního selhání (třída NYHA ≥ II), diabetu nebo hypertenze. V těchto indikacích je častá také medikace bisoprololem, vysoce kardioselektivním betablokátorem s antihypertenzními, antiischemickými a kardioprotektivními účinky.

Léčiva a P-glykoprotein

Dabigatran se vyznačuje minimem interakcí s potravinami a lékových interakcí prostřednictvím cytochromu P450, je však substrátem P-glykoproteinu. Tato efluxní pumpa zajišťuje transport mnoha léčiv v různých buňkách. V entrocytech pumpuje léčivo zpět do lumen střeva a snižuje tak absorpci látky. V buňkách tvořících hematoencefalickou bariéru zajišťuje, že do CNS mnohá xenobiotika neprostupují. V hepatocytech se P-glykoprotein podílí na eliminaci léčiv a jejich metabolitů do žluči a v proximálním tubulu do moči.

Bisoprolol je významným inhibitorem P-glykoproteinu. Při jeho použití spolu s dabigatranem lze předpokládat, že inhibice P-glykoproteinu v enterocytech způsobená bisoprololem může zvýšit plazmatické koncentrace dabigatranu.

Farmakokinetická studie

Studie slovenských autorů měla za cíl prozkoumat vliv konkomitantní terapie bisoprololem na plazmatickou hladinu dabigatranu u nemocných s nevalvulární FiS. Zařazeni byli hospitalizovaní pacienti (n = 29), kteří byli pro účely analýzy rozděleni do 2 skupin − jedna užívala dabigatran a bisoprolol (n = 18), druhá pouze dabigatran (n = 11).

Dabigatran byl podáván 2× denně v jednotlivé dávce 150 nebo 110 mg podle doporučení lékaře, bisoprolol potom v dávce 5 mg hned po dabigatranu. Doporučené dávky obou léčiv pacienti užívali minimálně 2 měsíce. Dále byla povolena léčba inhibitory ACE, furosemidem, amiodaronem, inhibitory protonové pumpy (PPI) a digoxinem, a to vždy ráno po bisoprololu. Vzorky krve k analýze byly odebírány ráno před podáním dabigatranu (údolní hodnota) a 2 hodiny po podání.

Výsledky

Mezi oběma skupinami nebyly žádné významné demografické rozdíly, které by vedly ke zkreslení výsledků. Obě skupiny se lišily již v údolních hladinách dabigatranu: pacienti užívající dabigatran s bisoprololem měli o 83,5 % vyšší expozici dabigatranu než ti, kteří bisoprolol neužívali. Zvýšená byla expozice i po 2 hodinách od podání léčiv: pacienti s kombinací dabigatranu s bisoprololem měli o 56,9 % vyšší expozici dabigatranu. Všechny rozdíly byly statisticky signifikantní.

Zvýšení hladin dabigatranu mohlo být ovlivněno také souběžným podávání PPI a digoxinu, které s P-glykoproteinem rovněž interagují. Po provedení citlivostní analýzy a vyloučení pacientů užívajících PPI, resp. digoxin byly hodnoty přepočteny a bylo zjištěno, že rozdíly v expozici dabigatranu se ještě zvýraznily. Po vyloučení pacientů užívajících PPI byla expozice dabigatranu v bisoprololové skupině zvýšená o 103,9 % (údolní hladina), resp. o 73,2 % (za 2 hodiny od podání léčiv) oproti skupině bez bisoprololu. Po vyloučení pacientů užívajících digoxin byly naměřeny rozdíly 115,0 % (údolní hladina), resp. 76,9 % (za 2 hodiny od podání léčiv).

Závěr

Citovaný tudie potvrdila, že bisoprolol může inhibicí P-glykoproteinu zvyšovat expozici dabigatranu, což by mohlo mít za následek vyšší riziko krvácení. Výsledky hlavní analýzy poukázaly na vyšší plazmatické hladiny dabigatranu při podání s bisoprololem, a to jak před podáním dávky, tak 2 hodiny po podání léčiv. Citlivostní analýza s vyloučením pacientů užívajících PPI, resp. digoxin prokázala, že tato léčiva snižují absorpci dabigatranu. Efekt bisoprololu na zvýšení hladiny dabigatranu očištěný od efektu PPI, resp. digoxinu byl potom ještě výraznější. Do budoucna bude nezbytné popsat klinický význam této interakce.

(lexi)

Zdroje:  
1. Nehaj F., Sokol J., Ivanková J. et al. Effect of bisoprolol on the level of dabigatran. Am J Ther 2020; 27 (2): e159–e164, doi: 10.1097/MJT.0000000000000786. 
2. SPC Pradaxa. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/pradaxa-epar-product-information_cs.pdf