Protilátkové imunodeficience

Úvod

Protilátkové imunodeficience, primární i sekundární, patří k nejčastějším poruchám imunitního systému. Dle údajů z evropského (ESID Registry) a českého registru primárních imunodeficiencí tvoří primární protilátkové deficity více než polovinu všech imunodeficiencí (grafy 1A, 1B). Prevalence jednotlivých protilátkových deficitů se významně liší. Nejčastějším primárním protilátkovým imunodeficitem je selektivní IgA deficit (prevalence 1 : 160 – 1 : 875), druhým nejčastějším pak běžný variabilní imunodeficit – CVID (z angl. common variable immunodeficiency) s prevalencí 1 : 25 000 – 1 : 50 000.

Ostatní protilátkové imunodeficience (jako Brutonova agammaglobulinémie) jsou pak spíše vzácná onemocnění. U některých primárních poruch imunitního systému je genetická příčina známá (například u Brutonovy agammaglobulinémie se jedná o mutaci v genu pro BTK, který je vázaný na chromozom X a je důležitý pro vývoj a diferenciaci B lymfocytů), a to ve srovnání s CVID, kde je genetická příčina známá pouze u 2–10 % případů. Jedná se například o geny ICOS, TNFRSF13B (TACI), TNFRSF13C (BAFF-R), TNFSF12 (TWEAK), CD19, CD81, CR2 (CD21), MS4A1 (CD20), TNFRSF7 (CD27), IL21, IL21R, LRBA, CTLA4, PRKCD, PLCG2, NFKB1, NFKB2, PIK3CD, PIK3R1, VAV1, RAC2, BLK, IKZF1 (IKAROS) nebo IRF2BP2. 

Graf 1A: Primární imunodeficience v Evropě

Zastoupení jednotlivých skupin primárních imunodeficitů v Evropě (v %, celkový počet registrovaných pacientů 19 355), čerpáno z ESID Registry Database Statistics (www.esid.org/Working-Parties/Registry/ESID-Database-Statistics) 

Graf 1B: Primární imunodeficience v České republice

Zastoupení jednotlivých skupin primárních imunodeficitů v České republice (v %, celkový počet registrovaných pacientů 684), čerpáno z Českého národního registru primárních imunodeficitů (http://www.imunodeficience.cz/registr-pid-v-ceske-republice) 

Klinické projevy a komplikace

Protilátkové imunodeficience se manifestují především recidivujícími infekty dýchacích cest způsobenými nejčastěji bakteriemi Streptococcus pneumoniae a Hemophilus influenzae. Zvýšená incidence je ale také u infektů gastrointestinálního traktu (Gardia, Salmonella, Campylobacter species). Velmi často nacházíme i neinfekční komplikace, které se rozvíjí v rámci dysregulace imunitního systému. Ty nacházíme především u pacientů s CVID. Jedná se o lymfoproliferativní (včetně hematologických malignit jako různé typy lymfomů), autoimunitní (především autoimunitní cytopenie, systémová onemocnění pojiva, ale také autoimunitní endokrinopatie) či granulomatózní komplikace. Je ale také popsán významně vyšší výskyt solidních tumorů (prsu, žaludku).

Mezi nejčastěji postižené orgány patří především dolní cesty dýchací a gastrointestinální trakt. V rámci respiračního traktu dochází k rozvoji bronchiektázií a obstrukční ventilační poruchy či intersticiálních plicních změn s obrazem granulomatózně-lymfocytární instersticiální plicní nemoci (GLILD). Gastrointestinální projevy pak mají obraz napodobující idiopatické střevní záněty či celiakii (podle toho se také označují Crohn-like disease, celiac-like disease) nebo lymfoidní hyperplazie. Často u pacientů s CVID diagnostikujeme také chronickou autoimunitní gastritidu.

Diagnostika

Diagnostika protilátkových imunodeficitů je založena především na imunologickém vyšetření (obr. 1). Prokazujeme buď selektivní deficit v jedné ze tříd (IgM, IgG, IGA) nebo podtříd (IgG1–IgG4) imunoglobulinů, nebo u komplexních poruch nacházíme vedle narušené celkové tvorby imunoglobulinů ve více třídách také neprotektivní hladiny specifických postvakcinačních protilátek (vyšetřujeme odpověď proti proteinovým i polysacharidovým antigenům). Snížení hladin imunoglobulinů bychom měli prokázat opakovaně. V případě nálezu neprotektivních hladin před definitivní diagnózou vždy provádíme přeočkování (obvykle volíme tetanický toxoid jako proteinový antigen a nekonjugovanou polysacharidovou pneumokokovou vakcínu).

Dále vyšetřujeme základní populace lymfocytů, a to především k vyloučení opožděně se manifestujících kombinovaných imunodeficitů (LOCID – late onset combined immunodeficiencies), kde kromě narušené tvorby protilátek nacházíme také poruchy v oblasti buněčné imunity. Vyšetření jednotlivých vývojových subpopulací T a B lymfocytů pak má spíše výzkumný charakter, dle nejnovějších doporučení nejsou zahrnuty do diagnostických kritérií. 

Obr. 1: Vyšetřovací postup u pacientů s hypogammaglobulinémií

Schéma doporučeného vyšetřovacího postupu u pacientů s hypogammaglobulinémií a kritéria k podání substituční imunoglobulinové terapie, převzato a upraveno dle [5]. 

Po stanovení diagnózy pátráme po možných komplikacích onemocnění. Provádíme vyšetření krevního obrazu, základní biochemické parametry, moč chemicky a sediment. Z ostatních imunologických vyšetření pak obvykle vyšetřujeme základní autoprotilátky (i když vzhledem k narušené tvorbě protilátek mohou mít omezenou výpovědní hodnotu). Ze zobrazovacích metod pak sono břicha (v případě podezření na lymfoproliferaci pak i v jiných lokalitách), rtg. hrudníku (k vyloučení bronchiektázií či intersticiálního plicního postižení pak raději CT/HRCT plic). Plicní funkce vyšetřujeme spirometricky, v indikovaných případech doplňujeme bodypletrysmografii či vyšetření difúzní kapacity plic. K vyloučení gastrointestinálního postižení je pak indikováno provedení gastroskopického či kolonoskopického vyšetření spolu s odběrem bioptického vzorku k histologickému vyšetření). Pátráme také po sekundárních příčinách narušené tvorby protilátek (chronická zánětlivá či metabolická onemocnění, ztráty proteinů zažívacím traktem či ledvinami, působení imunosupresiv, chemoterapeutik či jiných léčiv apod.).

Terapie

Základním terapeutickým přístupem je substituční imunoglobulinová terapie, kterou podáváme intravenózně či subkutánně. Jednotlivé přístupy nám umožnují co nejlépe se přizpůsobit pacientovým potřebám a zvýšit compliance a adherenci k léčbě. Základní substituční dávkování je 400–600 mg/kg měsíčně, přičemž vyšší dávky upřednostňujeme především u pacientů s plicním postižením. Naším cílem je dosažení sérové hladiny IgG alespoň 5 g/l (lépe 6 g/l), kdy je významně redukované riziko závažných infekčních komplikací. V indikovaných případech můžeme substituční terapii doplnit o profylaktické podání ATB.

Podobně jako při terapeutickém podání u pacientů s deficity preferujeme baktericidní před bakteriostatickými antibiotiky. Obvykle volíme kotrimoxazol nebo makrolidová antibiotika, která mimo vlastní antibakteriální účinky mají také významné imunomodulační vlastnosti (tab. 1). Terapeutické podání obvykle zahajujeme empiricky s ohledem na nejčastější původce popsané u pacientů s CVID (viz výše). Terapii event. upravujeme dle výsledků kultivace a citlivosti. Vzhledem k narušené tvorbě protilátek a podávání vyšších dávek imunoglobulinů mají nepřímé sérologické metody omezený význam. K průkazu infekčního agens pak využíváme obvykle metod přímých (např. výše zmíněné kultivace či PCR). Z nefarmakologických terapeutických přístupů je pak velmi důležité zmínit především úlohu dechové rehabilitace, která významně omezuje dopad onemocnění na respirační trakt a zlepšuje kvalitu života našich pacientů. 

Tab. 1: Antibiotická profylaxe

Doporučená antibiotika a jejich dávkování k profylaxi, převzato a upraveno dle [3]

MUDr. Milota Tomáš
Ústav imunologie, 2. LF UK v Praze a Fakultní nemocnice v Motole

Reference:

1. Bogaert, D. J., et al., Genes associated with common variable immunodeficiency: one diagnosis to rule them all? J Med Genet, 2016. 53 (9): s. 575–90.
2. Cunningham-Rundles, C., The many faces of common variable immunodeficiency. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2012. 2012: s. 301–5.
3. Kuruvilla, M. and M. T. de la Morena, Antibiotic prophylaxis in primary immune deficiency disorders. J Allergy Clin Immunol Pract, 2013. 1 (6): s. 573–82.
4. Oksenhendler, E., et al., Infections in 252 patients with common variable immunodeficiency. Clin Infect Dis, 2008. 46 (10): s. 1547–54.
5. Srivastava, S. and P. Wood, Secondary antibody deficiency – causes and approach to diagnosis. Clin Med (Lond), 2016. 16 (6): s. 571–576.
6. Yel, L., Selective IgA deficiency. J Clin Immunol, 2010. 30

Další informace naleznete na webových stránkách o primární imunodeficienci, které můžete doporučit svým pacientům.