Nové designy klinických studií ve službách precizní medicíny: Co už víme a na co čekáme?

Předcházející článek: Koncept precizní medicíny mění standardní postupy klinického výzkumu 

SHIVA jako Šiva ničitel?

Jako první klinická studie založená na konceptu precizní medicíny je označována francouzská studie SHIVA, která probíhala mezi lety 2012 a 2014. Byli do ní zařazeni pacienti s metastatickými solidními nádory refrakterními ke standardní léčbě (včetně cílené). Nemocní podstoupili biopsii metastázy a genetické vyšetření léze. Randomizováni byli pouze pacienti s molekulárními patologiemi v jedné ze tří signálních drah: dráha receptorů pro pohlavní hormony, dráha PI3K/AKT/mTOR a dráha RAF/MEK. Na základě tohoto vyšetření byli probandi (n = 195) otevřeně přiřazeni buď k experimentální léčbě jedním z 10 režimů cílené a hormonální léčby, nebo k léčbě dle volby ošetřujícího onkologa, který neznal výsledky molekulárního vyšetření. Terapie probíhala do progrese onemocnění.

Primárním cílem bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS) a tento svůj cíl studie nenaplnila. PFS v experimentální skupině souhrnně činilo 2,3 měsíce (95% interval spolehlivosti [CI] 1,7−3,8) a v kontrolní skupině 2,0 měsíce (95% CI 1,8−2,1). Rozdíl nebyl statisticky, numericky ani klinicky významný a podobně dopadlo i srovnání bezpečnosti v obou ramenech.

V komentáři pro Nature Reviews Clinical Oncology autoři studie uvádějí, že výsledky je třeba správně interpretovat. Upozorňují na to, že studie nikdy nebyla zamýšlena k prokázání účinnosti studijní medikace, nýbrž k testování algoritmu určení léčby na základě molekulární patologie. V současnosti už víme, že právě tento algoritmus byl nejspíš příčinou negativního výsledku – ať už se jedno o nesprávné určení nejvýznamnější (driver) mutace, nezohlednění histologického typu nádoru, vznik mutací udílejících rezistenci k léčbě, použití léčiv, které na molekulární patologii necílí přímým mechanismem, používání léčiv v monoterapii, jež se později ukázala jako nedostačující, nebo zacílení jenom tří signálních drah. Autoři mají za to, že SHIVA nebyl ničitelem konceptu precizní medicíny, ale naopak ukázal, že podobné klinické studie jsou proveditelné.

Studie MOSCATO – první pozitivní výsledky

Do monocentrické francouzské studie MOSCATO probíhající mezi lety 2011 a 2016 byli zařazeni nemocní s pokročilými nádory bez přítomnosti mutace, která by jim umožnila dostávat již schválená cílená léčiva. Vyšetřen byl bioptát nádoru, a to technikami sekvenování DNA i RNA nové generace, komparativní genomovou hybridizací a fluorescenční in situ hybridizací. Na základě vyšetření byla pacientům přidělena cílená léčba. Studie neměla kontrolní skupinu, avšak každý pacient byl de facto svou vlastní kontrolou. Primárním cílem byl totiž klinický benefit definovaný jako 1,3× delší PFS na terapii určené molekulárním profilováním než na předchozí terapii.

Celkem bylo na základě molekulárního profilu léčeno 199 pacientů, molekulární screening byl proveden u 843 nemocných. Klinického benefitu bylo dosaženo u 33 % léčených pacientů. Objektivní odpověď na léčbu byla zaznamenána u 11 % léčených pacientů, medián celkového přežití činil 11,9 měsíce (95% CI 9,5−14,3). I přes tyto povzbuzující výsledky však přibližně čtvrtině pacientů, kterým byl vyhotoven molekulární profil nádoru, nebylo možné vybrat vhodné cílené léčivo a celkově tak mělo klinický benefit jen 7 % screenovaných pacientů.

Co nás čeká v následujících pěti letech?

Je tedy zjevné, že molekulární profilování zatím nepřináší jednoznačný přímý klinický benefit všem vyšetřeným pacientům. Potřebujeme více informací o jednotlivých molekulárních patologiích, širší portfolio cílených léčiv a maximálně využít potenciál inovativních designů klinických studií.

Výše uvedené studie byly plánovány v letech 2010 a 2011. Mezitím naše znalosti přece jen pokročily a výzkumné týmy se poučily nejen z jejich výsledků. Aktuálně probíhá několik dalších studií, které spojují inovativní designy a molekulární profilování nádorové tkáně.

DRUP

Nejdříve se pravděpodobně dočkáme výsledků klinické studie DRUP, která probíhá v Nizozemsku. V rámci této studie jsou pacienti s pokročilými solidními nádory, mnohočetným myelomem a B-buněčnými nehodgkinskými lymfomy, kteří vyčerpali možnosti standardní léčby, léčeni již registrovanými cílenými léčivy, avšak ta jsou jim indikovaná na základě analýzy genomu sekvenováním nové generace a na základě vyšetření exprese proteinů. Podávána jsou léčiva v monoterapii i kombinacích v celkem 11 ramenech. Zařazeno by mělo být celkem 400 pacientů a studie by měla být ukončena v prosinci 2019.

ProFILER

Podobný design má také další francouzská studie. I té se účastní nemocní s pokročilými solidními nádory a tkáň tumoru je geneticky vyšetřena sekvenováním nové generace (69 genů spojených s kancerogenezí) a komparativní celogenomovou hybridizací. V případě nálezu molekulární patologie, na kterou lze farmakologicky cílit, je pacientovi indikováno cílené léčivo. Zkoušející vybírají z již registrovaných léčiv i z látek v raných fázích klinického výzkumu. Plánováno je zařadit na 5 tisíc pacientů a studie by měla skončit v roce 2023.

Mezi lety 2013 a 2017 již bylo zařazeno 2676 pacientů a analyzováno 1944 nádorů. U 52 % byla nalezena farmakologicky ovlivnitelná mutace, nejčastěji se jednalo o mutace v signální dráze PI3K/mTOR. Celkem 35 % účastníků byla indikovaná cílená léčba. Řada pacientů se k podání cílené léčby nedostala, neboť se jejich zdravotní stav rychle zhoršil v důsledku progrese.

Výzkumníci zatím srovnali celkové přežití 143 pacientů s cílenou léčbou a 502 bez indikace cílené léčby v této studii: 3letého přežití dosáhlo 53,7 % pacientů s cílenou léčbou a 46,1 % bez ní, podobného rozdílu bylo dosaženo i pro 5leté přežití (34,8 vs. 28,1 %).

NCI-MATCH

Jedním z nejdiskutovanějších aktuálně probíhajících výzkumů na poli precizní medicíny je studie MATCH, která probíhá ve Spojených státech amerických. Je typickým příkladem studie s řídicím (master) protokolem a využívá rovněž adaptivní design.

Hlavním záměrem je identifikovat zajímavý účinek léčiva nebo kombinace léčiv u nádorů různých histologických podtypů se společnou molekulární patologií. Zařazeni jsou nemocní s pokročilými solidními nádory, mnohočetným myelomem a lymfomy. Vyšetřováno je 143 genů v bioptátu nádoru pomocí sekvenování nové generace a pacienti jsou stratifikováni do 1 z 24 ramen cílené léčby. V případě progrese onemocnění je umožněna rebiopsie a opětovné zařazení do některého z ramen studie.

Původně studie začínala s 10 rameny a po plánované interim analýze se díky adaptivnímu designu rozšířila. Primárním cílem je míra odpovědi na léčbu. Nábor pacientů zatím předčil očekávání a stále ještě se přidávají další americká onkologická centra. Z dosavadních výsledků je známo, že přibližně čtvrtina pacientů má molekulární patologii, která odpovídá některému ze studijních ramen. Předpokládané ukončení studie je plánováno na rok 2022.

CUPISCO

Českým lékařům je možná více známá studie CUPISCO, jež probíhá od loňského roku po celém světě včetně České republiky. Zařazováni jsou do ní pacienti s nádory neznámého origa, kteří dosáhli minimálně stabilizace onemocnění po 3 cyklech indukční chemoterapie. Hodnocena je účinnost a bezpečnost léčby indikované na základě genomového profilování nádorové tkáně a vzorku krve ve srovnání se standardní chemoterapií založenou na platinových derivátech. Podáváno je 11 cílených léčiv, celkem je v plánu zařadit 790 pacientů a výzkum by měl skončit v roce 2022.

Závěr

Cílem studií, v jejichž rámci se cílená léčiva indikují na základě vyšetření genomu, transkriptomu a proteomu, je kromě sběru dat o účinnosti a bezpečnosti také umožnit pacientům širší přístup k nejmodernějším farmakům. Od molekulárního profilování nádorové tkáně se očekávají významné pokroky, ať už v nádorové biologii, farmakologii cílené léčby nebo v tom nejdůležitějším – klinických výsledcích onkologických pacientů. Ačkoliv prozatímní výsledky ještě nedovolují velké nadšení, je jisté, že precizní medicína posouvá design onkologických studií i celou onkologii a navázané obory neustále vpřed.

(jam)

Zdroje:

1. Le Tourneau C., Delord J. P., Gonçalves A. et al. Molecularly targeted therapy based on tumour molecular profiling versus conventional therapy for advanced cancer (SHIVA): a multicentre, open-label, proof-of-concept, randomised, controlled phase 2 trial. Lancet Oncol 2015; 16 (13): 1324−1334, doi: 10.1016/S1470-2045(15)00188-6.
2. Le Tourneau C., Kurzrock R. Targeted therapies: What have we learned from SHIVA? Nat Rev Clin Oncol 2016; 13 (12): 719−720, doi: 10.1038/nrclinonc.2016.164.
3. Massard C., Michiels S., Ferté C. et al. High-throughput genomics and clinical outcome in hard-to-treat advanced cancers: results of the MOSCATO 01 trial. Cancer Discov 2017; 7 (6): 586−595, doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-1396.
4. Schram A. M., Hyman D. M. Quantifying the benefits of genome-driven oncology. Cancer Discov 2017; 7 (6): 552−554, doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-0380.
5. American Society of Clinical Oncology 2017. ProfiLER trial: routine genomic testing feasible, but only a subset of patients may benefit. The ASCO Post 2017 Mar 6. Dostupné na: www.ascopost.com/News/55703
6. Program to establish the genetic and immunologic profile of patient's tumor for all types of advanced cancer (PROFILER). Dostupné na: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT01774409
7. The Drug Rediscovery Protocol (DRUP Trial). Dostupné na: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02925234
8. Coyne G. O., Takebe N., Chen, A. P. Defining precision: the precision medicine initiative trials NCI-MPACT and NCI-MATCH. Curr Probl Cancer 2017; 41 (3): 182–193, doi: 10.1016/j.currproblcancer.2017.02.001.
9. Targeted therapy directed by genetic testing in treating patients with advanced refractory solid tumors, lymphomas, or multiple myeloma (The MATCH Screening Trial). Dostupné na: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02465060
10. A phase II randomized study comparing the efficacy and safety of targeted therapy or cancer immunotherapy versus platinum-based chemotherapy in patients with cancer of unknown primary site (CUPISCO). Dostupné na: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521