Evaluace skóre m7-FLIPI u pacientů s folikulárním lymfomem odhalila slibný prediktivní biomarker k určení vhodné chemoterapie

Skóre m7-FLIPI

Klinicko-genetické skóre závažnosti folikulárního lymfomu m7-FLIPI zahrnuje mutační status 7 genů (EZH2, ARID1A, MEF2B, EP300, FOXO1, CREBBP a CARD11), původní skóre FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index založený na věku, hodnotách laktátdehydrogenázy, hemoglobinu a rozsahu postižení) a stav tělesné výkonnosti (ECOG PS).

Autoři již dříve publikovali zjištění, že integrované skóre m7-FLIPI zlepšuje stratifikaci rizikovosti pacientů s pokročilým stadiem FL léčených imunochemoterapií. Testovali jej na skupinách pacientů dostávajících rituximab v kombinaci s chemoterapií. Cílem aktuálně prezentované práce bylo ověřit prognostickou spolehlivost m7-FLIPI s pomocí vzorků a dat účastníků studie GALLIUM.

Studie GALLIUM

Do klinické studie bylo zařazeno celkem 1202 pacientů s FL, kteří byli randomizováni k léčbě rituximabem nebo obinutuzumabem v kombinaci s chemoterapií (CHOP kohorta: cyklofosfamid, vinkristin, doxorubicin, prednison; CVP kohorta: cyklofosfamid, vinkristin, prednison; nebo bendamustin). Zařazení pacienti se do té doby s FL neléčili, měli pokročilé stadium onemocnění a ECOG PS 0−2.

V rámci studie byla provedena cílená sekvenace DNA ze vzorků tkáně FL odebraných biopsií k diagnostice. Vybrány byly geny, u nichž se opakovaně vyskytují mutace (součástí byly geny z výše uvedené skupiny m7). K evaluaci m7-FLIPI byla použita data 418 pacientů. Medián doby sledování analyzované kohorty činil 4,7 roku; v kohortách s bendamustinem, CHOP a CVP bylo 283, 111 a 24 pacientů.  

Výsledky analýzy skóre m7-FLIPI

Skóre m7-FLIPI označilo jako vysoce rizikové 104 pacienty. 90 ze 194 pacientů s původně vysokým rizikem dle skóre FLIPI bylo překlasifikováno do nízkorizikové skupiny dle m7-FLIPI. Vysoké riziko podle m7-FLIPI bylo asociováno s kratší dobou přežití bez progrese onemocnění (PFS) v celé kohortě (poměr rizik [HR] 1,52; p = 0,030).

Skóre m7-FLIPI mělo prognostickou výpovědní hodnotu u pacientů s léčbou založenou na rituximabu (HR 1,67; p = 0,037), nikoli však u nemocných s léčbou založenou na obinutuzumabu (HR 1,24; p = 0,49). Stejně tak m7-FLIPI vykazovalo prognostickou výpovědní hodnotu pro režimy CHOP/CVP (HR 2,05; p = 0,013), nikoli pro léčbu založenou na bendamustinu (HR 1,23; p = 0,42). Skóre m7-FLIPI předčilo FLIPI (HR 1,34; p = 0,31) a mělo signifikantně vyšší C-index (0,69 vs. 0,57; p = 0,021).

Mutační status genu EZH2 

Na vyčíslení skóre m7-FLIPI měla největší vliv mutace genu EZH2. V rámci studie byla mutace genu EZH2 pozorována ve 93 případech. Byla asociována s delším PFS (HR 0,25; p = 0,0036) u pacientů s léčbou založenou na CHOP/CVP, nikoli však u nemocných na bendamustinu (HR 1,11; p = 0,71). Z interakční analýzy vyplynulo, že z režimů CHOP/CVP těží právě pacienti s mutací EZH2, zatímco pro nemocné bez ní je výhodnější terapie založená na bendamustinu nezávisle na tom, zda se jedná o kombinaci s rituximabem, nebo obinutuzumabem.

Závěr

Prognostický nástroj m7-FLIPI byl validován pro pacienty s léčbou založenou na režimech CHOP/CVP. Mutační status genu EZH2 by se mohl stát novým biomarkerem k určení vhodné chemoterapie u nemocných s FL. Tento gen kóduje methyltransferázu, která se podílí na potlačování transkripce některých genů, především z řady tumorových supresorů.

(eko)

Zdroj: Jurinovic V., Passerini V., Oestergaard M. Z. et al. Evaluation of the m7-FLIPI in patients with follicular lymphoma treated within the GALLIUM trial: EZH2 mutation status may be a predictive marker for differential efficacy of chemotherapy. 61^st ASH annual meeting, Orlando, Florida, 2019 Dec 7.