Opioidy v léčbě nádorové bolesti

V European Journal of Pain bylo v roce 2017 publikováno stanovisko European Pain Federation ke správnému používání opioidních analgetik v léčbě chronické bolesti. Tato doporučení expertů jsou určena především pro praktické lékaře. 

Mylné představy o opioidech

Dle expertů European Pain Federation existuje řada mylných představ, které lékařům brání v racionálním užití opioidů:

1. Opioidy jsou ve své podstatě nebezpečné látky. ×
2. Opioidy nevyhnutelně zkracují život a urychlují smrt. ×
3. Užívání opioidů je spojeno s výraznou tolerancí. ×
4. Užívání opioidů nevyhnutelně vede k závislosti. ×
5. Užívání opioidů způsobuje klinicky významnou depresi dechu. ×
6. Opioidy navozují ospalost, která výrazně omezuje fungování pacienta. ×
7. Opioidy navozují zmatenost a dezorientaci. ×
8. Opioidy mají být rezervované výhradně pro terminální fáze života. ×
9. Opioidy zabíjejí bolest tím, že zabíjejí pacienta. ×
10. Pokud zemře pacient léčený opioidy, jsou příčinou smrti opioidy bez ohledu na základní patologii a přidružená onemocnění. ×

Fakta o opioidech

Proti uvedeným mýtům a omylům lze postavit následující fakta:

1. Opioidy jsou v léčbě bolesti nenahraditelné, neexistuje žádná ekvivalentní alternativa.
2. Opioidy jsou při správném použití bezpečné a účinné, pokud jsou správně používány vyškoleným lékařem jako součást komplexní strategie léčby bolesti u indikovaných pacientů, kteří jsou pod dohledem.
3. Opioidy nemají vliv na dobu smrti; ta vyplývá z přirozených předvídatelných a nevyhnutelných následků patologického stavu pacienta.
4. Odepření či přerušení léčby opioidy nemá za následek prodloužení života pacienta, ale negativně ovlivní komfort a kvalitu jeho přirozené délky života.
5. Fyzická závislost je pozorována běžně, proto by měly být dávky průběžně upravovány. Fyzická závislost by neměla být zaměňována s psychickou závislostí.
6. V běžných klinických podmínkách se problémy jako respirační deprese, tolerance a závislost vyskytují zřídka a neměly by bránit použití opioidů v indikovaných případech.
7. Opioidy navozená dysfunkce střev (obstipace) je nejčastějším problematickým následkem užívání opioidů a musí být aktivně řešena. Je doporučována strategie léčby, která vychází z mechanismu jejího vzniku a zahrnuje především předepisování laxativ a/nebo antagonistů opioidních receptorů.
8. Existuje značná interindividuální variabilita odpovědi na různé opioidy. Proto je potřeba široká paleta opioidů v řadě lékových forem.
9. Neexistuje opioid, který by bylo možné preferovat proti ostatním a který by byl nejvhodnější pro všechny pacienty za všech okolností.
10. Při nesprávném užívání či zneužívání mohou opioidy pacienta poškodit nebo způsobit jeho smrt. V tomto ohledu se neliší od řady jiných běžně předepisovaných léčiv.

Klinická farmakologie opioidů

Opiody působí jako agonisté, parciální agonisté či antagonisté na opioidních receptorech δ, κ a μ. Většina vedlejších účinků je zprostředkována centrálně i periferně prostřednictvím receptorů μ. Genetická variabilita receptorů μ, komplexní regulace exprese receptorů, rozdílná vazebná afinita opioidů a vliv ostatních opioidních receptorů přispívají k nutnosti individualizace léčby bolesti. Většina pacientů odpovídá na nízké či střední dávky opioidů. Lékař, který není algeziologem, by se měl obrátit na specialistu, pokud je u pacienta potřeba rychle eskalovat dávku na (nebo pokud efektivní dávka je) ekvivalentní 120 mg perorálně podávaného morfinu/24 hodin.

Opioidy v léčbě nádorové bolesti

Při léčbě nádorové bolesti se analgetika volí podle intenzity a typu bolesti – schematicky tento přístup znázorňuje třístupňový analgetický „žebříček“ WHO. U pacientů s neuropatickou a smíšenou bolestí se terapie zahajuje podáváním koanalgetik pro léčbu neuropatické bolesti (antikonvulziva, antidepresiva) a v případě nedostatečného efektu přidáváme analgetika (obvykle 2. či 3. stupně). Při trvalé bolesti podáváme analgetika v pravidelných časových intervalech. Délka intervalu závisí na farmakokinetických vlastnostech jednotlivých látek a lékových forem.

Schéma 1.: Analgetický žebříček WHO. 

Slabé opioidy (dihydrokodein, tramadol) jsou indikované k léčbě středně silné a silné bolesti a mohou se výhodně kombinovat s neopioidními analgetiky a koanalgetiky. Pokud po nasazení těchto léků v maximální dávce (v kombinaci s neopioidními analgetiky) není dosaženo zmírnění bolesti na snesitelnou míru, je třeba zvážit přechod na analgetika III. stupně dle WHO – silné opioidy. V případě silné nádorové bolesti je obvykle indikované podání silných opioidů (analgetika III. stupně dle WHO) bez předchozí léčby slabými opioidy.

Silné opioidy jsou základní lékovou skupinou pro léčbu silné nádorové bolesti a jsou indikované vždy, když se bolest nepodaří v přijatelně krátké době zmírnit slabšími analgetiky, a to bez ohledu na prognózu základního onemocnění.

Titrace dávek

Dávka opioidů se postupně zvyšuje (titruje) podle analgetického účinku a míry nežádoucích účinků. Rychlost zvyšování dávky závisí na intenzitě bolesti a farmakologických vlastnostech léku. Obvyklé počáteční dávky u pacientů, kteří dosud nebyli léčení silnými opioidy, by měly dle stanoviska European Pain Federation začínat na nejnižších dostupných dávkách jednotlivých přípravků. Pokud při dané dávce není bolest dostatečně tlumena, dávka se zvyšuje o 30–50 %. Je vhodné použít perorální lékové formy s prodlouženým uvolňováním (pro snadnost aplikace a dobrou compliance).

Pro nalezení účinné dávky jsou výhodnější lékové formy s rychlým uvolňováním, při použití lékových forem s pomalým uvolňováním je třeba k posouzení účinnosti dané dávky a rozhodnutí o případném zvýšení vyčkat dosažení vyrovnané plazmatické hladiny (u retardovaného morfinu, hydromorfonu a oxykodonu 3 dny, u transdermálního fentanylu a buprenorfinu 5–7 dní).

Je výhodné kombinovat silné opioidy s neopioidními analgetiky a koanalgetiky a není vhodné kombinovat v dlouhodobé pravidelné medikaci silné a slabé opioidy. Někdy je výhodné kombinovat lékové formy s pomalým uvolňováním (podávané pravidelně) a lékové formy s rychlým uvolňováním (podávané „dle potřeby“ v případě průlomových bolestí).

Rotace opioidů

Mezi pacienty existuje velká variabilita účinku (a nežádoucích účinků) jednotlivých opioidů. Při nevýhodném poměru analgezie a nežádoucích účinků nebo při vzniku tolerance na určitý opioid je výhodné zkusit jinou látku (tzv. rotace opioidů). Při stanovení dávky nového opioidu se vychází z tzv. ekvianalgetické dávky (dávky se stejným analgetickým účinkem) – viz tabulka. Přepočet má orientační hodnotu a je nutno brát v úvahu individuální charakteristiky pacienta (věk, přidružená onemocnění, orgánové dysfunkce ad.). Vypočítaná dávka se obvykle na začátku redukuje o 30–50 %.

Schéma 2.: Ekvianalgetické denní dávky opioidů. Přepočet má orientační hodnotu a je nutno brát v úvahu individuální charakteristiky pacienta. Celkovou denní dávku je třeba přepočítat na jednotlivou dávku s ohledem na lékovou formu a její poločas účinku (např. 60 mg morfinu/24 h kontinuálně s.c. odpovídá 24 mg hydromorfonu p.o./24 h, tj. hydromorfon SR 12 mg a 12 h). ¹⁾ U morfinu při převodu z parenterálního na perorálního podání vycházíme z poměru 1:3, tj. 10 mg morfinu s.c. odpovídá 20–30 mg morfinu p.o. s rychlým uvolňováním. Převzato z: Farmakoterapie nádorové bolesti. Modrá kniha české onkologické společnosti

Nežádoucí účinky opioidů

Při podávání opioidů je třeba pravidelně hodnotit a léčit jejich nežádoucí účinky. K nejčastějším patří zácpa, nevolnost a sedace.

Nevolnost a zvracení jsou časté v prvních 3–7 dnech po zahájení léčby. Je proto vhodné podávat profylakticky antiemetika (např. metoklopramid nebo haloperidol). Po prvním týdnu nevolnost obvykle ustupuje. V případě přetrvávání nevolnosti je vhodná rotace opioidů.

Celkový útlum (sedace) je častý v prvních 3–7 dnech po zahájení léčby a především při podávání vyšších dávek, poté obvykle ustupuje. Riziko dlouhodobé sedace významně narůstá při současném podávání benzodiazepinů, antidepresiv a některých antipsychotik. Neexistuje specifická farmakologická intervence. V případě přetrvávání sedace je vhodná rotace opioidů.

Zácpa: U onkologických pacientů existuje více faktorů, které mohou vést k rozvoji zácpy (omezená pohyblivost, dieta s nízkým obsahem vlákniny a zbytků, dehydratace, anticholinergní medikace) a opioidy mohou závažnost zácpy dále zhoršit. Je možné podat laxativa. Transdermální opioidy působí zácpu méně než perorální. V případě přetrvávání zácpy je indikované podání preparátu kombinujícího oxykodon s opioidním antagonistou naloxonem nebo aplikace periferního antagonisty opioidních receptorů methylnaltrexonu. Je možná i rotace opioidů.

Léčba průlomové bolesti

Jako průlomovou bolest (BTP – breakthrough pain) označujeme krátkodobé epizody silné bolesti u pacientů léčených pro chronickou bolest, která je po většinu dne dobře zmírněna zavedenou analgetickou medikací. Průlomová bolest se vyskytuje u 40–60 % pacientů s chronickou nádorovou bolestí. Časový profil průlomové bolesti je odlišný od chronické trvalé bolesti. Dle studií je medián doby BTP od jejího vzniku do vrcholu intenzity bolesti 10 minut, medián trvání 60 minut (s rozmezím < 1 minuta – 360 minut) a medián počtu epizod 3 v průběhu dne. Základním požadavkem na vhodný lék k léčbě průlomové bolesti (tzv. záchranný lék) je rychlý nástup a krátké trvání účinku, dostatečný analgetický efekt a příznivý profil nežádoucích účinků.

Dle doporučení České onkologické společnosti ČLS JEP se podle charakteru a trvání průlomové bolesti volí jedna z následujících strategií léčby:

1. Zvýšení dávky základní analgetické medikace.
2. Podání záchranné dávky neopioidního analgetika (nevýhodou je poměrně pomalý nástup účinku a při opakovaném podání riziko překročení denních bezpečných dávek).
3. Podání záchranné dávky opioidů. Velikost jednotlivé záchranné dávky je individuální, obvykle však v rozmezí 5–15 % celkové denní dávky. Při parenterálním podání (i. v., s. c.) nastupuje analgetický účinek za 3–10 minut. Při perorálním podání opioidů s rychlým uvolňováním nastupuje účinek po 20–40 minutách, dosahuje maxima až za 60 minut a trvá 4–6 hodin. U velmi krátkých epizod průlomové bolesti v délce několika minut až půl hodiny nejsou opioidy v perorálních lékových formách kvůli svému farmakologickému profilu účinné. U pacientů dlouhodobě léčených silnými opioidy je v této situaci indikováno podání preparátů transmukózního fentanylu k intranazální, sublingvální či bukální aplikaci.

Transmukózní fentanyl

Volba přípravku s transmukózním fentanylem záleží na rozhodnutí lékaře, celkovém klinickém kontextu a preferencích pacienta. Účinná dávka transmukózního fentanylu se musí individuálně titrovat, neboť není v korelaci s celkovou denní dávkou opioidů. U pacientů převáděných z jiných přípravků obsahujících fentanyl se kvůli odlišným absorpčním profilům převádění nesmí provádět v poměru 1 : 1. Jednotlivé přípravky tedy nejsou volně zaměnitelné.

Riziko závislosti

Po opakovaném podávání opioidů může vzniknout tolerance a fyzická či psychická závislost. Iatrogenní závislost po léčebném použití opioidů je vzácná. Přesto by však lékaři by měli vzít v úvahu možnost zneužití opioidů. Pacienti, kteří v minulosti prodělali závislost na lécích nebo alkoholu, jsou v průběhu léčby opioidy více ohroženi vznikem abúzu a závislosti.

Závěr

Opioidy jsou v léčbě bolesti nenahraditelné. Jde o vysoce účinná a bezpečná analgetika a jejich správné použití je základem moderní léčby bolesti. Pacienti léčení opioidy mají být pod dohledem lékaře a dávky musejí být průběžně upravovány.

(blu)

Zdroje:

1. O’Brien T., Christrup L. L., Drewes A. M. et al. European Pain Federation position paper on appropriate opioid use in chronic pain management. Eur J Pain 2017; 21 (1): 3–19, doi: 10.1002/ejp.970.
2. Farmakoterapie nádorové bolesti. Modrá kniha České onkologické společnosti. 23. aktualizace. ČOS 2017: 201–208. Dostupné na: www.linkos.cz/files/modra-kniha/16.pdf
3. SPC Effentora buc. tbl. Dostupné na: www.ema.europa.eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000833/WC500020930.pdf
4. Olarte J. M. Breakthrough cancer pain and rational drug use. Support Care Cancer 2017; 25 (Suppl. 1): 11–17, doi: 10.1007/s00520-017-3636-5.