Panitumumab v terapii metastatického kolorektálního karcinomu: význam stanovení mutačního stavu RAS

Úvod

Zvýšená exprese receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) je součástí fenotypu nádorů vycházejících primárně z epitelových tkání, mezi něž se řadí kolorektální karcinom (CRC). EGFR hraje důležitou úlohu v buněčné proliferaci a metastazování nádoru. Rodinu RAS tvoří malé GTPázy, jež jsou zodpovědné za přenos signálu z EGFR. Aktivační mutace RAS může mít za následek trvalou stimulaci signální dráhy EGFR bez přítomnosti ligandu a současně rezistenci k terapii inhibitory EGFR, mezi něž patří například panitumumab.

V klinické praxi se nejprve stanovoval mutační stav onkogenu KRAS v exonu 2. Další studie však prokázaly prediktivní hodnotu mutací také v KRAS (exon 3 a 4) a NRAS (exon 2, 3 a 4).

Výsledky studií

Panitumumabem v 1. linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu se zabývaly 4 klíčové studie o celkovém počtu 1699 pacientů, přičemž mutační stav onkogenů RAS byl zjištěn u 1500 pacientů (88 %). Jednalo se o studie PRIME (fáze III), PEAK (fáze II), PLANET (fáze II) a 314 (fáze II). Všechny studie dospěly k podobnému závěru, tedy že mutační stav onkogenů RAS výrazně ovlivňuje úspěšnost léčby. Pro ilustraci je uvedeno krátké shrnutí studie PRIME.

Studie PRIME se zúčastnilo celkem 1183 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. Výzkum hodnotil účinnost a bezpečnost kombinované terapie panitumumabem a FOLFOX4 oproti monoterapii FOLFOX4 s ohledem na mutace v genech RAS či BRAF. U jedinců bez této mutace se podařilo dosáhnout delší doby přežití bez progrese onemocnění pomocí kombinované terapie oproti monoterapii FOLFOX4 (10,1 vs. 7,9 měsíce; poměr rizik [HR] 0,72; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,58–0,90; p = 0,004). Zároveň u této skupiny pacientů bylo v rameni s panitumumabem delší i celkové přežití, a to o 5,8 měsíce (26,0 vs. 20,2 měsíce; HR 0,78; 95% CI 0,62–0,99; p = 0,04). Celkem 108 pacientů s negativitou mutace genu KRAS v exonu 2 vykazovalo pozitivitu dalších mutací RAS. Tyto mutace byly spojeny se signifikantním zkrácením intervalu OS i PFS (tedy celkového přežití i přežití bez progrese nemoci).

Panitumumabem ve 2. linii léčby se zabývala rozsáhlá studie 181 (n = 1186) a menší studie SPIRITT (n = 182), ze které však není dostupná analýza mutačního stavu onkogenů RAS. Přidání panitumumabu k FOLFIRI vedlo v klinické studii 181 k významnému prodloužení intervalu PFS i OS u pacientů s divokým typem KRAS v exonu 2. Pacienti s mutací v onkogenech RAS měli v této studii podobný interval PFS a OS u obou ramen léčby (FOLFIRI vs. panitumumab + FOLFIRI), v případě mutací v genech BRAF však došlo k poklesu obou intervalů u obou ramen léčby.

Shrnutí a závěr

Dostupné studie potvrzují účinnost panitumumabu v terapii metastatického kolorektálního karcinomu a současně potvrzují důležitost screeningu mutačního stavu onkogenů RAS před jeho případným nasazením.

Panitumumab je tak v souladu s SPC určen k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem s divokým typem onkogenu RAS v 1. linii v kombinaci s režimy FOLFOX nebo FOLFIRI, ve 2. linii pak v kombinaci s FOLFIRI u pacientů, kteří dostali v 1. linii chemoterapii obsahující fluoropyrimidin (kromě irinotekanu), a jako monoterapie po selhání léčby chemoterapeutickými režimy zahrnujícími fluoropyrimidin, oxaliplatinu a irinotekan.

(holi)

Zdroj: Peeters M., Karthaus M., Rivera F. et al. Panitumumab in metastatic colorectal cancer: the importance of tumour RAS status. Drugs 2015; 75 (7): 731–748, doi: 10.1007/s40265-015-0386-x.