Infuzní reakce po aplikaci monoklonálních protilátek

Monoklonální protilátky (mAb − monoclonal antibodies) představují moderní cílenou léčbu některých malignit a autoimunitních chorob, přičemž spektrum indikací se dále rozšiřuje. Jedná se o molekuly, které modifikují imunitní pochody v cílových tkáních, ale samy o sobě jsou také imunogenní. Některé jejich epitopy mohou být rozpoznány imunitním systémem jedince coby xenogenní, a mohou tak stimulovat produkci specifických protilátek. Tím je negativně ovlivněn léčebný efekt a objevují se nežádoucí reakce z přecitlivělosti. Reakce po infuzi monoklonálních protilátek byly popsány u všech léčiv z této terapeutické skupiny. Co do typu a závažnosti se liší, od lehkých až po život ohrožující.

IgE a non-IgE mechanismus

Klinický obraz akutní infuzní reakce zpravidla odpovídá anafylaxi. Ta je zprostředkována imunoglobuliny IgE (reakce I. typu dle Gellovy–Coombsovy klasifikace) a sekundárně řadou mediátorů uvolněných z žírných buněk, bazofilů a dalších lymfocytů. Spasmus hladkého svalstva, dilatace kapilár a zvýšená permeabilita cévní stěny vede k bronchospasmu, ke generalizovaným otokům nebo obstrukci hrtanu. Důsledkem jsou dušnost až sufokace, kožní a gastrointestinální symptomy, hypotenze až hypovolemický šok. Jedná se tedy o komplikaci potenciálně ohrožující život.

Lze jistě očekávat tvorbu protilátek proti tzv. chimérickým monoklonálním protilátkám, nesoucím sekvence nehumánního původu (myš, křeček), jako jsou např. cetuximab, infliximab, rituximab. Ale i mAb tzv. humanizované či původu kompletně humánního často vedou k rozvoji hypersenzitivity. Např. natalizumab, humanizovaná monoklonální protilátka, vede při dlouhodobé terapii k tvorbě anti-mAb protilátek až u 9 % pacientů. Adalimumab je specifická monoklonální protilátka proti TNF-α. Protilátky proti adalimumabu byly identifikovány u 5 % pacientů, přičemž současné podání methotrexátu může redukovat riziko nežádoucí reakce. Chimérická monoklonální protilátka infliximab, indikovaná např. u lupénky, Crohnovy choroby, některých vaskulitid, revmatoidní artritidy aj., zvýšeně indukuje produkci anti-mAb, dle různých prací u 10−60 % pacientů, přičemž nežádoucí infuzní reakce se objeví u 5 % nemocných. Tyto komplikace nejsou pozorovány po prvních aplikacích, ale až po čtvrté a další infuzi – při prvních aplikacích teprve dochází k senzibilizaci imunitního systému.

Naproti tomu cetuximab se vyznačuje reakcemi i po první infuzi. Jedná se o chimérickou protilátku proti receptoru epidermálního růstového faktoru. Až u 68 % pacientů indikovaných k terapii cetuximabem – s metastatickým kolorektálním karcinomem či karcinomem hlavy a krku – lze již před léčbou identifikovat protilátky ve třídě IgE zkříženě reagující na cetuximab, a to na konkrétní oligosacharid myšího původu. Tyto protilátky se vyskytují i u jinak zdravých jedinců. Pravděpodobně ne každá reakce na cetuximab je zprostředkována IgE, ale ukazuje se, že u pacientů s preexistujícími protilátkami anti-mAb mívá reakce závažnější průběh.

Stejně tak u rituximabu jsou popisovány reakce typicky po první aplikaci. Kožními testy byl prokázán výskyt přecitlivělosti i u zdravé populace, ačkoli protilátky proti rituximabu nebyly u zdravých jedinců identifikovány. Uvažuje se zde o jiné patogenezi; jedná se o non-IgE reakci, kdy dojde k uvolnění mediátorů zánětu poněkud odlišným mechanismem. Klinické projevy odpovídají anafylaxi, ale tento tzv. cytokine release syndrome (CRS) nemívá závažnost reakce I. typu, lze jej zvládnout přerušením infuze a podáním antihistaminika; nemusí být důvodem k vysazení terapie, jen je nutno další dávky rituximabu aplikovat pomalu.

Kteří pacienti jsou více ohroženi?

• Autoimunitní podklad základního onemocnění pacienta je určitou dispozicí k přecitlivělosti na mAb. Např. přecitlivělost na infliximab se vykytuje častěji u nemocných s revmatoidní artritidou než u diagnóz séronegativní spondylartritidy a vaskulitidy.
• Nemocní s větší aktivitou/exacerbací základního onemocnění: např. u nehodgkinských lymfomů je závažnost a četnost reakcí na rituximab přímo úměrná množství cirkulujících cílových buněk a hustotě exprimovaného antigenu.

K identifikaci rizikových pacientů lze stanovit hladinu specifických anti-mAb protilátek, avšak senzitivita a zejména specificita testu je nízká. Navíc proměnlivá hladina protilátek v průběhu léčby a také výskyt non-IgE reakcí dále snižují klinický význam tohoto vyšetření.

Pozitivní reakce na mAb v kožním testu zřejmě odpovídá vyššímu riziku akutní infuzní reakce. Další klinické studie budou muset objasnit, zda mají kožní testy praktický význam při léčbě monoklonálními protilátkami a zda by mohly být zařazeny do screeningu k identifikaci rizikových jedinců.

Prevence infuzní reakce

1. Premedikace a kombinovaná terapie: Podání mAb současně s imunosupresivem (azathioprin, methotrexát) či premedikace vysokými dávkami kortikosteroidů snižují riziko infuzní reakce. Profylaktické podání antihistaminika a/nebo paracetamolu je doporučováno při léčbě malignit, pro jiné indikace chybí přesvědčivé důkazy.
2. Dávkování: Někteří autoři prokázali nepřímou úměru mezi dávkou a četností infuzních reakcí, tedy např. vysoké dávky infliximabu mají nižší riziko vzniku přecitlivělosti. Další práce tuto závislost nepotvrdily.
3. Načasování léčby: Pacienti léčení v nepravidelných intervalech, s pauzami v řádu týdnů až měsíců v závislosti na aktuální tíži nemoci, mají vyšší riziko reakce, a to při první infuzi po pauze.
4. Specifická imunoterapie: Desenzibilizace dlouhodobou aplikací malých dávek léčiva byla popsána u přecitlivělosti na některé mAb. O této možnosti lze uvažovat v případech, kdy nezbývají jiné terapeutické alternativy než daná monoklonální protilátka.

Se vzrůstajícími počty pacientů léčených monoklonálními protilátkami lze očekávat také vyšší incidenci závažných infuzních reakcí. S těmito komplikacemi se může setkávat stále více lékařů nejrůznějších specializací, proto je pro ně znalost základních patofyziologických mechanismů nezbytná.

(thr)

Zdroj: Maggi E., Vultaggio A., Matucci A. Acute infusion reactions induced by monoclonal antibody therapy. Exp Rev Clin Immunol 2011; 7 (1): 55−63; doi: 10.1586/eci.10.90