Účinnost olaparibu v rámci dlouhodobé udržovací terapie pokročilých ovariálních nádorů

Zpomalení progrese jako základní cíl

Karcinom ovaria patří mezi 8 nejčastějších maligních nádorů zodpovědných za úmrtí žen. V roce 2018 bylo celosvětově diagnostikováno téměř 300 tisíc nových případů karcinomů ovaria a zaznamenáno 185 tisíc úmrtí na zmíněnou diagnózu. V Česku je zhruba u 20 % pacientek s karcinomem ovaria přítomná mutace v genech BRCA1/BRCA2. Cílem terapie nemocných s nově diagnostikovaným pokročilým ovariálním karcinomem je zpomalení progrese onemocnění na co nejdelší možnou dobu a udržení dobré kvality života se snahou o dosažení kompletní remise choroby.

Význam inhibice PARP a role olaparibu

Olaparib je účinným inhibitorem poly(ADP-ribóza)polymeráz (PARP), skupiny enzymů, které jsou nutné k opravě jednovláknových zlomů DNA. V množících se buňkách dochází inhibicí enzymů PARP ke vzniku dvouvláknových zlomů DNA. Nádorové buňky s mutacemi BRCA1 či BRCA2 tyto dvouvláknové zlomy nedokážou opravit a odumírají.

V současné době je olaparib testován v terapii řady PARP-dependentních tumorů. V zemích Evropské unie je schválen jako udržovací terapie u nově diagnostikovaných BRCA1/2 mutovaných pokročilých karcinomů ovaria, které odpovídají na prvoliniovou platinovou chemoterapii, dále pak u relabujících ovariálních karcinomů citlivých na platinu, v kombinaci s bevacizumabem u pokročilého ovariálního karcinomu s poruchou homologní rekombinace léčeného předchozí platinovou chemoterapií s bevacizumabem, u lokálně pokročilého HER2-negativního karcinomu prsu s germinální BRCA1/2 mutací, dále pak pro léčbu metastazujícího karcinomu pankreatu s germinální mutací BRCA1/2 a u BRCA1/2-mutovaného kastračně rezistentního karcinomu prostaty.

Studie SOLO-1

Účinnost a bezpečnost olaparibu u pacientek s nově diagnostikovaným karcinomem ovaria a přítomnou mutací BRCA hodnotila multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie fáze III SOLO-1.

Metodika a průběh

Studijní soubor tvořilo 391 pacientek s karcinomem ovaria a germinální nebo somatickou mutací BRCA1 či BRCA2, které měly kompletní nebo částečnou klinickou odpověď na předchozí chemoterapii založenou na platině. Pacientky byly rozděleny v poměru 2 : 1 do ramene s olaparibem nebo placebem. Podávání trvalo 2 roky, pokud nebyly přítomné známky onemocnění, případně do progrese choroby. Pacientky v parciální odpovědi, jež byly bez prokázané progrese, pak měly možnost pokračovat v užívání olaparibu déle než 2 roky.

Primárním cílem studie byla doba do progrese onemocnění (PFS) či úmrtí, klíčovými sekundárními cíli potom doba do druhé progrese choroby či úmrtí, doba do první následné terapie a doba celkového přežití.

Výsledky

Z hodnocení 5letého sledování vyplývá, že olaparib snížil riziko progrese onemocnění či úmrtí o 67 % (poměr rizik [HR] 0,33; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,25–0,43) a významně prodloužil medián PFS v porovnání s placebem (56,0 vs. 13,8 měsíce). Po 5 letech nebyly nalezeny známky progrese choroby u 48 % pacientek užívajících olaparib oproti 21 % v placebové skupině. Průměrná doba trvání léčby olaparibem činila 24,6 měsíce, doba podávání placeba 13,9 měsíce.

Bezpečnostní profil olaparibu odpovídal závěrům předchozího pozorování. Mezi nejčastější nežádoucí příhody patřila nauzea, únava/astenie, zvracení, anémie a průjem. Nejčastějšími nežádoucími příhodami stupně ≥ 3 byly anémie a neutropenie.

Závěr

Provedená studie potvrdila, že u pacientek s pokročilým ovariálním karcinomem s mutací BRCA1/2 dokáže udržovací terapie olaparibem významně prodloužit medián doby bez progrese onemocnění. Dosažení tohoto cíle je považováno za významný milník v terapii karcinomu ovaria, který je historicky znám svojí špatnou prognózou.

(moa)

Zdroje: 
1. GLOBOCAN. Incidence of ovarian cancer. IARC, 2020. Dostupné na: https://gco.iarc.fr
2. Foretová L. Navrátilová M., Svoboda M. a kol. Doporučení pro sledování žen se vzácnějšími genetickými příčinami nádorů prsu a ovarií. Klinická onkologie 2019; 32 (Suppl. 2): 2S6–2S13.
3. SPC Lynparza. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/lynparza-epar-product-information_cs.pdf
4. Moore K., Colombo N., Scambia G. et al. Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med 2018; 379 (26): 2495–2505, doi: 10.1056/NEJMoa1810858.
5. Banerjee S., Moore K. N., Colombo G. et al. Maintenance olaparib for patients (pts) with newly diagnosed, advanced ovarian cancer (OC) and a BRCA mutation (BRCAm): 5-year (y) follow-up (f/u) from SOLO1. Ann Oncol 2020; 31 (suppl. 4): S551−S589, doi: 10.1016/annonc/annonc276.