Potenciál imunoterapie v léčbě urotelového karcinomu

Urotelový karcinom – prevalence a klasifikace

Nádory močového měchýře jsou celosvětově 9. nejčastějším maligním onemocněním. Přibližně u 70 % pacientů s UBC je diagnostikováno stadium onemocnění bez invaze do svalové vrstvy měchýře (NMIBC – non-muscle invasive bladder cancer). NMIBC je možno dále klasifikovat na low-grade nemoc, která probíhá spíše indolentně bez tendence k invazi do svalové vrstvy, má však tendenci recidivovat. V případě high-grade NMIBC je riziko recidivy vysoké a rovněž existuje riziko progrese do MIBC (muscle invasive bladder cancer). 30 % pacientů s UBC trpí MIBC nebo metastatickým onemocněním (mUBC).

Součástí léčby UBC jsou opakované transuretrální resekce a intravezikální aplikace cytostatik či imunoterapeutik. V případě MIBC je standardem léčby resekce močového měchýře a pánevních lymfatických uzlin v kombinaci s režimy chemoterapie obsahujícími platinová cytostatika. I přes tyto agresivní léčebné postupy je prognóza pacientů s pokročilou nebo metastatickou formou UBC nepříznivá a přežívání krátké.

Role imunitního systému v karcinogenezi

Imunitní systém má v procesu karcinogeneze dvojí roli. Na jedné straně prostřednictvím cytotoxických CD8⁺ lymfocytů dochází k rozeznání nádorových antigenů na povrchu nádorových buněk a k jejich následné destrukci. Na straně druhé však v případě selhání imunitní odpovědi na přítomnost nádorových buněk dojde k vytvoření rovnováhy mezi nádorovým mikroprostředím a imunitním systémem. V této situaci může dojít k vytvoření subklonu nádorových buněk, které jsou schopny uniknout imunitní kontrole a založit metastázy.

Jedním z nových přístupů k onkologické léčbě je proto snaha posílit schopnost imunitního systému nádorové buňky rozeznávat a likvidovat. Slibným cílem jsou imunitní kontrolní body (tzv. checkpoints), jako jsou CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated protein-4), PD-1 (programmed death receptor 1) a PD-L1 (programmed death receptor ligand 1). Tyto imunitní molekuly inhibují funkce cytotoxických T lymfocytů a tak fyziologicky brání autoimunitním reakcím, na druhou stranu mohou hrát roli v progresi nádorového onemocnění. Léčebný potenciál jejich inhibitorů byl prokázán v případě maligního melanomu a recentní studie naznačují jejich možné využití také v terapii UBC.

Terapeutické modality

BCG vakcína

V roce 1976 Morales et al. publikovali studii o účinnosti intravezikálně aplikované BCG vakcíny u pacientů s NMIBC. Imunoterapie pomocí této vakcíny se stala standardem v terapii středně až vysoce rizikového NMIBC, zvláště v případě carcinoma in situ.

Slabinou tohoto postupu je absence jasného konsenzu ohledně optimálního dávkování a délky terapie. Klasické indukční schéma předpokládá 6 instilací v odstupech 1 týdne, následovaných udržovací fází. V případě vysoce rizikového NMIBC je pro dosažení lepšího efektu ve srovnání s intravezikální chemoterapií nutná udržovací fáze trvající alespoň 1 rok, lépe však i 3 roky.

Terapie s sebou nese i rizika. Jedním z nich je toxicita a riziko sepse, které je podle dosavadních studií možno zmírnit profylaxí ofloxacinem. Nezanedbatelným faktorem je non-compliance pacientů kvůli náročné, nepříjemné a dlouhodobé léčbě. Problémem je rovněž dostupnost vakcíny na trhu. Z těchto důvodů je nutné hledat další léčebné postupy.

Inhibitory imunitních kontrolních bodů

Signální kaskáda zahrnující PD-1 a PD-L1 je cílem několika léčiv (atezolizumab, pembrolizumab, nivolumab, durvalumab, avelumab), schválených jako 2. linie léčby u těch pacientů s UBC, u kterých došlo k progresi onemocnění během chemoterapie obsahující platinové cytostatikum nebo po jejím ukončení. Výsledky klinických studií fáze I a II naznačují, že podávání těchto protilátek v rámci 2. linie léčby má potenciál dosáhnout objektivní odpovědi u části pacientů a prodlužuje celkové přežívání.

Až 50 % pacientů s pokročilým UBC není vzhledem k věku či komorbiditám kandidáty pro chemoterapii platinovými deriváty. Zatím nejsou k dispozici výsledky klinických studií fáze III, které by vypovídaly o účinnosti imunoterapie v 1. linii léčby těchto pacientů, dostupné studie fáze II však naznačují její potenciál. Například ve studii sledující účinnost atezolizumabu u nemocných s kontraindikací platinových derivátů, neresekovatelným nebo metastatickým UBC dosáhlo objektivní odpovědi 23 % celé studijní populace a 28 % pacientů s expresí PD-L1 v tumor infiltrujících lymfocytech ≥ 5 %.

Závěr

Imunoterapie UBC v podobě intravezikální instilace BCG existuje více než 40 let. Vzhledem ke komplikacím doprovázejícím její podávání a k omezeným možnostem terapie pacientů, kteří nemohou být léčeni platinovými deriváty, případně u nich dojde během chemoterapie k progresi onemocnění, je nutné hledat nové cíle léčby UBC. Z důvodu vysoké antigenní variability nádorových buněk UBC je nasnadě imunoterapie. Recentní studie přinesly slibné výsledky, zatím však nejsou k dispozici klinické studie fáze III. 

(alz)

Zdroje:
1. Boegemann M., Aydin A. M., Bagrodia A., Krabbe L. M. Prospects and progress of immunotherapy for bladder cancer. Expert Opin Biol Ther 2017; 17 (11): 1417–1431.
2. Bellmunt J. Treatment of metastatic urothelial cancer of the bladder and urinary tract. UpToDate 2018 Apr 02. Dostupné na: www.uptodate.com/contents/treatment-of-metastatic-urothelial-cancer-of-the-bladder-and-urinary-tract